官艷 張國(guó)嬌 羅茵

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床上常見(jiàn)的危急重癥之一，死亡率達(dá)20%～30%[1-3]。早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(≤48小時(shí))可以降低病人死亡率[4-6]。誤吸是早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生率達(dá)30%[7]。早期預(yù)測(cè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)誤吸風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)降低誤吸發(fā)生率具有重要臨床意義。機(jī)器學(xué)習(xí)算法是通過(guò)監(jiān)督、無(wú)監(jiān)督或半監(jiān)督方法，對(duì)存在大量復(fù)雜關(guān)系的變量進(jìn)行反復(fù)迭代分析，具有直觀、預(yù)測(cè)效能高等優(yōu)點(diǎn)[8-9]。本研究分析296例SAP病人實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)誤吸發(fā)生的情況，使用新型機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建重癥急性胰腺炎病人早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)誤吸風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2012年1月～2019年12月就診的重癥急性胰腺炎病人296例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)急性胰腺炎診療指南(2014)明確診斷為SAP；(3)進(jìn)入ICU后24小時(shí)至48小時(shí)以內(nèi)接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間1周以上；(4)病人及家屬對(duì)治療方法知情并簽署知情同意書(shū)。納入變量包括年齡、性別、身高、體重、體位、急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE-II評(píng)分)、意識(shí)狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、鼻飼管置入長(zhǎng)度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等。

二、方法

1.觀察指標(biāo)：SAP病人給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)期間是否發(fā)生誤吸作為主要觀察指標(biāo)。誤吸的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)在實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)程中，病人具有嗆咳、呼吸急速、心率加快等典型臨床表現(xiàn)；(2)病人的口鼻腔有殘留的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，或吸痰之后可見(jiàn)痰液中有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液；(3)對(duì)病人進(jìn)行呼吸道分泌物PH值監(jiān)測(cè)，以PH<7作為誤吸診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)對(duì)于懷疑誤吸的病人，留取呼吸道分泌物并監(jiān)測(cè)胃蛋白酶，陽(yáng)性提示有誤吸現(xiàn)象；(5)采取肺纖維支氣管鏡檢查，發(fā)現(xiàn)呼吸道有胃內(nèi)容物存在。以上任何1項(xiàng)均可作為SAP病人實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)之后發(fā)生誤吸的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.機(jī)器學(xué)習(xí)模型構(gòu)建的評(píng)價(jià)：將數(shù)據(jù)按照隨機(jī)分組的原則，分為訓(xùn)練集隊(duì)列(70%)和驗(yàn)證集隊(duì)列(30%)。按照機(jī)器學(xué)習(xí)的算法，納入隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹(shù)、支持向量機(jī)和廣義線性回歸算法，觀察不同算法的表現(xiàn)[10-12]。根據(jù)算法中的β指數(shù)迭代權(quán)重，評(píng)估變量對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響。變量的β指數(shù)越高，則說(shuō)明該變量在預(yù)測(cè)結(jié)局指標(biāo)中發(fā)揮的作用越大。隨后根據(jù)變量的權(quán)重值，對(duì)可能引起變量預(yù)測(cè)變化的相關(guān)因素進(jìn)行排名，用于模型構(gòu)建。構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型后，采取重抽樣和十倍交叉驗(yàn)證模型的穩(wěn)健性。評(píng)估每個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能，采用受試者工作曲線和決策曲線分析。曲線下面積(area under the curve，AUC)用于反映模型的預(yù)測(cè)效能，決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)通過(guò)重分類改善指標(biāo)，評(píng)估閾值概率(切點(diǎn)值分類后的構(gòu)成比)評(píng)估預(yù)測(cè)模型的效能[13]。在不同的閾值概率上，對(duì)應(yīng)曲線的凈獲益越大，則說(shuō)明模型的預(yù)測(cè)效能越高。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.SAP病人誤吸情況 ：296例病人中未發(fā)生誤吸268例，發(fā)生誤吸28例。兩組病人年齡、性別、體位、體重指數(shù)(BMI)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)、淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(LMR)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。APACHE-II評(píng)分、意識(shí)狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、鼻飼管置入長(zhǎng)度、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血小板-淋巴細(xì)胞比值(PLR)等比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義意義(P<0.05)。兩組病人一般資料比較，見(jiàn)表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.SAP病人誤吸影響因素分析：為了消除候選變量間數(shù)值差異過(guò)大，或因過(guò)擬合造成的影響，本研究采用Sigmoid函數(shù)處理非線性數(shù)據(jù)，以及根據(jù)最大化數(shù)據(jù)分離的標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)分割數(shù)據(jù)集。利用遞歸特征消除算法，從15個(gè)臨床資料特征中提取8個(gè)特征，其中包含了5個(gè)關(guān)鍵特征因子，分別是APACHE-II評(píng)分、意識(shí)狀況、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、鼻飼管置入長(zhǎng)度、PLR。無(wú)論是采用機(jī)器學(xué)習(xí)反復(fù)迭代分析，還是采用廣義線性模型進(jìn)行二分類學(xué)習(xí)，其關(guān)鍵特征因子均保持高度匹配。具體提取特征因子見(jiàn)表2。

