裴陳琳，魯丁強(qiáng),2,，龐廣昌,2,

（1.天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134；2.天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

隨著社會(huì)的發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們的生活水平和質(zhì)量越來越高，然而多數(shù)人的生活習(xí)慣如飲食、作息等卻越來越不規(guī)律，從而導(dǎo)致體內(nèi)陰陽失衡、代謝紊亂，長期以往，各種慢性代謝疾病也隨之而來[1]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》強(qiáng)調(diào)陰陽平衡，起居有常，節(jié)制飲食等。如《素問·上古天真論》中記載，“上古之人”之所以“春秋皆度百歲，而動(dòng)作不衰”，而“今時(shí)之人”卻“年半百而動(dòng)作皆衰者”，是因?yàn)椤吧瞎胖恕倍灭B(yǎng)生之道，能夠按照天地間陰陽變化的規(guī)律，調(diào)整體內(nèi)的陰陽變化，使精神與形體相互協(xié)調(diào)，從而健康無病。而“今時(shí)之人”由于生活節(jié)奏加快，社會(huì)競爭激烈，工作壓力大等因素，變得生活毫無規(guī)律，同時(shí)其飲食習(xí)慣也逐漸發(fā)生改變，如此違背了養(yǎng)生之道，所以活到半百就顯得衰老了[2]。現(xiàn)今生活習(xí)慣的改變通常導(dǎo)致人體代謝紊亂，諸多疾?。ù蟛糠譃槁源x疾?。┑陌l(fā)病率也逐漸上升。而生酮飲食（ketogenic diet，KD）療法作為一種潛在的營養(yǎng)輔助治療方法在這些慢性代謝疾病和頑固性癲癇病治療中的臨床應(yīng)用也越來越引起人們的關(guān)注，成為科研界研究的熱點(diǎn)。

為了減少頑固性疾病給患者帶來的痛苦以及避免藥物副作用對患者身體的傷害，許多研究者嘗試通過KD 來改變患者的機(jī)體代謝從而改善他們的病情，生酮飲食療法在一定程度上增強(qiáng)了對這些疾病的治療療效。本文主要對生酮飲食在頑固性癲癇病和慢性代謝疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為臨床營養(yǎng)輔助醫(yī)療的進(jìn)一步發(fā)展提供借鑒。

1 酮病生理學(xué)

葡萄糖是人體的首選燃料，尤其是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)而言[3]。在禁食或生酮飲食期間，酮體（包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，主要是β-羥丁酸）就變成了一種替代葡萄糖提供能量的能源物質(zhì)[4]，并且人體的大多數(shù)組織都有能力使用酮體作為代替能源，其代謝機(jī)制如圖1 所示。酮體產(chǎn)生于一種生理狀態(tài)，當(dāng)體內(nèi)的葡萄糖儲備不足以用于機(jī)體氧化供能時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種生理狀態(tài)[5]。為了滿足細(xì)胞的能量需求，身體會(huì)過渡到一種叫做“酮癥”的代謝狀態(tài)[6]。結(jié)果，身體轉(zhuǎn)向以脂肪酸氧化產(chǎn)生能量：乙酰輔酶A 的過量生成導(dǎo)致酮體乙酰乙酸酯產(chǎn)生的β-羥丁酸和丙酮的大量積累[7]。酮體是脂肪衍生的水溶性分子，其作為液體燃料通過血液循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送到各個(gè)氧氣充足的組織細(xì)胞，并借助三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化為機(jī)體生命活動(dòng)提供能量，而且酮體能夠穿過血腦屏障，用作大腦燃料[8]。事實(shí)上，大部分酮體為β-羥丁酸，而且β-羥丁酸已被證明是酮血癥和酮尿癥的形成原因[6]。酮體的循環(huán)水平由酮的生成和降解（酮解）過程調(diào)節(jié)，這些過程通過胰島素和胰高血糖素的分泌來控制，胰高血糖素上調(diào)酮生成過程，而胰島素具有減緩?fù)纬傻哪芰7]。攝入生酮類食品可以使人體在一定程度上模擬饑餓狀態(tài)下由葡萄糖代謝轉(zhuǎn)化為酮體代謝的代謝變化，從而改變機(jī)體氧化供能的途徑，導(dǎo)致營養(yǎng)性酮癥，成為慢性代謝疾病和頑固性癲癇病輔助治療的理論依據(jù)。

