馬靜，李學(xué)林，李春曉，馮菲，劉瑞霞

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/中藥臨床評(píng)價(jià)河南省工程實(shí)驗(yàn)室/河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州 450000

咳嗽是一種機(jī)體防御性神經(jīng)反射性疾病，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽會(huì)對(duì)患者的工作、生活和社會(huì)活動(dòng)造成嚴(yán)重影響[1]。西醫(yī)學(xué)中的上呼吸道感染、急/慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性咽喉炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等均以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，咳嗽是一種肺失宣降、肺氣上逆、發(fā)出咳聲或咳吐痰液的病證，是肺系疾病的主要癥狀之一，其病因分為外感和內(nèi)傷兩大類(lèi)，外感咳嗽為六淫外邪犯肺，內(nèi)傷咳嗽為臟腑功能失調(diào)，二者可相互影響和轉(zhuǎn)化[2]?！犊人灾嗅t(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》（2011年版）指出，咳嗽的病因不僅局限于外感與內(nèi)傷，二者可互為因果或者并存[3]，即外感兼內(nèi)傷的混合型咳嗽。歷代醫(yī)家積累了眾多治療咳嗽的經(jīng)方驗(yàn)方，隨著生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展大多數(shù)被開(kāi)發(fā)為中成藥，且因療效確切、方便攜帶、不良反應(yīng)較少等，臨床應(yīng)用廣泛。

中成藥大多來(lái)源于經(jīng)典方劑，因此經(jīng)典方劑的組方配伍規(guī)則和臨床治療經(jīng)驗(yàn)對(duì)研究治療咳嗽中成藥的用藥特點(diǎn)及規(guī)律具有重要意義。《中國(guó)藥典》作為最權(quán)威的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其收載的中成藥類(lèi)別具有廣泛的代表性，臨床使用較為普遍，故本研究對(duì)《中國(guó)藥典》（2020版一部）中收載的治療咳嗽中成藥的用藥特點(diǎn)進(jìn)行歸納和分析，并統(tǒng)計(jì)分析其配伍、核心藥味組合規(guī)律，以期為臨床的合理辨證使用提供參考，為新藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集并整理《中國(guó)藥典》（2020版一部）中收載的治療咳嗽的中成藥及其組方[4]，其中組方一致但劑型不同者按1個(gè)品種、1張?zhí)幏接?jì)。

1.2 研究方法

基于《中國(guó)藥典》（2020版），運(yùn)用PDF Xchange Viewer V2.5閱讀軟件，以“化痰、祛痰、除痰、豁痰、滌痰、止咳、鎮(zhèn)咳、止嗽”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，在Excel 2010軟件中建立治療咳嗽中成藥的數(shù)據(jù)庫(kù)，記錄藥品名稱、劑型、組成、功效主治、臨床應(yīng)用及藥物分類(lèi)信息。數(shù)據(jù)錄入后，由專(zhuān)人對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)及《中國(guó)藥典》（2020版）中所有中成藥的功效主治和臨床應(yīng)用進(jìn)行復(fù)核，確保輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，避免遺漏。

對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理標(biāo)化：① 依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》（2015年版，以下簡(jiǎn)稱：《臨床用藥須知》）將中成藥按功效進(jìn)行歸類(lèi)。按照《中藥學(xué)》（第1版）[5]對(duì)中成藥的組方藥味進(jìn)行名稱規(guī)范，如半夏、法半夏、清半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏；蜜枇杷葉、枇杷葉統(tǒng)一為枇杷葉；五味子、醋五味子統(tǒng)一為五味子；瓜蔞子、炒瓜蔞子、蜜瓜蔞子、瓜蔞仁霜統(tǒng)一為瓜蔞子；萊菔子、萊菔子（炒）、炒萊菔子統(tǒng)一為萊菔子等。處方中如果涉及相關(guān)中藥飲片有效成份提取物的，按1味中藥計(jì)。統(tǒng)一藏藥與中藥名稱。刪除中成藥組方中的西藥成份，如氯化銨、馬來(lái)酸氯苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚、維生素C等。② 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第2版）[2]、《咳嗽中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》（2021年版）[6]和《咳嗽的診斷與治療指南》（2015年版）[1]對(duì)中成藥治療的證型進(jìn)行整理。③ 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化后的表格信息再次進(jìn)行核對(duì)、審查，按照中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中方劑管理模塊的模板錄入，并再次核對(duì)錄入的數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0錄入治療咳嗽中成藥的辨證分型、藥物處方等信息，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，分別運(yùn)用數(shù)據(jù)分析功能、方劑分析功能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，包括中藥的頻次統(tǒng)計(jì)、四氣、五味、歸經(jīng)分布，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以及聚類(lèi)分析探討用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 治療咳嗽中成藥的功效分類(lèi)情況