表2 機(jī)器學(xué)習(xí)遞歸特征消除算法篩選的關(guān)鍵變量

3.機(jī)器學(xué)習(xí)模型的性能比較：將篩選得到的最優(yōu)候選變量納入到各類分類器中，并采用十折交叉驗(yàn)證對(duì)模型進(jìn)行訓(xùn)練和評(píng)估。見(jiàn)圖1A。圖1A可以看出，隨機(jī)森林模型有著最高的預(yù)測(cè)效能，其AUC值為0.976，其次為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(AUC=0.973)、決策樹(shù)(AUC=0.961)、支持向量機(jī)(AUC=0.932)和廣義線性回歸算法(AUC=0.921)。與ROC曲線的結(jié)果一致，利用DCA評(píng)估機(jī)器學(xué)習(xí)模型的臨床受益，當(dāng)隨機(jī)森林模型預(yù)測(cè)SAP病人發(fā)生誤吸概率閾值為0.01時(shí)，模型提供了最優(yōu)的預(yù)測(cè)效能(圖1B)。利用驗(yàn)證集隊(duì)列對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行驗(yàn)證，見(jiàn)圖2。

討論

SAP是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，主要是由多種因素導(dǎo)致胰酶在胰腺內(nèi)被異常激活，而胰酶可以對(duì)胰腺細(xì)胞造成損傷。SAP約占胰腺炎發(fā)病的20%～30%，未能得到及時(shí)治療可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。SAP病人存在腸道屏障損害，腸黏膜通透性增加，腸道菌群移位，炎癥因子擴(kuò)散，腸源性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。對(duì)SAP病人實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以促使腸黏膜生長(zhǎng)，維持腸道表皮細(xì)胞的完整性，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的途徑包括經(jīng)口、經(jīng)鼻胃管、經(jīng)鼻空腸管等途徑，誤吸是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)最常見(jiàn)的并發(fā)癥。評(píng)估SAP病人誤吸風(fēng)險(xiǎn)因素具有重要臨床意義。本研究基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法，將候選變量納入機(jī)器學(xué)習(xí)模型中，利用反復(fù)迭代無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)，篩選有意義的預(yù)測(cè)變量，構(gòu)建可視化預(yù)測(cè)評(píng)估模型，借助我們構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，可以使SAP病人誤吸風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算實(shí)現(xiàn)便捷化、可視化。

A.受試者工作曲線評(píng)估每個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能；B.決策曲線分析評(píng)估每個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能圖1 機(jī)器學(xué)習(xí)模型在訓(xùn)練隊(duì)列中的預(yù)測(cè)效能比較

A.受試者工作曲線評(píng)估每個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能；B.決策曲線分析評(píng)估每個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能圖2 機(jī)器學(xué)習(xí)模型在驗(yàn)證隊(duì)列中的預(yù)測(cè)效能比較

本研究結(jié)果表明，無(wú)論是采用傳統(tǒng)的廣義線性模型，還是通過(guò)使用不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法，結(jié)果均顯示APACHE-II評(píng)分、意識(shí)障礙、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、管飼置入長(zhǎng)度以及炎性因子比值在候選變量中占有很大的權(quán)重。Cardoso 等[15]研究表明，APACHE-II評(píng)分越高，病人發(fā)生誤吸的風(fēng)險(xiǎn)越大，該評(píng)分系統(tǒng)能夠反映病情的嚴(yán)重程度，臨床上可用于動(dòng)態(tài)評(píng)估病情變化。本研究納入APACHE-II評(píng)分作為候選變量，可以提升預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度，用于臨床預(yù)見(jiàn)性治療評(píng)估，預(yù)防誤吸發(fā)生。與單獨(dú)使用APACHE-II評(píng)分預(yù)測(cè)誤吸風(fēng)險(xiǎn)比較，聯(lián)合炎性因子比值和臨床相關(guān)指標(biāo)，可以更好地預(yù)測(cè)誤吸風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，炎性因子在SAP的病情發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α可以激活中性粒細(xì)胞和氧自由基，造成臟器損傷[16]。此外，大量炎性因子活化導(dǎo)致腸道屏障受損，使SAP病人腸蠕動(dòng)減少，增加了誤吸發(fā)生幾率。本研究通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，發(fā)現(xiàn)NLR、PLR可用于評(píng)估誤吸風(fēng)險(xiǎn)，這提示在行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)之前，應(yīng)該重視控制和減少炎性因子的產(chǎn)生，以減少誤吸風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。另外，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等是血常規(guī)中的常見(jiàn)指標(biāo)，其獲取較為便捷，易于評(píng)估。

多因素Logistic回歸分析以及反復(fù)迭代分析，結(jié)果均顯示置入管飼的深度是影響SAP病人發(fā)生誤吸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)SAP病人實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，要兼顧喂養(yǎng)方式與鼻飼管置入長(zhǎng)度。本研究還發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與意識(shí)障礙是預(yù)測(cè)SAP病人發(fā)生誤吸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Marchetti 等[17]研究表明，高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與病人發(fā)生院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。這是因?yàn)楦郀I(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)病人需要接受更多的治療措施，如氣管插管、氣管切開(kāi)以及置入鼻飼管等，這些均可以增加病人誤吸風(fēng)險(xiǎn)。戴卉等[18]研究表明，意識(shí)障礙病人咳嗽反射能力下降，氣道防御性保護(hù)能力降低，從而導(dǎo)致吞咽障礙，誘發(fā)誤吸。因此，對(duì)SAP病人實(shí)施臨床干預(yù)時(shí)，應(yīng)該預(yù)防口咽分泌物進(jìn)入下呼吸道，預(yù)防誤吸發(fā)生。

本研究基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立了SAP病人早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)誤吸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其中隨機(jī)森林模型表現(xiàn)最優(yōu)，可用于精確預(yù)測(cè)SAP病人早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)誤吸風(fēng)險(xiǎn)，可以為臨床決策提供參考，幫助醫(yī)患共同實(shí)現(xiàn)最優(yōu)個(gè)體化治療方案。

致謝

本文承華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科黃志勇教授親自指導(dǎo)，特此感謝。