圖1 酮癥代謝機(jī)制Fig.1 Mechanisms of ketosis metabolism

2 生酮飲食的基礎(chǔ)

生酮飲食通常被定義為一種極低碳水化合物，高脂肪的飲食。其最初是在20 世紀(jì)20 年代開發(fā)的，用于治療頑固性癲癇[9]。1911 年，Guelpa 和Marie[10]首次在現(xiàn)代報(bào)告中提出使用禁食治療癲癇癥。之后，Geyelin[11]研究發(fā)現(xiàn)，患者采用禁食一段時(shí)間后，其癲癇發(fā)作控制有所改善。1921 年，Woodyatt[12]在饑餓飲食或碳水化合物含量極低的飲食的受試者血液中發(fā)現(xiàn)了酮體。此后不久，D'andrea 等[13]提出了一種用于治療癲癇發(fā)作的特殊飲食，這種飲食可以導(dǎo)致酮血癥，類似于禁食，但更容易堅(jiān)持，同時(shí)可以避免因長期饑餓而導(dǎo)致的營養(yǎng)不良。Peterman[14]研究表明，生酮飲食通常用于頑固性癲癇病，并且KD 在一段時(shí)間內(nèi)是唯一對癲癇有效的治療方法。另外，生酮飲食誘導(dǎo)的酮癥被認(rèn)為具有抑制食欲的作用，這促使許多人嘗試這種飲食來減肥[15]。由于KD 能夠使人體模擬饑餓的代謝狀態(tài)，讓機(jī)體產(chǎn)生酮體替代葡萄糖以滿足人體能量需求的特點(diǎn)，越來越多的研究者從代謝的角度出發(fā)，應(yīng)用生酮飲食來輔助治療一些慢性代謝疾病，并且KD 的臨床應(yīng)用也越來越廣泛。一些研究表明，對于耐藥性癲癇[16]、二型糖尿病[17-18]以及超重和肥胖的治療[17]，生酮飲食可能是一種有用的臨床營養(yǎng)輔助治療工具。

3 生酮飲食在慢性代謝疾病中的重要地位

在過去的幾十年里，許多飲食模式在某些慢性代謝疾病的治療和預(yù)防方面的效果已經(jīng)得到了驗(yàn)證。世界衛(wèi)生組織支持的幾項(xiàng)研究結(jié)果表明，人們最好不要大量攝入碳水化合物，特別是精制糖，因?yàn)樗鼈冊诼约膊〉陌l(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[19-20]。2017 年11 月在《柳葉刀》上發(fā)表的一項(xiàng)PURE 研究[21]也支持了這一觀點(diǎn)，該研究認(rèn)為高碳水化合物的平均攝入量與總體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)升高呈正相關(guān)，而平均膳食中的總脂肪以及其他各種類型的脂肪攝入可以大幅度地降低總體死亡率。因此，近年來，基于生酮飲食的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)及其在許多疾病中的治療作用，人們對生酮飲食表現(xiàn)出極大的興趣[22]。