《中國(guó)藥典》（2020版一部）收載治療咳嗽的中成藥共計(jì)178種。根據(jù)《臨床用藥須知》按功效進(jìn)行歸類(lèi)，共計(jì)10類(lèi)，分別為：止咳平喘劑（46種，25.8%）、祛痰劑（38種，21.3%）、解表劑（33種，18.5%）、補(bǔ)益劑（11種，6.2%）、清熱劑（6種，3.4%）、瀉下劑（1種，0.6%）、理氣劑（1種，0.6%）、理血?jiǎng)?種，0.6%）、兒科類(lèi)（35種，19.7%）、咽喉科類(lèi)（6種，3.4%）。其中內(nèi)科類(lèi)以止咳平喘劑、祛痰劑較多，解表劑次之。具體見(jiàn)表1。

表1 《中國(guó)藥典》（2020版一部）中治療咳嗽中成藥的功效分類(lèi)情況

2.2 治療咳嗽中成藥適應(yīng)癥的證型分布情況

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第2版）[2]中的病因分類(lèi)，咳嗽可分為外感咳嗽和內(nèi)傷咳嗽。外感咳嗽包含風(fēng)寒襲肺證、風(fēng)熱犯肺證、風(fēng)燥傷肺證3個(gè)證型，內(nèi)傷咳嗽包含痰濕蘊(yùn)肺證、痰熱郁肺證、肝火犯肺證、肺陰虧耗證4個(gè)證型?！犊人灾嗅t(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》（2021年版）[6]將咳嗽分為10個(gè)證型，包含風(fēng)寒襲肺證、風(fēng)熱犯肺證、燥邪傷肺證、風(fēng)盛攣急證、邪壅肺竅證、痰濕蘊(yùn)肺證、痰熱郁肺證、胃氣上逆證、肝火犯肺證、肺陰虧虛證。《咳嗽的診斷與治療指南》（2015年版）[1]的中醫(yī)中藥治療項(xiàng)下，咳嗽的證型包含肺陰虧虛證、肺腎陽(yáng)虛證、胃氣上逆證、肝火犯肺證、風(fēng)邪伏肺證、風(fēng)寒襲肺證、風(fēng)熱犯肺證共7個(gè)證型。

結(jié)合以上疾病分型，對(duì)《中國(guó)藥典》（2020版）中收載的治療咳嗽中成藥的功能主治進(jìn)行分析；對(duì)于部分證型無(wú)法相對(duì)應(yīng)的中成藥，按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第2版）中肺系疾病其他類(lèi)咳嗽的證型進(jìn)行分類(lèi)；部分中成藥的適應(yīng)癥包含2種證型。結(jié)果表明，治療外感咳嗽的中成藥共有71種（39.9%），治療內(nèi)傷咳嗽的中成藥共有90種（50.6%），治療混合型咳嗽的中成藥共有17種（9.5%）。具體證型分布情況見(jiàn)表2。

