健脾利濕解毒方治療大腸息肉內(nèi)鏡下治療術(shù)后脾虛濕毒證31 例臨床研究

單永改 劉萬里 吳 昊

（1.淮安市中醫(yī)院，江蘇淮安 223001；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇南京 210014）

大腸息肉是指起源于大腸黏膜或黏膜下層，向腔內(nèi)突出并局限性生長(zhǎng)的良性上皮隆起性病變[1]，以結(jié)直腸多見，是消化系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病。臨床上多按病理類型將大腸息肉分為腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉，其中大腸腺瘤性息肉又稱為大腸腺瘤，屬于大腸癌的癌前病變，有進(jìn)展為惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，我國大腸息肉和大腸癌的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率呈逐年升高趨勢(shì)，國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率為59.46%，5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)87.12%[2]。目前西醫(yī)治療大腸息肉以內(nèi)鏡下切除為主，但在改善癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)方面缺乏有效手段。中醫(yī)藥在大腸息肉的防治中發(fā)揮了重要作用，中藥口服、灌腸、針灸等多種治法開拓了大腸息肉的治療思路，在改善臨床癥狀及預(yù)防息肉復(fù)發(fā)方面療效可觀。健脾利濕解毒方為劉萬里教授臨床驗(yàn)方，主要功效為健脾助運(yùn)、分消水濕、清熱瀉火、解毒散結(jié)，在改善患者臨床癥狀、降低大腸息肉的復(fù)發(fā)率等方面效果顯著。本研究在常規(guī)術(shù)后宣教、飲食指導(dǎo)基礎(chǔ)上加用健脾利濕解毒方治療大腸息肉內(nèi)鏡下治療術(shù)后脾虛濕毒證患者，觀察中藥對(duì)患者臨床癥狀及息肉復(fù)發(fā)率、血清胃腸激素水平的影響，并與不使用中藥的對(duì)照組進(jìn)行療效對(duì)比，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年4月至2020年2月于南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃病科收治的大腸息肉內(nèi)鏡下治療術(shù)后脾虛濕毒證患者76例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組38例。治療組7例、對(duì)照組9例患者因未按時(shí)隨訪、拒絕復(fù)查腸鏡等原因自然脫落，最終完成本項(xiàng)試驗(yàn)者共60例，其中治療組31例，對(duì)照組29例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（202008015）。

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床診療指南：消化系統(tǒng)疾病分冊(cè)》[3]、《中國結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見（2016年，上海）》[4]及《胃腸道腺瘤和良性上皮性息肉的病理診斷共識(shí)》[1]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：（1）有腹痛、腹脹、大便不成形、便秘等相應(yīng)的癥狀或無癥狀；（2）腸鏡檢查出結(jié)直腸息肉；（3）病理學(xué)分型顯示：腺瘤性息肉、增生性息肉、炎癥性息肉等。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《24 個(gè)專業(yè)105 個(gè)病種中醫(yī)診療方案（合訂本 試行版）》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]139中脾虛濕毒證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：大便不成形或黏液便，便秘，腹脹腹痛，食欲不振，口干口黏；次癥：神疲懶言，身重困倦，惡心欲吐，腸鳴，皮膚痤瘡、濕疹；舌脈：舌質(zhì)淡白或淡紅，舌體胖大或有齒痕，苔白膩或黃膩，脈象細(xì)弱或細(xì)滑。具備主癥2 項(xiàng)，次癥3 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)腸鏡及病理組織學(xué)檢查符合大腸息肉診斷；入組前2周內(nèi)已于南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院行活檢夾除或內(nèi)鏡下息肉切除治療，術(shù)后病理證實(shí)為良性病變；符合脾虛濕毒證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65周歲，男女不限；自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期婦女或準(zhǔn)備生育者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病者；活組織病理檢查發(fā)現(xiàn)可疑癌變或已經(jīng)發(fā)生癌變者；近1個(gè)月內(nèi)服用過藥物或正在進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過程中失訪或自行要求退出者；依從性差，試驗(yàn)期間不按規(guī)定用藥，或更改試驗(yàn)藥物，或使用禁用藥品者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予常規(guī)術(shù)后宣教、飲食指導(dǎo)等，不予其他干預(yù)，定期隨訪觀察。