3.1 生酮飲食在肥胖中的重要地位

肥胖是一種可預(yù)防的疾病，也是心血管疾病、代謝紊亂和某些類型癌癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[23]，已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題。Longo 等[24]和Mahlangu 等[25]研究表明，在超重或肥胖狀態(tài)下，通常會(huì)出現(xiàn)高血糖和高脂血癥，更傾向于胰島素抵抗和糖尿病等一些代謝并發(fā)癥。而通過饑餓等一些極端的方式減輕體重來治療肥胖癥不僅傷害身體還容易反彈，并且很難堅(jiān)持。因此，通過改變飲食習(xí)慣、體育活動(dòng)和行為療法來預(yù)防和治療肥胖是根本。2020 年，Eric 等[26]研究指出，低碳水化合物和高脂肪飲食是肥胖和糖尿病患者最常見的飲食療法之一。富含脂肪的飲食通常被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致肥胖和各種其他疾病。由于脂肪的熱量密度高于碳水化合物，預(yù)計(jì)高脂肪飲食會(huì)導(dǎo)致更高的能量消耗[27-28]。Dashti 等[29]和許多其他實(shí)驗(yàn)室最近的研究報(bào)告[28,30]稱，KD 可作為一種療法，使患有肥胖癥的患者的體重下降。然而，這種觀點(diǎn)是基于對富含多不飽和脂肪酸的高脂肪飲食的嚙齒動(dòng)物的研究。Irene 等[31]研究表明，富含脂肪和多不飽和脂肪酸的飲食在減少超重和其他肥胖相關(guān)慢性并發(fā)癥的機(jī)會(huì)方面非常有用。低碳水化合物飲食的患者的體重顯著下降[32]，而當(dāng)飲食變?yōu)楦咛妓衔镲嬍硶r(shí)，情況正好相反[33]。Brehm 等[34]發(fā)現(xiàn)，20 名肥胖女性在低碳飲食的6 個(gè)月內(nèi)減少了8.5 公斤體重，并且比基線階段減少了約450 kcal 的能量消耗。2004 年，Yancy 等[35]的研究顯示，碳水化合物含量越少，體重下降越多，表明低碳水化合物飲食有利于肥胖癥患者減輕體重。

饑餓和飽腹感是調(diào)節(jié)體重的兩個(gè)重要機(jī)制。營養(yǎng)素、其他信號分子等，如酮體，在食物攝入控制中起著關(guān)鍵作用[36]。2015 年進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析[15]顯示，當(dāng)酮體血液濃度較高時(shí)，與基線飽腹感水平相比，人們饑餓程度較低，并且進(jìn)食欲望也降低。盡管有限制的飲食，饑餓并沒有增加。Spera 等[37]研究指出，在酮癥期間，受試者報(bào)告饑餓減少，飽腹感增強(qiáng)，這是增加飲食治療依從性的一個(gè)有用特征。極低熱量生酮飲食能夠增加飽腹感和減少食欲，遵循飲食方案，并改善脂質(zhì)分布（減少內(nèi)臟脂肪和保持游離脂肪量），被視為控制肥胖的有效和安全工具[38-41]。Sajoux等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)低熱量飲食相比，持續(xù)6 個(gè)月的多階段極低熱量生酮飲食在減輕體重方面更有效。此外，Gomez 等[38]的研究結(jié)果顯示，用極低熱量生酮飲食進(jìn)行4 個(gè)月的干預(yù)并沒有改變肥胖個(gè)體的血液pH、血漿碳酸氫鹽水平和酸堿狀態(tài)，這表明這種飲食可以被認(rèn)為是肥胖個(gè)體減少肥胖困擾的安全營養(yǎng)解決方案。因此，2018 年，Iacovides 等[43]研究證明，極低熱量生酮飲食是一種可行的減肥解決方案，使肥胖患者有機(jī)會(huì)在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)減肥，增加患者繼續(xù)治療的動(dòng)力。然而，關(guān)于極低熱量生酮飲食對飽腹感的影響，機(jī)制尚不明確，仍需要進(jìn)一步的研究來揭示其中的奧秘。值得注意的是，Kenig 等[44]研究表明，嚴(yán)格的KD 可能導(dǎo)致一些重要礦物質(zhì)和維生素（如水溶性維生素、鎂、鈣、鐵、磷和鉀）的攝入量不足，從而引起人體營養(yǎng)缺乏，影響人們的健康。為了避免營養(yǎng)缺乏，可以建議食用營養(yǎng)豐富的KD。Schiavo 等[45]研究表明，術(shù)前四周食用富含微量營養(yǎng)素的KD 可使計(jì)劃進(jìn)行減肥手術(shù)的受試者體重顯著下降，同時(shí)改善了患者的微量營養(yǎng)素狀況。

