原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)是我國常見的惡性腫瘤，據(jù)國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2019年HCC新發(fā)和死亡病例數(shù)分別為42.4萬和35.1萬，位居惡性腫瘤第4位和第2位

。HCC起病隱匿，50.0%～80.0%的患者在就診時(shí)已屬中晚期，喪失了外科治療的最佳時(shí)機(jī)。肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期HCC患者最常用的非外科、姑息性療法，可顯著延長患者的生存期。TACE是將導(dǎo)管選擇性插管至腫瘤供血動脈，通過注射栓塞劑達(dá)到使腫瘤缺血、壞死的治療目的，根據(jù)栓塞劑不同分為傳統(tǒng)TACE(

-TACE)和藥物洗脫微球TACE(DEB-TACE)。以往

-TACE和DEB-TACE療效差異的研究主要以實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)、無進(jìn)展生存率和總生存率作為觀察指標(biāo)，但RECIST通過影像學(xué)評價(jià)腫瘤控制情況，具有一定的主觀性

。HCC療法多樣，包括TACE、外科切除、射頻消融和粒子植入等，絕大多數(shù)中晚期HCC患者接受了包括TACE的多種療法，故觀察患者無進(jìn)展生存率和總生存率也不能如實(shí)反映

-TACE和DEB-TACE的療效差異。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是評價(jià)療效的重要手段，相比影像學(xué)檢查具有良好的客觀性和敏感性。鑒于此，本研究基于患者單次TACE治療前后的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及生存率，對比不同栓塞劑的療效差異，為栓塞劑選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2017年3月至2019年12月接受TACE治療的95例HCC患者資料，其中男74例，女21例；年齡34～85歲，平均(55.28±10.94)歲。根據(jù)患者意愿，選擇傳統(tǒng)栓塞劑(

-TACE組，

=52)或DC Bead載藥微球(DEB-TACE組，

=43)進(jìn)行TACE術(shù)。2組患者術(shù)前基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)，具有可比性(表1)。本研究符合赫爾辛基宣言，并獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病史、癥狀、體征及輔助檢查，診斷為HCC，并經(jīng)病理證實(shí)；②無外科治療指征或患者拒絕外科治療；③ECOG評分≤1分，Child-Pugh A或B級，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月；④患者及家屬簽署診療同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①接受除TACE外的其它治療，如靶向治療、免疫治療等；②臨床資料不完整；③合并嚴(yán)重的心、腦、肺等器官功能不全；④嚴(yán)重的造影劑過敏、凝血功能障礙等介入治療禁忌。

從表3中對比結(jié)果可以看出，本文所設(shè)計(jì)的基于CORDIC的三角函數(shù)加速核相比Altera、Xilinx的CORDIC IP核節(jié)省了許多資源，其中加速核的寄存器數(shù)目僅為Altera反正切IP的50%、為正余弦的62%，為Xilinx反正切IP的54%、為正余弦56%，加速核的邏輯資源Les/LUT與Xilinx單個(gè)IP的相當(dāng)，但Xilinx每個(gè)IP均調(diào)用了7個(gè)LUTRAM，Altera的正余弦IP所用的邏輯資源要比加速核的少，但反正切卻多于加速核。故本文所設(shè)計(jì)的三角函數(shù)加速核不僅能實(shí)現(xiàn)兩種函數(shù)的計(jì)算，同時(shí)也在總的資源消耗上比一些廠商的IP具有明顯的優(yōu)勢，非常適合于指紋方向場的估計(jì)。

2.2 2組患者血清VEGF和MMP-9水平比較 見表3。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月時(shí)，采集患者肘靜脈血10 ml，分裝備檢；血清甲胎蛋白(AFP)檢測采用瑞士羅氏Cobas E411型全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒；血清異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)檢測采用日本富士Lumipulse G1200全自動免疫分析儀及其配套試劑盒；血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平檢測采用南京華東DG5031酶聯(lián)免疫檢測儀，所需試劑盒購自美國Lifekey生物醫(yī)學(xué)技術(shù)公司；血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)水平檢測采用日本日立7600型全自動生化分析儀及其配套試劑盒；CD3、CD4、CD8和CD4/CD8檢測采用美國Beckman公司CoulterEpicsXL流式細(xì)胞儀，免疫熒光抗體購自法國Immunotech公司。所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

AFP是一種主要由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊產(chǎn)生的糖蛋白，嬰兒期血清AFP含量較高，在出生后2～3個(gè)月內(nèi)逐漸下降，至成人時(shí)AFP濃度極低，如果濃度異常升高提示HCC發(fā)生、發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)

。HCC患者肝細(xì)胞內(nèi)維生素K循環(huán)發(fā)生障礙，凝血酶原前體不能被完全羧化，導(dǎo)致血清中PIVKA-Ⅱ濃度異常升高。近年來，作為HCC血清腫瘤標(biāo)志物的重要補(bǔ)充，PIVKA-Ⅱ已廣泛應(yīng)用于臨床