2.2 治療組 在對(duì)照組干預(yù)的基礎(chǔ)上加用中藥濃煎劑健脾利濕解毒方。藥物組成：黨參、炒白術(shù)、土茯苓、連翹、忍冬藤、白薇（用量比為1.5∶1∶3∶1.5∶3∶1）。由南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一制備成濃煎劑，規(guī)格為100 mL/瓶，每毫升藥液相當(dāng)于生藥量1.1 g?？诜看?5 mL，早晚飯后1 h服用，療程為3個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 于入組前及觀察/治療3個(gè)月后分別對(duì)2組患者進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。主癥（大便不成形或黏液便、便秘、腹脹腹痛、食欲不振、口干口黏）及次癥（神疲懶言、身重困倦、惡心欲吐、腸鳴、皮膚痤瘡/濕疹）按無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。總積分為各主癥積分與次癥積分之和。

3.1.2 血清學(xué)指標(biāo) 于入組前及觀察/治療3個(gè)月后分別抽取2組患者晨起空腹靜脈血5 mL作為檢測(cè)標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)患者血清表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管活性腸肽（VIP）、P物質(zhì)（SP）水平。ELISA試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，其中EGF試劑盒批號(hào)：JL10101，VIP試劑盒批號(hào)：JL12727，SP試劑盒批號(hào)：JL11060。

3.1.3 息肉復(fù)發(fā)率 所有患者入組時(shí)已確定完全切除息肉，分別于觀察/治療3個(gè)月后及術(shù)后半年、術(shù)后1年復(fù)查腸鏡，腸鏡下若觀察到息肉統(tǒng)稱為復(fù)發(fā)，不論其位置及病理類型與原息肉是否相同[7]。息肉復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/該組別總例數(shù)×100%。

3.1.4 腺瘤復(fù)發(fā)率 記錄2 組患者入組前與術(shù)后1年腺瘤個(gè)數(shù)，比較2 組患者腺瘤復(fù)發(fā)率。術(shù)后1年腺瘤復(fù)發(fā)率=術(shù)后1年腺瘤個(gè)數(shù)/入組前該組腺瘤個(gè)數(shù)×100%。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]143制定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=（入組前總積分-觀察或治療3 個(gè)月后總積分）/入組前總積分×100%。臨床痊愈：中醫(yī)癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%、＜95%；有效：中醫(yī)癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%、＜70%；無效：中醫(yī)癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行剩?）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差齊性的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者中醫(yī)證候療效比較 觀察/治療3 個(gè)月后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者觀察/治療3個(gè)月后中醫(yī)證候療效比較

3.4.2 2 組患者入組前與觀察/治療3個(gè)月后中醫(yī)證候總積分比較 入組前2 組患者中醫(yī)證候總積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察/治療3 個(gè)月后2 組患者中醫(yī)證候總積分均明顯低于入組前（P＜0.05），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者入組前和觀察/治療3個(gè)月后中醫(yī)證候總積分比較（xˉ±s） 單位：分

3.4.3 2組患者入組前與觀察/治療3個(gè)月后血清胃腸激素水平比較 入組前2 組患者血清EGF、VIP、SP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后治療組血清EGF、VIP、SP水平均較入組前明顯降低（P＜0.05），且明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者入組前和觀察/治療3個(gè)月后血清EGF、VIP、SP水平比較[M（P25，P75）]單位：pg/mL