近年來，國內(nèi)對生酮飲食的研究也逐漸增多，楊輝等[46]的研究數(shù)據(jù)顯示，生酮飲食在減脂方面效果顯著，且其減脂效率明顯高于傳統(tǒng)飲食能量控制方法，并且在大多數(shù)研究中，KD 期間的酮癥水平不超過7～8 mmol/L，沒有接近在糖尿病酮癥酸中毒中觀察到的值（25 mmol/L），因此，酮癥酸中毒相關(guān)后果的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)有限。表明KD 在肥胖癥的治療中是一種較為安全有效的臨床營養(yǎng)輔助治療工具，其前景可待，未來可期。

3.2 生酮飲食在糖尿病中的重要地位

糖尿病是一種持續(xù)的代謝疾病，其特征是蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的代謝發(fā)生變化。糖尿病被廣泛分為兩種不同的類型，包括I 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）和II 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）。自身免疫是T1DM 發(fā)病的重要因素。T1DM 患者通常不是病態(tài)肥胖，存在糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[47-48]。最普遍的糖尿病形式是T2DM，與肥胖密切相關(guān)[49]。與T1DM 相比，T2DM有不同的病理生理學(xué)[50]。肥胖是引發(fā)T2DM 的關(guān)鍵因素[51-52]，并與產(chǎn)生胰島素抵抗的代謝狀況有關(guān)[52]。糖尿病的主要發(fā)病原因及其發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，其并發(fā)癥也比較多，且后果更為嚴(yán)重[53-54]。在全球范圍內(nèi)，超過3 億人患有T2DM，預(yù)計(jì)到2030 年這個(gè)數(shù)字將上升到5 億以上[55]。盡管近年來我國在開展藥物治療技術(shù)方面已經(jīng)取得了較大的突破和進(jìn)展，但這些藥物的各種不良反應(yīng)以及潛在危害也正嚴(yán)重威脅著人們的健康。因此，非藥物干預(yù)治療逐漸引起了人們的關(guān)注。

2020 年，在Eric 等[26]提出低碳水化合物和高脂肪飲食是肥胖和糖尿病患者最常見的飲食療法之一后，同年，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）建議對所有T2DM患者進(jìn)行飲食治療[56]。并且越來越多的研究證明低碳水化合物和高脂肪飲食在T2DM 輔助治療中的重要性。Ahmed 等[57]研究表明，非常有限的碳水化合物或高脂肪低碳水化合物可以降低糖尿病肥胖患者體重、調(diào)節(jié)血糖和II 型糖尿病的代謝參數(shù)。在一項(xiàng)對II 型糖尿病和糖尿病前期患者進(jìn)行的為期8 個(gè)月的低碳水化合物飲食試驗(yàn)中，也報(bào)告了低碳水化合物飲食對這些患者的其他益處，如食欲下降、能量水平和健康狀況有所改善[58]。最近，Eric 等[26]、Choi 等[32]和Ahmed 等[57]研究證明，生酮飲食是肥胖或糖尿病的有效干預(yù)措施，在血糖調(diào)節(jié)和體重下降中起著重要作用。此外，相對于中等血糖指數(shù)飲食，低碳水化合物飲食對血糖調(diào)節(jié)有更好的效果[59]。并且Hussain等[60]、Meng 等[61]和Yancy 等[62]研究顯示，糖尿病患者在接受生酮飲食（KD）治療后健康狀況良好，除了體重減輕、血糖控制有所改善之外，相應(yīng)藥物劑量也有所減少。因此，在高危人群中，避免服用藥物或延遲T2DM 發(fā)展的成功策略是合理均衡的飲食以及適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)，以達(dá)到減肥和減少肥胖的目的[63-64]。另外，KD 可以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥[65]。KD 通過降低葡萄糖代謝，提高酮血水平，將血糖水平降低到正常水平以下，從而避免糖尿病并發(fā)癥[66]。2020 年的一項(xiàng)Meta 分析[67]結(jié)果表明，短期的生酮飲食可明顯改善T2DM 患者的血糖代謝，降低體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)，但長期效果不明顯，長期的生酮飲食可降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇，但對降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇無明顯作用。在充分的營養(yǎng)評估和醫(yī)師的指導(dǎo)下，生酮飲食對T2DM 患者而言，具有較高的安全性和良好的耐受性。