表2 《中國(guó)藥典》（2020版一部）中治療咳嗽中成藥的證型分布情況

2.3 治療咳嗽中成藥處方組成藥味的使用情況

2.3.1 頻次分析

治療咳嗽的178種中成藥處方中，共含有中藥276味，累計(jì)使用頻次1599次。按照用藥頻次高低進(jìn)行排序，用藥頻次≥25次的中藥有11味，依次為甘草、桔梗、苦杏仁、黃芩、薄荷、麻黃、陳皮、連翹、石膏、前胡、半夏，累計(jì)頻次為488次。用藥頻次≥15次的中藥有24味，累計(jì)頻次為737次。具體分布情況見(jiàn)表3。

表3 治療咳嗽中成藥組方的24味高頻中藥（用藥頻次≥15次）

2.3.2 四氣、五味及歸經(jīng)情況分析

對(duì)276味中藥的四氣分布情況進(jìn)行分析，共計(jì)1484例次。其中寒性（589例次，39.7%）和溫性（487例次，32.8%）中藥居多，其次為平性（279例次，18.8%）、涼性（92例次，6.2%）和熱性（37例次，2.5%）。四氣分布雷達(dá)圖見(jiàn)圖1。

圖1 治療咳嗽中成藥組方中藥的四氣分布雷達(dá)圖

對(duì)276味中藥的五味分布情況進(jìn)行分析，共計(jì)2304例次。以苦味（818例次，35.5%）、辛味（674例次，29.3%）、甘味（617例次，26.8%）居多，酸味（125例次，5.4%）和咸味（70例次，3.0%）的中藥相對(duì)較少。五味分布雷達(dá)圖見(jiàn)圖2。

圖2 治療咳嗽中成藥組方中藥的五味分布雷達(dá)圖

中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，276味中藥的歸經(jīng)以肺經(jīng)（1129例次，30.3%）最多；其次為胃經(jīng)（522例次，14.0%）、脾經(jīng)（513例次，13.8%）、心經(jīng)（472例次，12.7%）和肝經(jīng)（339例次，9.1%）；膀胱、膽、小腸、三焦、心包占比偏低，總占比僅有8.1%。歸經(jīng)分布雷達(dá)圖見(jiàn)圖3。

圖3 治療咳嗽中成藥組方中藥的歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

2.3.3 功效分類(lèi)情況分析

對(duì)276味中藥的功效分類(lèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，排名前5位分別為化痰止咳平喘類(lèi)、清熱類(lèi)、補(bǔ)虛類(lèi)、解表類(lèi)和理氣類(lèi)。具體分布情況見(jiàn)表4。

表4 治療咳嗽中成藥組方涉及中藥的功效分類(lèi)情況

2.4 治療咳嗽中成藥組方規(guī)律分析

2.4.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0的方劑分析模塊，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘功能，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為18（即在178種中成藥中，出現(xiàn)次數(shù)≥18次，支持度為10%），置信度設(shè)為0.7，對(duì)治療咳嗽中成藥處方的組方中藥關(guān)系進(jìn)行分析，共獲得用藥頻次≥18次的藥味組合26個(gè)，涉及11味中藥，具體情況見(jiàn)表5。獲得置信度＞0.7的關(guān)聯(lián)規(guī)則19條，具體情況見(jiàn)表6。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖4。

表5 治療咳嗽中成藥組方中的高頻藥味組合

表6 治療咳嗽中成藥組方藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 治療咳嗽中成藥組方藥味關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.4.2 聚類(lèi)分析

利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0的方劑分析模塊，應(yīng)用聚類(lèi)分析功能，采用K-means聚類(lèi)算法對(duì)178種中成藥處方數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類(lèi)分析，將聚類(lèi)數(shù)目設(shè)置為4，經(jīng)過(guò)多次K-means聚類(lèi)可以得出4類(lèi)核心藥味組合，具體見(jiàn)表7。