3.4.4 2組患者息肉復(fù)發(fā)率比較 2組患者分別于觀察/治療3個(gè)月后、術(shù)后半年、術(shù)后1年復(fù)查腸鏡。觀察/治療3個(gè)月后2組患者的息肉復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后半年及術(shù)后1年，治療組患者息肉復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對(duì)照組患者觀察/治療3個(gè)月后、術(shù)后半年、術(shù)后1年息肉復(fù)發(fā)率比較 單位：例（%）

3.4.5 2組患者腺瘤復(fù)發(fā)率比較 入組前治療組患者腺瘤個(gè)數(shù)為15 枚，對(duì)照組患者腺瘤個(gè)數(shù)為13枚，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 年，治療組患者腺瘤個(gè)數(shù)為2 枚，對(duì)照組患者腺瘤個(gè)數(shù)為10 枚，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療組患者腺瘤復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 治療組與對(duì)照組患者術(shù)后1年腺瘤復(fù)發(fā)率比較

4 討論

大腸息肉缺乏特異性臨床癥狀，腹痛、腹瀉、便秘、食欲不振等均為常見臨床表現(xiàn)。約75%大腸癌患者有大腸腺瘤及其相關(guān)的異型增生病史[8]。據(jù)估計(jì)，大腸息肉發(fā)展至大腸癌至少需要10年[9]，因此可采取干預(yù)性措施如治療大腸息肉來預(yù)防大腸癌的發(fā)生。內(nèi)鏡下切除息肉通常并不能有效改善患者的臨床癥狀，同時(shí)大腸息肉還表現(xiàn)出較高的復(fù)發(fā)率。因此，近年來研究重點(diǎn)在于改善大腸息肉術(shù)后患者的臨床癥狀和預(yù)防息肉復(fù)發(fā)。

根據(jù)大腸息肉的臨床表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“便秘”“腸澼”“便血”“腸蕈”等范疇。大腸息肉病位在腸腑，與肺、脾、腎密切相關(guān)，病因多與正虛感邪、飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)等有關(guān)[10]，病機(jī)多系本虛標(biāo)實(shí)，以脾虛失運(yùn)為本，濕毒內(nèi)結(jié)為標(biāo)[11]。外感寒濕，困遏脾陽，或素體脾虛、飲食不節(jié)、勞倦過度，脾胃功能受損，無力運(yùn)化水谷，則水反為濕，下注大腸，日久或從寒化，或從熱化，寒熱之邪與水濕相搏，凝滯氣血，瘀結(jié)成毒，經(jīng)絡(luò)阻塞，結(jié)聚成塊，蓄于腸道則化生大腸息肉。本病治療原則以健脾助運(yùn)、活血化瘀、利濕解毒、散結(jié)通絡(luò)為主。大腸息肉雖病位在腸腑，但治療時(shí)不可單純?cè)谀c治腸，應(yīng)調(diào)理臟腑，祛除濕毒，改善脾虛、濕毒的病理狀態(tài)，恢復(fù)臟腑間的陰陽氣血平衡，從而達(dá)到改善癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)的治療效果。

健脾利濕解毒方方中黨參味甘性平，長(zhǎng)于健脾益氣養(yǎng)血，效力和緩；土茯苓功在利濕解毒，仝小林院士認(rèn)為“土茯苓為解毒、利濕之要藥，可使?jié)穸緷B利下導(dǎo)，是治療濕、濁、毒下注類疾病的靶向藥物”[12]。二藥相合，既可健脾助運(yùn)，又能解毒除濕，共為君藥。炒白術(shù)可配伍黨參增強(qiáng)益氣健脾之功，兼有燥濕利水之效，可治療脾虛有濕；忍冬藤味甘性寒，清熱解毒，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒而無寒涼傷脾之弊。二藥相伍，同為臣藥。息肉乃濕毒蘊(yùn)結(jié)的病理產(chǎn)物，非散結(jié)藥無以開結(jié)，若只投祛濕利水之品恐病重藥輕，故以連翹清熱解毒散結(jié)，可散氣血結(jié)聚、疏利氣分，白薇味苦咸寒，涼血解毒，功在血分。二藥共為佐藥，以解毒散結(jié)，氣血并調(diào)。全方共奏健脾益氣助運(yùn)、利濕解毒散結(jié)之效，而又不傷及人體正氣。本研究結(jié)果表明，治療3個(gè)月后，治療組中醫(yī)證候總積分明顯低于同時(shí)期對(duì)照組（P＜0.05）；術(shù)后半年及術(shù)后1年，治療組息肉復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；術(shù)后1年，治療組腺瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明健脾利濕解毒方可有效改善大腸息肉術(shù)后患者臨床癥狀，降低息肉的復(fù)發(fā)率，尤其對(duì)預(yù)防腺瘤性息肉的復(fù)發(fā)有一定效果。