目前，臨床上沒有建議支持糖尿病患者使用KD。因?yàn)榈鸵葝u素會(huì)促進(jìn)酮癥和脂肪酸氧化，導(dǎo)致血液中的酮體增加，進(jìn)而可能引發(fā)酮癥酸中毒，而糖尿病酮癥酸中毒又可能會(huì)引起許多危及生命的并發(fā)癥，這是糖尿病患者（尤其是T1DM）采用KD 的一個(gè)主要問題。盡管研究糖尿病生酮飲食的文獻(xiàn)顯著增加，但這種飲食方法的長期安全性和有效性仍然未知，尤其是它對心血管危險(xiǎn)因素和低血糖頻率的影響[61,68-69]。醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)患者的實(shí)際情況提出適當(dāng)?shù)慕ㄗh來支持他們使用KD，并可以適當(dāng)?shù)亟ㄗh患者如何減少KD 可能帶來的不利影響[70]，指導(dǎo)他們安全地開始或停止飲食，并確保定期隨訪和監(jiān)測。

3.3 生酮飲食在癌癥中的重要地位

在世界范圍內(nèi)，癌癥是一個(gè)主要的公共健康問題[71]。盡管人們在放化療方面取得了最新進(jìn)展，但許多癌癥患者的預(yù)后仍然很差，而且目前大多數(shù)的治療受到嚴(yán)重不良事件的限制。癌癥是一種線粒體代謝性疾病，在癌細(xì)胞中最顯著和普遍的代謝變化之一是糖酵解代謝率的增加，即使在有氧氣的情況下，葡萄糖依舊通過糖酵解途徑產(chǎn)生大量的乳酸為機(jī)體提供能量[72]。由于有氧糖酵解的代謝特點(diǎn)以及糖酵解低效高速的產(chǎn)能特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞需要更多的葡萄糖以滿足其生長需求。在大多數(shù)人類癌癥中，18氟-氟代脫氧葡萄糖（fluorine-18 fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron emission tomography，PET）結(jié)果最終也證明，與周圍的正常組織相比，癌癥組織的葡萄糖需求增加[73]。因此，越來越多的研究致力于通過生酮食品來改變葡萄糖代謝以輔助治療癌癥。

生酮飲食（KD）通過迫使身體燃燒脂肪而不是葡萄糖來合成三磷酸腺苷（ATP）。正常細(xì)胞能夠利用酮體獲取能量，然而，對于腫瘤而言，利用酮體代替葡萄糖需要其具有功能性線粒體，以便能夠有效地利用酮體來生長和存活?？焖偕L的腫瘤形成缺氧區(qū)域，在該區(qū)域氧氣供應(yīng)稀少[74]。由于腫瘤細(xì)胞僅在氧氣充足的條件下才有代謝酮體的能力[75]，因此，缺氧部位的腫瘤細(xì)胞中即使有功能性線粒體也無法利用酮體產(chǎn)生能量。表明KD 能夠利用癌細(xì)胞和正常細(xì)胞之間固有的氧化代謝差異，通過選擇性增強(qiáng)癌細(xì)胞中的代謝氧化應(yīng)激來改善標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)果。因此，KD 是針對腫瘤細(xì)胞代謝變化的一個(gè)有前途的飲食輔助治療方法。