。Xing等

研究顯示，雖然AFP和PIVKA-Ⅱ各自合成的原理不同，但均是反映HCC腫瘤負(fù)荷的敏感指標(biāo)，不僅用于疾病的篩查和診斷，也可用于療效的評估和監(jiān)測。本研究結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平均顯著降低(

<0.05)，但DEB-TACE組下降幅度大于

-TACE組(

<0.05)，表明

-TACE和DEB-TACE均顯著減輕了患者的腫瘤負(fù)荷，但DC Bead載藥微球效果優(yōu)于傳統(tǒng)栓塞劑。相比傳統(tǒng)栓塞劑(碘化油和明膠海綿顆粒)，DC Bead載藥微球能與化療藥在腫瘤局部形成穩(wěn)態(tài)的化療緩釋系統(tǒng)，較長時(shí)間地保持高濃度的化療環(huán)境，從而有助于腫瘤細(xì)胞滅活，抑制腫瘤細(xì)胞再生。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明，阿霉素與載藥微球混合后在體內(nèi)1個(gè)月和3個(gè)月的釋放量分別為初始量的43%和89%；而與碘化油混合后2周就釋放了初始量的90%以上，證實(shí)了載藥微球比碘化油具有更好的緩釋作用

。與本研究結(jié)果相似，Malagari等

研究顯示，DEB-TACE術(shù)后HCC患者血清AFP和PIVKA-Ⅱ濃度的下降幅度明顯大于

-TACE，認(rèn)為載藥微球改善了化療效果。惡性腫瘤是一種無限增殖性疾病，在腫瘤生長過程中需要不斷產(chǎn)生的新的血管，以此保證大量氧分及其它營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)。VEGF是促血管生成的重要因子，故檢測血清VEGF濃度有助于HCC患者的預(yù)后判斷、療效評估和復(fù)發(fā)監(jiān)測。MMP-9屬鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，能夠降解變性的間質(zhì)膠原和Ⅳ/Ⅴ型膠原，多項(xiàng)研究提示MMP-9參與了HCC的腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移

。Behelgardi等

研究顯示，HCC患者血清VEGF和MMP-9濃度與腫瘤惡化關(guān)系密切，術(shù)前VEGF和MMP-9濃度是術(shù)后復(fù)發(fā)和中遠(yuǎn)期生存率的重要預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后血清VEGF和MMP-9水平均顯著下降(

<0.05)，但DEB-TACE組下降幅度大于

-TACE組(

<0.05)，說明DC Bead載藥微球在抑制腫瘤新生血管和浸潤擴(kuò)散方面優(yōu)于傳統(tǒng)栓塞劑。

2 結(jié)果

2.4 2組患者遠(yuǎn)期臨床療效比較 隨訪1年中無失訪人員，DEB-TACE組患者治療后1年內(nèi)生存率高于

-TACE組(95.3%

86.5%)，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)。 DEB-TACE組患者的1年生存期高于

-TACE組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)，見圖1。

1.4 治療方法 采用荷蘭Philips公司Allura Xper FD20數(shù)字減影血管造影機(jī)；患者取仰臥位，常規(guī)心電監(jiān)測、吸氧；腹股溝區(qū)消毒、鋪巾，穿刺點(diǎn)局麻；Seldinger法穿刺股動脈，留置4/5 F血管鞘(美國Cook公司)；導(dǎo)絲引導(dǎo)下采用4/5 F RH導(dǎo)管(美國Cook公司)行肝動脈造影，評估病灶情況；選擇性插管至腫瘤供血動脈，

-TACE組采用碘化油(煙臺魯銀藥業(yè)有限公司)和明膠海綿顆粒(杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司)進(jìn)行栓塞，DEB-TACE組采用DC Bead載藥微球(英國Biocompatibles公司)進(jìn)行栓塞[必要時(shí)聯(lián)合8Spheres?空白微球(蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司)]，直至腫瘤染色影消失；每10 ml碘化油或2 ml DC Bead配制50 mg表柔比星(無錫輝瑞制藥有限公司)，栓塞前灌注100 mg奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)；術(shù)畢拔除導(dǎo)管、鞘管，穿刺點(diǎn)壓迫止血15 min，加壓包扎6 h，下肢伸直制動12 h。術(shù)后給予保護(hù)肝功能、抑制胃酸分泌和鎮(zhèn)痛解熱等對癥支持治療。

2.3 2組患者外周血淋巴細(xì)胞亞群水平比較 見表4。

企業(yè)的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)，主要指的是企業(yè)在進(jìn)行一系列的生產(chǎn)經(jīng)營活動時(shí)，產(chǎn)生的全部相關(guān)的財(cái)務(wù)活動風(fēng)險(xiǎn)。一般來說，企業(yè)只要進(jìn)行經(jīng)營活動，就會涉及到財(cái)務(wù)活動，而風(fēng)險(xiǎn)與財(cái)務(wù)活動密切相連。一旦存在財(cái)務(wù)活動必然會伴有財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)，而風(fēng)險(xiǎn)過大，就會給企業(yè)造成難以挽回的損失，甚至?xí)?dǎo)致企業(yè)破產(chǎn)。這也是企業(yè)在經(jīng)營過程中重點(diǎn)關(guān)注的問題。