大腸息肉及大腸癌的發(fā)生發(fā)展受多種因素調(diào)節(jié)，近年來隨著腫瘤細(xì)胞學(xué)研究的興起，胃腸激素在其中所起的作用逐漸受到重視。胃腸激素又稱胃腸肽，包括胃泌素、促胰液素、EGF、VIP及SP等。這些胃腸激素廣泛存在于人體的胃腸道組織及血液中，與神經(jīng)系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)消化道的功能。目前大腸息肉發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究主要著眼于EGF、VIP、SP三種激素[13-15]。EGF對(duì)多種組織細(xì)胞有強(qiáng)烈的促分裂作用，少量的EGF即可刺激細(xì)胞增殖發(fā)育[16]。VIP通過調(diào)控腫瘤干細(xì)胞的增殖和分化發(fā)揮促腫瘤生長(zhǎng)作用，還可以增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，而VEGF能夠促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管生成。VIP、SP的共同效應(yīng)是使局部血管擴(kuò)張，組織血供增加。CHAMARY V L等[17]通過比較早期和進(jìn)展期直腸息肉血管內(nèi)膜上血管舒張和收縮因子的變化，得出結(jié)論：早期和進(jìn)展期大腸息肉黏膜下小動(dòng)脈周圍的血管收縮神經(jīng)遞質(zhì)減少，而早期大腸息肉的血管擴(kuò)張神經(jīng)遞質(zhì)增加，尤其是VIP與SP。SP通過內(nèi)分泌及旁分泌的作用方式，起著神經(jīng)遞質(zhì)及激素樣作用，刺激血管擴(kuò)張及炎癥介質(zhì)的釋放，間接參與了大腸息肉的發(fā)生。趙嶺嶺[18]研究發(fā)現(xiàn)SP通過活化其特異性受體神經(jīng)激肽1（NK-1）促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，并且在結(jié)腸腺瘤組織及增生性息肉組織中也存在SP高表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后治療組患者血清EGF、VIP、SP水平均較入組前明顯降低（P＜0.05），且明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05），提示本方可有效降低大腸息肉術(shù)后患者血清EGF、VIP、SP三種胃腸激素水平，減輕黏膜炎癥反應(yīng)，從而降低息肉復(fù)發(fā)率。

綜上，健脾利濕解毒方治療大腸息肉內(nèi)鏡下治療術(shù)后脾虛濕毒證有良好的臨床療效，在改善臨床癥狀、降低息肉尤其是腺瘤性息肉的復(fù)發(fā)率方面療效顯著，而調(diào)節(jié)胃腸激素紊亂、阻斷新生血管生成、減輕局部炎癥反應(yīng)是其可能的作用機(jī)制。然而，本研究也存在不足之處，如納入樣本量較少、病例來源單一等。另外，大腸息肉的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多種基因及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與大腸息肉的發(fā)生、發(fā)展及癌變，而本研究?jī)H選取了EGF、VIP、SP三項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行機(jī)制初探。課題組已著手進(jìn)行更大規(guī)模的多中心大樣本臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，并擬深入探討健脾利濕解毒方治療大腸息肉術(shù)后脾虛濕毒證的作用機(jī)制，期待在分子生物學(xué)水平有更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。