早在1987 年，Tisdale 等[76]就在食用KD 的結(jié)腸腺癌異種移植小鼠中觀察到腫瘤重量減輕和惡病質(zhì)改善。并且越來越多的臨床研究表明，KD 飲食干預(yù)是一種對癌癥有效的輔助療法。Allen 等[77]、Abdelwahab 等[78]和Zahra 等[79]研究表明，生酮飲食顯著減緩腫瘤生長，使腫瘤細(xì)胞對化療和放療敏感，減少惡病質(zhì)，并增加存活率。對于許多類型的癌癥，手術(shù)、放療和化療的結(jié)合是護(hù)理的黃金標(biāo)準(zhǔn)[80]。2010年的一份病例報(bào)告[81]顯示，一名65 歲的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤女性患者在接受熱量限制生酮飲食和標(biāo)準(zhǔn)治療的同時(shí)，病情有所改善。重要的是，2011 年，Schmidt 等[82]對晚期癌癥患者的生活質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食沒有嚴(yán)重的不良影響，并且改善了患者的情緒，減少了他們的失眠情況。2017 年，Iyikesici 等[83]研究提出，一名患有三陰性乳腺癌的婦女接受了KD 與代謝支持的化療、熱療和高壓氧的聯(lián)合治療后，顯示出完全的臨床、放射學(xué)和病理學(xué)反應(yīng)。另外，F(xiàn)urukawa 等[84]的研究也表明，中鏈甘油三酯生酮飲食的積極作用可以支持結(jié)腸癌治療中的化療。還有幾項(xiàng)正在進(jìn)行中的關(guān)于闡明KD 對癌癥患者影響的臨床試驗(yàn)也顯示出積極的結(jié)果。如Klement 等[85]的臨床試驗(yàn)中期結(jié)果表明，KD 聯(lián)合同步放療對結(jié)直腸癌、乳腺癌以及頭頸癌患者的身體成分有顯著的有利影響。這表明KD 可以是多模式治療方案的一部分，以提高經(jīng)典癌癥治療的療效。

大多數(shù)臨床前和一些臨床研究支持使用KD 作為輔助治療癌癥。然而，目前仍然缺乏全面嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)來證明在癌癥患者中使用嚴(yán)格的KD 進(jìn)行輔助治療的安全性。臨床醫(yī)生和營養(yǎng)師的密切指導(dǎo)對應(yīng)用KD 作為輔助干預(yù)療法的患者至關(guān)重要。

3.4 生酮飲食在頑固性癲癇病中的重要地位

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致癲癇發(fā)作或大腦電通訊中斷[86]。癲癇基金會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全世界有6500 萬人患有癲癇病，其中有三分之一的患者無法通過標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療治療（如兩種或兩種以上一線抗癲癇藥物的治療）控制癲癇的發(fā)作[86-87]。在過去的100 年中，用于治療頑固性癲癇的飲食療法已得到廣泛的認(rèn)可，并且越來越多的研究表明，這些飲食療法能有效改善癲癇發(fā)作。