2.1 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 見表2。

2.5 2組患者血清生化指標(biāo)水平比較 見表5。

3 討論

為了進(jìn)一步落實(shí)全民健身國家戰(zhàn)略，推動全國文明單位的創(chuàng)建，一年來，機(jī)關(guān)組織干部職工參加了省直機(jī)關(guān)健步走、健身氣功、籃球、足球、游泳、乒乓球、羽毛球比賽，舉辦了瑜伽、舞蹈練習(xí)班，組織了書畫展、攝影比賽、迎新年座談會、讀書分享會、微電影拍攝，還與駐地曲水亭社區(qū)黨委一起開展了主題黨日活動，端午節(jié)給社區(qū)老人送溫暖等志愿服務(wù)活動，營造了生動活潑，寬松和諧，團(tuán)結(jié)向上的良好氛圍，增強(qiáng)了機(jī)關(guān)的凝聚力和向心力。

既往研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者TACE治療可引發(fā)不同程度的肝腎功能損傷，重者導(dǎo)致肝腎功能衰竭，故術(shù)前、術(shù)后監(jiān)測肝腎功能是TACE安全性評價(jià)的重要環(huán)節(jié)

。本研究中，患者治療前后血清TBIL、DBil、AST、ALT、SCr和BUN水平無顯著變化(

>0.05)，且2組間上述指標(biāo)亦無顯著差異(

>0.05)，提示與傳統(tǒng)栓塞材料一致，DC Bead載藥微球應(yīng)用于TACE是安全、可行的。Aoe等

研究顯示，DEB-TACE術(shù)后1周內(nèi)肝功能指標(biāo)出現(xiàn)一過性升高，術(shù)后1個(gè)月時(shí)肝腎功能指標(biāo)無明顯異常。一項(xiàng)前瞻性研究分析TACE術(shù)后發(fā)生肝腎功能損傷的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，肝腎功能損傷與栓塞劑材料無顯著相關(guān)，而與術(shù)前肝腎功能狀態(tài)、年齡、腫瘤體積和化療藥劑量有關(guān)

。CD3、CD4、CD8參與了T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，正常情況下不同淋巴細(xì)胞亞群相互協(xié)調(diào)，為維持免疫功能處于動態(tài)平衡。HCC疾病進(jìn)展伴隨機(jī)體免疫功能的抑制，表現(xiàn)為患者外周血CD3、CD4和CD4/CD8水平降低，CD8水平升高。Dixon等

研究證實(shí)，有效的抗腫瘤治療不僅表現(xiàn)為腫瘤病灶的控制，還體現(xiàn)在免疫功能的改善。本研究顯示，2組患者術(shù)后外周血CD3、CD4和CD4/CD8水平較治療前升高(

<0.05)，CD8水平較治療前降低(

<0.05)，術(shù)后1個(gè)月時(shí)，DEB-TACE組外周血 CD3、CD4和CD4/CD8水平高于

-TACE組(

<0.05)，CD8水平低于

-TACE組(

<0.05)，表明

-TACE和DEB-TACE治療后患者免疫功能均得到改善，但DEB-TACE效果優(yōu)于

-TACE，這主要是因?yàn)檩d藥微球優(yōu)化了化療效果。Banstola

和王浩等

研究結(jié)果也支持了這一觀點(diǎn)。

產(chǎn)品類別進(jìn)一步劃分為：機(jī)電產(chǎn)品（較輕）、機(jī)電產(chǎn)品（較重）、輕工產(chǎn)品（較輕）、輕工產(chǎn)品（較重）、農(nóng)林牧漁和其他產(chǎn)品。美方現(xiàn)已正式公布的500億美元征稅商品清單，涵蓋了1 102個(gè)稅號的產(chǎn)品，此外，在4月份提出考慮在301條款下追加1 000億美元征稅商品，將涉及更大范圍的產(chǎn)品。我國出口美國第一位的機(jī)電產(chǎn)品（輕、重）將受到重大沖擊。其中，機(jī)電較輕類涉及貿(mào)易金額970億美元，機(jī)電較重類涉及370億美元，占征稅商品1 500億美元的89%；占2017年我國對美出口機(jī)電產(chǎn)品（輕、重）的69%。

綜上所述，基于HCC患者TACE治療前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化，DC Bead載藥微球比傳統(tǒng)栓塞劑在減輕腫瘤負(fù)荷、抑制新生血管及改善免疫功能方面更具優(yōu)勢，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究的局限：①研究僅使用DC Bead載藥微球，目前應(yīng)用于臨床的載藥微球還有CalliSpheres和Hepasphere等，不同載藥微球的療效差異將是下一步的研究方向；②研究為回顧性、單中心研究，且樣本量有限，DC Bead載藥微球在肝癌TACE中的應(yīng)用價(jià)值仍需前瞻性、多中心、大樣本研究進(jìn)一步論證；③由于隨訪時(shí)間較短，該研究將持續(xù)隨訪，比較兩組患者的5年生存率。

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