表7 治療咳嗽中成藥組方的核心藥味組合

3 討論

本研究對(duì)178種治療咳嗽的中成藥處方進(jìn)行分析，其中止咳平喘劑、祛痰劑占比高，解表劑次之；高頻中藥（甘草、桔梗、苦杏仁、黃芩、薄荷、麻黃等）中以化痰止咳平喘藥、解表藥居多；組方藥味的功效以化痰止咳平喘類(lèi)、清熱類(lèi)、補(bǔ)虛類(lèi)、解表類(lèi)和理氣類(lèi)偏多；藥味多用寒性和溫性中藥，五味以苦、辛、甘三味為主，藥味大多歸肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)和肝經(jīng)?！端貑?wèn)·咳論》云：“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”[2]，咳嗽不僅可發(fā)病于肺，其他臟腑病證傳變至肺也會(huì)導(dǎo)致咳嗽，與本文歸經(jīng)分析結(jié)果一致。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果提示，治療咳嗽中成藥組方常用的藥對(duì)主要由甘草、苦杏仁、桔梗、半夏、茯苓、石膏、麻黃、黃芩、陳皮、薄荷、前胡等藥物相互組合而成，這些藥味大多具有化痰、止咳、清熱、燥濕、理氣等功效，組成的藥對(duì)可發(fā)揮宣肺平喘、祛痰利咽、化痰止咳、理氣化濕等功效。甘草-麻黃，甘草-杏仁，甘草-桔梗，甘草-麻黃-杏仁，麻黃-苦杏仁-石膏等經(jīng)典藥味組合分別取自桔梗湯、三拗湯、麻黃杏仁石膏甘草湯等經(jīng)方（出自《金匱要略》《傷寒論》及《太平惠民和劑局方》），現(xiàn)代諸多醫(yī)家也通過(guò)以上3種經(jīng)方加減來(lái)治療多種原因引起的咳嗽[7-12]。本研究結(jié)果表明，臨床上治療咳嗽中成藥的藥味組合大多采用甘草-麻黃，甘草-杏仁，甘草-桔梗，甘草-麻黃-杏仁，麻黃-苦杏仁-石膏等經(jīng)典藥味組合和經(jīng)方進(jìn)行化裁組合，從而形成有效可靠的成方制劑。

采用K-means聚類(lèi)算法對(duì)治療咳嗽的中成藥組方藥味進(jìn)行聚類(lèi)分析，可歸納出4類(lèi)核心藥味組合。C1為麥冬、地黃、桔梗、甘草、玄參、川貝母，這一藥味組合蘊(yùn)含養(yǎng)陰清肺湯之方義，可養(yǎng)陰清肺、解毒利咽，加用桔梗宣肺祛痰利咽，適合陰虛肺燥兼咽喉不利、咽痛之咳嗽。C2為甘草、苦杏仁、黃芩、桔梗、石膏、麻黃，為麻黃杏仁石膏甘草湯化裁。該方出自《傷寒論》，為治療肺熱咳喘的常用方，可辛涼疏表、清肺平喘，加用黃芩、桔梗清熱化痰、消癰排膿，適用于痰熱壅肺之咳嗽痰多證。C3為甘草、桔梗、陳皮、半夏、苦杏仁、茯苓，內(nèi)含二陳湯之方義，具有燥濕化痰、理氣和中之效，加用桔梗宣肺祛痰利咽，苦杏仁止咳平喘，適用于咳嗽之痰濕內(nèi)蘊(yùn)證。C4為天竺黃、黃芩、瓜蔞、薄荷、川貝母、朱砂，方中天竺黃可清熱化痰、清心定驚，《本草正》曰：“善開(kāi)風(fēng)痰，降熱痰。治中風(fēng)失音，痰滯胸膈，煩悶癲癇。清心火，鎮(zhèn)心氣，醒脾疏肝。明眼目，安驚悸。療小兒風(fēng)痰急驚客忤……”[5]；朱砂鎮(zhèn)心安神，以除煩躁不安；川貝母、瓜蔞為貝母瓜蔞散的君藥，為潤(rùn)肺清熱化痰的常用組合；黃芩清熱瀉火解毒；薄荷輕揚(yáng)升浮，可疏散上焦風(fēng)熱、清頭目；全方共湊清熱化痰、定驚清心之功，適用于燥痰不化、粘結(jié)成塊、滯于胸膈，痰熱內(nèi)閉之證。

