陳志強 于汝通 王軍 王磊 王健

(承德市中心醫(yī)院泌尿外科，承德 067000 )

泌尿道感染(urinary tract infections，UTI)為生殖系統(tǒng)的常見疾病，據(jù)統(tǒng)計，我國UTI約占院內感染的20.8%～31.7%[1]。老年群體生理機能衰退，易患UTI，且病情易反復發(fā)作、纏綿難愈[2]。炎癥反應、免疫應答及氧化應激反應異常是感染性疾病的共同病理生理特征[3]。加替沙星、頭孢呋辛均為臨床治療UTI常用抗感染藥物。研究證實，頭孢呋辛聯(lián)合左氧氟沙星治療UTI臨床療效顯著[4]。而第4代氟喹諾酮類藥物加替沙星較左氧氟沙星具有抗菌活性強、抗菌譜廣、生物利用度高、藥代動力學性能好等優(yōu)勢[5]。頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星能否進一步提高療效尚未明確，故本研究初次嘗試探討頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年UTI的療效，并分析其對血清、尿液中炎性因子、氧化應激的影響，旨在為臨床提供參考依據(jù)。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年1月—2019年2月老年UTI患者118例，隨機數(shù)字表法分組，各59例。2組性別、年齡、體質量指數(shù)、病程、病情程度、尿白細胞數(shù)、尿細菌數(shù)均衡可比(P＞0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會審批通過。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of 2 groups

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①均符合亞洲泌尿協(xié)會(urological association of Asia，UAA)診斷標準[6]；②經中段尿細菌培養(yǎng)、血液細菌培養(yǎng)、尿涂片鏡檢細菌等檢查明確診斷；③無頭孢菌素、喹諾酮類藥物過敏史；④患者及家屬知情并簽署知情承諾書。

1.2.2 排除標準

①血肌酐≥442 μmol/L的慢性腎炎病例；②由于尿路解剖畸形而發(fā)病的病例；③合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病；④近期接受其他抗菌藥物治療；⑤自身免疫系統(tǒng)病變；⑥精神系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

1.3.1 對照組

給予加替沙星(南京圣和藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20041417)治療，0.2 g/次，靜滴，2 次/d。

1.3.2 觀察組

于對照組基礎上加用頭孢呋辛(海南金抗制藥有限公司，國藥準字H20067361)，1.5 g頭孢呋辛+250 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜滴，滴注時間＞1 h，2 次/d。2組均持續(xù)治療7 d。

1.3.3 檢測方法

尿細菌培養(yǎng)、尿白細胞鏡檢：無菌收集中段尿液，取0.01 mL接種血平板及葡萄糖肉湯基，置35℃培養(yǎng)24 h，觀察細菌計數(shù)；留取0.2 mL尿沉渣標本采用日本Olympus CH2光學顯微鏡進行顯微鏡鏡檢尿白細胞。血清及尿液指標檢測：采集靜脈血5 mL，離心(時間15 min，半徑8 cm，轉速3500 r/min)，取血清；留取晨起中段尿10 mL，離心棄去殘渣保留上清，以上海西唐生物公司酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)試劑盒測定組織因子(TF)、白介素-12(IL-12)、白介素-1β(IL-1β)；以南京建成生物研究所的TBA試劑盒測定晚期蛋白氧化產物(AOPP)、丙二醛(MDA)。

1.4 觀察指標

①治療效果。②治療前后細菌學變化情況。③癥狀改善情況(尿路疼痛、尿急、尿頻)。④治療前后血清、尿液中炎性因子(TF、IL-12、IL-1β)水平。⑤治療前后血清、尿液中氧化應激指標(MDA、AOPP)水平。⑥不良反應(皮疹、惡心、上腹部不適)。

1.5 療效標準

臨床癥狀與體征、尿檢及細菌學檢查結果均顯示正常為顯效；臨床癥狀與體征明顯減輕，尿檢結果輕微異常，細菌學檢查為陰性為有效；臨床癥狀與體征無明顯變化，實驗室檢查結果異常為無效。將顯效、有效計入總有效。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計分析軟件，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與夏皮羅-威爾克法檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以平均數(shù)±標準差描述，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果

觀察組顯效39例，有效17例，無效3例，總有效率94.92%(56/59)；對照組顯效30例，有效18例，無效11例，總有效率81.36%(48/59)。觀察組總有效率高于對照組(χ2=5.187，P=0.023)。

2.2 細菌學變化情況

治療前，兩組尿白細胞鏡檢、尿細菌培養(yǎng)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療7 d后兩組尿白細胞鏡檢、尿細菌培養(yǎng)低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后細菌學變化情況比較Tab.2 Comparison of bacteriological changes between the two groups before and after treatment

2.3 癥狀改善情況

治療前，兩組尿路疼痛、尿急、尿頻評分相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組治療7 d后尿路疼痛、尿急、尿頻評分低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組癥狀改善情況Tab.3 The improvement of symptoms in the two groups

2.4 炎性因子水平

兩組治療前血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組治療7 d后血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

2.5 氧化應激指標

治療前，兩組血清、尿液中MDA、AOPP水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療7 d后兩組血清、尿液中MDA、AOPP水平低于治療前，觀察組低于對照組(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后氧化應激指標水平比較Tab.5 Comparison of oxidative stress index levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反應