生酮飲食（KD）是一種在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下實(shí)施的飲食療法，其能維持體內(nèi)的慢性酮癥，并為患者（尤其是兒童）的生長和發(fā)育提供充足的蛋白質(zhì)和熱量[88]，是許多頑固性癲癇病患者的一種既定治療方法。2005年，Caraballo 等[89]研究提出，生酮飲食對肌陣攣失神癲癇、嬰兒痙攣癥和嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇的治療可能非常有效。Groomes[90]的研究結(jié)果也顯示，生酮飲食使大多數(shù)兒童和青少年失神性癲癇患者的癲癇發(fā)作減少。2006 年的Meta 分析[91]顯示，患有全身性癲癇并且長期堅(jiān)持生酮飲食的患者，其治療療效有所提高。2010 年，Coppola 等[92]在對災(zāi)難性癲癇性腦病的研究中發(fā)現(xiàn)，年齡較小的兒童（3 個(gè)月～5 歲）患者采用生酮飲食之后，其中幾乎四分之三的患者在癲癇發(fā)作初期，其發(fā)作情況明顯有所改善，并且在接受生酮飲食治療1 年后，約有50%的患者能夠較好的控制癲癇的發(fā)作。2016 年，Kim 等[93]研究表明，生酮飲食療法是兒童期抗藥性癲癇的有效治療方法。嬰兒期是成長和認(rèn)知發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，Van等[94]提出，經(jīng)典生酮飲食（比例為3:1，即3 克脂肪、1 克碳水化合物和蛋白質(zhì)）是嬰兒最常用的生酮飲食療法，因?yàn)槠湓试S嬰兒攝入足夠的蛋白質(zhì)以滿足生長發(fā)育的需求。最近，Riantarini 等[95]和Jana 等[96]描述了在嬰兒階段應(yīng)用生酮飲食進(jìn)行治療的有效性和安全性，盡管會(huì)出現(xiàn)一些副作用，但這些副作用通常都是輕微且易于治療的。然而，Pulsifer 等[97]研究表明，一些兒童患者采用生酮飲食后，其服用抗癲癇藥物的劑量沒有減少，癲癇發(fā)作頻率也沒有降低，但他們在發(fā)育功能、注意力和社會(huì)問題等方面的情況有所改善。總的來說，生酮飲食對大部分頑固性癲癇病患者起到了積極作用，但仍然可能產(chǎn)生一些副作用。最常見的副作用為便秘、酸中毒、高膽固醇血癥[98]。并且在年幼的兒童中，普遍出現(xiàn)生長發(fā)育受限的情況[99]。因此，對采用生酮飲食療法的患者進(jìn)行長期的醫(yī)療監(jiān)督和密切監(jiān)測非常重要。

KD 作為代謝療法為頑固性癲癇患者提供了一種替代的、安全的、有效的治療方法。與藥物治療相比，節(jié)食需要更多的時(shí)間投入，但對于癲癇發(fā)作對藥物有抵抗力且癲癇發(fā)作控制能力仍然較差的患者，應(yīng)在治療早期考慮節(jié)食。在采用KD 治療的整個(gè)過程中，營養(yǎng)學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家需要始終參與患者的護(hù)理，適當(dāng)補(bǔ)充一些營養(yǎng)素，密切監(jiān)測KD 對患者產(chǎn)生的副作用并及時(shí)采取相應(yīng)的措施對其進(jìn)行治療。

4 生酮飲食的安全性

目前，關(guān)于生酮飲食還存在許多爭議。盡管越來越多的證據(jù)支持生酮飲食在臨床營養(yǎng)輔助治療中的有效性和安全性，許多醫(yī)療從業(yè)者仍然不支持將其作為一種飲食療法應(yīng)用于臨床。生酮飲食并不適用于所有慢性代謝疾病以及頑固性癲癇病的輔助治療，例如，極低熱量生酮飲食雖然在肥胖癥治療方面發(fā)揮了有益的作用，但在腫瘤的臨床治療中，長期的熱量限制可能是不可行的。Ravasco 等[100]、Arrieta 等[101]和Laviano 等[102]研究表明，在癌癥治療期間，體重明顯減輕的患者預(yù)后較差，生活質(zhì)量也較低，因此，極低熱量的生酮飲食不適用于癌癥的輔助治療。另外，Lin 等[103]和Caan 等[104]研究表明，癌癥治療通常會(huì)加速患者的衰老，并且長期治療產(chǎn)生的副作用也會(huì)影響癌癥幸存者的壽命，如身體去調(diào)節(jié)和疲勞導(dǎo)致的肌肉減少性肥胖使幸存者治療后的死亡率升高。因此，在癌癥護(hù)理期間的所有時(shí)間點(diǎn)，讓患者（尤其是正在接受治療的癌癥幸存者）保持健康、營養(yǎng)的飲食至關(guān)重要。而I 型糖尿病患者、孕婦、哺乳期婦女以及嚴(yán)重肝腎功能不全的人等采用極低熱量生酮飲食可能會(huì)引發(fā)酮癥酸中毒等不良反應(yīng)[105]。Wang 等[106]和Wexler 等[107]研究表明，不能利用葡萄糖作為大腦燃料的患者（例如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷和丙酮酸脫氫酶缺陷）需要生酮飲食來控制癲癇發(fā)作。然而，Kossoff等[108]研究提出，不能使用酮體作為燃料或依賴葡萄糖的人（例如丙酮酸脫羧酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷、卟啉癥等）禁用生酮飲食。為了維持酮癥，患者需要長期堅(jiān)持使用KD，然而，長期的生酮飲食除了可能導(dǎo)致酮癥酸中毒以外，還有可能引起如微量營養(yǎng)素缺乏、食欲下降、惡心、頭痛、頭暈、便秘、疲勞、高脂血癥等不良反應(yīng)。因此，人們?nèi)匀恍枰每茖W(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)來證明生酮飲食在臨床應(yīng)用中的長期安全性和有效性。而想要采用生酮飲食干預(yù)治療的患者需要有經(jīng)驗(yàn)的營養(yǎng)師為他們提供KD 配方和膳食指導(dǎo)，并且需要臨床醫(yī)師對他們進(jìn)行的長期醫(yī)療監(jiān)督和隨訪，以保證他們安全地接受KD 的輔助干預(yù)治療。