值得關(guān)注的是，4類(lèi)核心藥味組合治療的咳嗽證型不同，但C1～C3中均出現(xiàn)了甘草-桔梗，可見(jiàn)該藥對(duì)在治療各種類(lèi)別咳嗽中均發(fā)揮重要作用。由甘草、桔梗二藥組成的方劑為“桔梗湯”，最早出自張仲景的《傷寒論》[13]，桔梗味苦、辛，性平，歸肺經(jīng)，具有宣肺利咽，祛痰排膿之功；甘草味甘，性平，可祛痰止咳、清熱解毒，并能調(diào)和諸藥。二藥配伍，甘草能清熱瀉火解毒以治本，桔?？尚戊钐蹬拍撘灾螛?biāo)，二者合用標(biāo)本兼顧，可有效治療咳嗽。單進(jìn)軍等[14]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索了桔梗湯止咳祛痰的潛在活性成份群和分子作用機(jī)制，桔梗湯所含的桔梗皂苷、甘草皂苷以及甘草黃酮等活性成份可與Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、IκB 激酶β（IκB kinase beta，IKK2）等多個(gè)靶蛋白相互作用，通過(guò)調(diào)控呼吸道相關(guān)炎癥反應(yīng)、改善肺功能、抑制呼吸道黏蛋白過(guò)度表達(dá)、降低咳嗽中樞對(duì)刺激的反應(yīng)等發(fā)揮祛痰止咳的作用。

綜上所述，本研究根據(jù)中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)挖掘分析得到的治療咳嗽中成藥組方藥味的使用頻次、四氣五味歸經(jīng)情況、常用藥對(duì)和核心藥味組合，大部分符合現(xiàn)有咳嗽治療方劑的常規(guī)用藥規(guī)律，核心藥味組合的適應(yīng)證型與咳嗽疾病的演變也基本一致。本研究所發(fā)現(xiàn)的潛在藥對(duì)和核心藥味組合可為研究治療咳嗽的新方提供思路和依據(jù)，但具體療效還有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

合理用藥科普

《中國(guó)藥典》2020年版基本概況

《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）2020年版為第十一版藥典。按照第十一屆藥典委員會(huì)成立大會(huì)暨全體委員大會(huì)審議通過(guò)的藥典編制大綱要求，以建立“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”為指導(dǎo)，以提升藥品質(zhì)量、保障用藥安全、服務(wù)藥品監(jiān)管為宗旨，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的領(lǐng)導(dǎo)下，在相關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、科研院校的大力支持和國(guó)內(nèi)外藥品生產(chǎn)企業(yè)及學(xué)會(huì)協(xié)會(huì)積極參與下，國(guó)家藥典委員會(huì)組織完成了《中國(guó)藥典》2020年版編制各項(xiàng)工作。2020年4月9日，第十一屆藥典委員會(huì)執(zhí)行委員會(huì)審議通過(guò)了《中國(guó)藥典》2020年版（草案）。經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)審核批準(zhǔn)頒布后施行。

本版藥典收載品種5911種，新增319種，修訂3177種，不再收載10種，因品種合并減少6種。一部中藥收載2711種，其中新增117種、修訂452種。二部化學(xué)藥收載2712種，其中新增117種、修訂2387種。三部生物制品收載153種，其中新增20種、修訂126種；新增生物制品通則2個(gè)、總論4個(gè)。四部收載通用技術(shù)要求361個(gè)，其中制劑通則38個(gè)（修訂35個(gè)）、檢測(cè)方法及其他通則281個(gè)（新增35個(gè)、修訂51個(gè)）、指導(dǎo)原則42個(gè)（新增12個(gè)、修訂12個(gè)）；藥用輔料收載335種，其中新增65種、修訂212種。

摘自《中國(guó)藥典》2020年版