觀察組發(fā)生皮疹2例，惡心3例，上腹部不適2例，總發(fā)生率11.86%(7/59)；對照組發(fā)生皮疹1例，惡心2例，上腹部不適2例，總發(fā)生率8.47%(5/59)。兩組不良反應發(fā)生率無顯著差異(χ2=0.371，P=0.542)。

3 討論

UTI發(fā)病率僅次于呼吸道感染而位于老年感染性疾病的第2位[7]。65歲以上達20%，70歲以上達33.33%，80歲以上的可高達50%[8]。老年UTI患者由于免疫自隱及免疫監(jiān)視失調，對外界侵襲的抵抗力降低，加之抗生素藥物使用頻繁，造成真菌雙重感染，且極易出現(xiàn)耐藥性，給臨床治療帶來困難[9]。因此，尋找安全、有效的治療措施具有重要臨床意義。

目前，針對老年UTI的治療主要以抗生素抗菌治療為主。喹諾酮類抗生素以細菌DNA為靶，通過妨礙DNA旋轉酶，造成染色體不可逆損害，抑制細菌細胞分裂，具有抗菌譜廣、生物利用度高、抗菌作用強的特點，臨床應用廣泛。前列腺包膜屏障可對藥物滲入產生影響，故能在前列腺中達到有效濃度的抗生素有限，而喹諾酮類抗生素對前列腺組織滲透性良好，是在前列腺中濃度較高的藥物。在尿液或泌尿系統(tǒng)中濃度較高、有效濃度持續(xù)時間較長，治療UTI較其他抗生素效果更佳。加替沙星是第4代氟喹諾酮類藥物，其無酶誘導作用，可直接進入血液循環(huán)，有著較高血藥濃度，由于其C7位哌嗪基結構不同于以往氟喹諾酮類藥物，故抗菌譜明顯擴大，且經C8位甲氧基可減少光敏反應，提高藥物安全性。加替沙星可抑制細菌拓撲異構酶IV和DNA旋轉酶，阻礙細菌DNA復制、轉錄及修復，具有較高抗菌活性[10]。體外試驗及臨床使用結果均表明，加替沙星對革蘭陰性菌(大埃希菌、奇異變形桿菌和淋病奈瑟菌等)、革蘭陽性菌和其他微生物均具有抗菌活性[11]。王琦等[12]研究表明，與第三代氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星相比，加替沙星治療UTI療效確切，能夠調節(jié)血清炎性因子表達，減輕臨床癥狀。頭孢呋辛是第二代頭孢菌素，通過結合細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)，抑制細胞分裂和生長，可用于敏感菌所致的UTI、呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、耳鼻喉科感染等[13]。與其他頭孢菌素相比，頭孢呋辛鈉突出優(yōu)點在于對耐藥菌所產生的β-內酰胺酶高度穩(wěn)定。曹譯丹等[14]研究顯示，頭孢呋辛聯(lián)合左氧氟沙星治療UTI療效顯著，可改善血清和尿液炎癥因子表達。目前，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星能否進一步提高療效尚未明確，故本研究初次嘗試采用頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年泌尿道感染患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可降低尿白細胞鏡檢和尿培養(yǎng)細菌數(shù)量，促進癥狀改善，提高總有效率。提示二者聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)調效用，充分發(fā)揮藥物有效成分，促進機體對多種病原菌的清除能力，進而控制臨床癥狀。為進步明確頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星的療效，其作用機制的研究為目前研究的一大熱點。

UTI病程中炎癥反應的激活以多種炎癥細胞因子的大量分泌為特征[15]。TF是跨膜前凝血糖蛋白和白細胞受體超家族成員，病原菌細胞表面成分、前炎性白細胞與活化宿主細胞釋放的膜微粒均可誘導TF表達[16]。故感染發(fā)生時，TF大量釋放。IL-1β具有直接致炎活性，可直接促進炎性反應級聯(lián)激活[17]。IL-12具有免疫刺激作用，可刺激細胞介導的免疫應答能力[18]。研究顯示，UTI患者普遍存在TF、IL-12、IL-1β高表達情況[19]。可見上述指標在UTI病情進展中發(fā)揮重要作用，故測定其表達可為療效評估提供一定參考。本研究數(shù)據(jù)顯示，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星可降低老年UTI患者血清、尿液中TF、IL-12、IL-1β水平，減輕炎癥反應，促進機體內環(huán)境穩(wěn)定，抑制病情進展。可能原因為頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星發(fā)揮協(xié)調效用，抗菌譜進一步擴大，促進病原菌清除，加強機體炎癥反應調節(jié)。

在UTI病程中，感染狀態(tài)能夠增加氧自由基(OFR)大量生成、蓄積，導致氧化應激反應過度激活[20]。AOPP、MDA是OFR蓄積后與脂質、蛋白質發(fā)生氧化反應的產物，其生成量可反映氧化應激程度[21]。本研究數(shù)據(jù)顯示，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星可進一步降低血清、尿液中MDA、AOPP水平，緩解氧化應激反應，促進老年UTI患者康復?？紤]與聯(lián)合用藥促進病原菌清除，迅速控制感染狀態(tài)有關。此外，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星并未增加不良反應，安全性高。

綜上可知，頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年UTI患者，可降低尿白細胞鏡檢和尿培養(yǎng)細菌數(shù)量及血清、尿液中炎性因子、氧化應激指標水平，促進癥狀改善，療效顯著，且安全性高。但本研究樣本量有限，且未進行長期隨訪，故頭孢呋辛聯(lián)合加替沙星治療老年UTI的遠期療效及作用機制有待更多多中心、大樣本長期研究進步分析。