5 結(jié)論與展望

生酮飲食在一些慢性代謝疾病和頑固性癲癇病的短期輔助治療中取得了許多積極的結(jié)果，目前也沒有關(guān)于生酮飲食嚴(yán)重不良反應(yīng)及毒性的報(bào)道，其臨床應(yīng)用前景光明。當(dāng)前KD 在臨床實(shí)際應(yīng)用中面臨的主要問題及發(fā)展趨勢如下：人們對于生酮飲食療法仍然存在許多爭議，未來需要用大量科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)來證明KD 的長期安全性和有效性；不同的患者對營養(yǎng)的需求不同，而KD 中營養(yǎng)種類較少，長時(shí)間堅(jiān)持KD 通常會(huì)導(dǎo)致人體營養(yǎng)缺乏，建議未來可以研制出不同營養(yǎng)比例及營養(yǎng)成分較為全面的生酮食品來針對不同類型的疾病以及不同年齡階段的患者，這對減少患者在接受治療的過程中可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)具有重要的意義。例如，兒童期是生長發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，需要足夠的蛋白質(zhì)和熱量，可以在經(jīng)典生酮飲食3:1 比例的基礎(chǔ)上再進(jìn)行調(diào)整，適當(dāng)增加蛋白質(zhì)的比例，同時(shí)可以按照每日所需量標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)添加一些重要礦物質(zhì)（如鈣、鐵、鋅等）和維生素，對于一些水溶性維生素，可以按照每日需求量制成營養(yǎng)素制劑加以補(bǔ)充，或是通過少量的水果、蔬菜及雜糧谷物加以補(bǔ)充，但一定要控制每日碳水化合物的攝入量。對于青少年和成年人，可以適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例，使KD 更具有適口性和耐受性，但脂肪與蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例最好不要小于1:1（尤其是II 型糖尿病患者，盡量減少碳水化合物的攝入量），碳水化合物每日攝入總量不要超過30 g，并且可以適當(dāng)加入一些必需微量元素以及維生素。對于中老年人可以考慮多添加一些鈣、鐵、鋅、維生素D 以及容易消化和吸收的高質(zhì)量蛋白質(zhì)，并適當(dāng)補(bǔ)充一些粗糧谷物；盡管KD 中碳水化合物的含量已經(jīng)很低了，但碳水化合物仍然是許多代謝疾病的“毒藥”，龐廣昌等[72]提出，未來乳酸鹽有可能被證明可以用來預(yù)防和治療癌癥。根據(jù)乳酸鹽能夠通過血液循環(huán)系統(tǒng)以及乳酸鹽穿梭作用到達(dá)各個(gè)氧氣充足的組織細(xì)胞進(jìn)行氧化產(chǎn)生能量的代謝特點(diǎn)，未來可以考慮將乳酸鹽作為替代碳水化合物的營養(yǎng)素加入到生酮食品中，但其有效性和安全性以及添加量仍然需要進(jìn)一步的研究來證明。