惡性腫瘤家族史對(duì)鼻咽癌預(yù)后的影響*

鄭 露，劉錦全，方 楠，楊展昕，齊 斌，尹文晶

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣東 廣州 510145)

鼻咽癌具有特殊的地域分布差異性，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率低，而在我國(guó)南方和東南亞地區(qū)高發(fā)[1]。鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展與基因、環(huán)境有關(guān)。在鼻咽癌高發(fā)地區(qū)進(jìn)行的隊(duì)列研究顯示，鼻咽癌家族史患者存在包括鼻咽癌、腸癌、乳腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。而其他類型腫瘤的研究顯示，有惡性腫瘤家族史的腸癌、肝癌、乳腺癌患者預(yù)后較無(wú)惡性腫瘤家族史患者更好[4-6]。此外，基于基因組的相關(guān)性研究表明，遺傳因素可能在鼻咽癌發(fā)生過(guò)程中起作用[7-9]。本研究對(duì)鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性分析，將有或無(wú)腫瘤家族史的患者進(jìn)行對(duì)比，分析其臨床特征的差異，并探索了惡性腫瘤家族史對(duì)鼻咽癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，選取2010年2月至2016年10月本院鼻咽癌患者1 211例，將其分為無(wú)惡性腫瘤家族史組(A組)和有惡性腫瘤家族史組(B組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)鼻咽癌；(2)年齡大于或等于16歲；(3)完整的治療前評(píng)估，包括病史、體格檢查、血常規(guī)、血生化、鼻咽及頸部磁共振成像(MRI)、胸片、腹部超聲、全身骨掃描或全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)；(4)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)到本院就診前未接受過(guò)抗腫瘤治療；(6)接受根治性放療或放療為主的綜合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不完整或影像資料不齊全；(2)未完成根治性放療；(3)接受靶向治療或免疫治療。所有患者依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)聯(lián)合發(fā)布的第8版分期標(biāo)準(zhǔn)重新分期。

1.2方法

1.2.1獲取家族史資料 初次就診時(shí)通過(guò)詢問(wèn)患者或其陪同家屬獲取惡性腫瘤家族史相關(guān)信息，包括鼻咽癌家族史、其他惡性腫瘤家族史和家族史親屬等級(jí)。家族史親屬等級(jí)包括1級(jí)、2級(jí)或3級(jí)親屬，其中1級(jí)親屬包括患者父母、子女及兄弟姐妹(同父母)；2級(jí)親屬包括患者叔叔、伯伯、姑姑、舅舅、姨媽、祖父母、外祖父母；3級(jí)親屬包括患者表兄妹、堂兄妹。有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者1、2級(jí)或3級(jí)親屬中至少有1位患有惡性腫瘤。若同時(shí)有2位或以上家族成員有惡性腫瘤史，則統(tǒng)計(jì)最近級(jí)別的腫瘤類型。

1.2.2治療方法 根據(jù)相關(guān)指南及本院診療規(guī)范進(jìn)行。Ⅰ期鼻咽癌采用單純根治性放療；Ⅱ期鼻咽癌以根治性放療為主，聯(lián)合或不聯(lián)合化療；Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為同期放化療，聯(lián)合或不聯(lián)合誘導(dǎo)化療和輔助化療。

所有患者均接受根治性放療。放療技術(shù)包括三維適形放療和調(diào)強(qiáng)適形放療。靶區(qū)的確定：腫瘤體積經(jīng)臨床檢查、影像學(xué)檢查確定，包括原發(fā)腫瘤體積與增大的咽后淋巴結(jié)(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移性陽(yáng)性淋巴結(jié)(GTVnd)。高危區(qū)臨床靶體積(CTV1)原則上為GTVnx外擴(kuò)5～10 mm+整個(gè)鼻咽腔黏膜下5 mm，必要時(shí)根據(jù)相關(guān)結(jié)構(gòu)與屏障特點(diǎn)作適當(dāng)修整；低危區(qū)臨床靶體積(CTV2)原則上為CTV1外擴(kuò)5～10 mm(擴(kuò)展范圍由鄰近結(jié)構(gòu)特征決定)，同時(shí)包括GTVnd及其所在淋巴引流區(qū)，以及需要預(yù)防照射的陰性淋巴引流區(qū)。GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2的劑量分別為66～70、64～70、60～62、54～56 Gy，分割次數(shù)為31～33次。

部分患者接受誘導(dǎo)化療、同期化療或輔助化療。誘導(dǎo)化療或輔助化療采用以鉑類為基礎(chǔ)的二藥或三藥聯(lián)合方案。鉑類包括順鉑、卡鉑或奈達(dá)鉑；聯(lián)合藥物包括5-氟尿嘧啶、多西他賽或紫杉醇等。聯(lián)合方式有鉑類+5-氟尿嘧啶、鉑類+紫杉醇等。同期化療采用鉑類單藥，包括順鉑、卡鉑或奈達(dá)鉑，放療期間每3周1次或每周1次化療。

1.2.3隨訪 治療結(jié)束后前3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。每次隨訪需檢查的內(nèi)容包括體格檢查、鼻咽鏡、鼻咽及頸部MRI、胸片及腹部超聲。局部復(fù)發(fā)由內(nèi)鏡病理活檢和(或)MRI檢查確診。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則由臨床癥狀、體格檢查和影像學(xué)檢查(包括胸部X線、骨核素掃描、CT及腹部超聲等)確診。隨訪時(shí)間為開(kāi)始治療的第1天到死亡或最后1次訪視的時(shí)間。同時(shí)，比較2組5年總生存率(OS)、無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)、無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(LRRFS)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗(yàn)比較生存差異。預(yù)后影響因素分析采用Cox回歸方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1惡性腫瘤家族史情況 1 211例患者中，215例(17.8%)有惡性腫瘤家族史，其中1級(jí)惡性腫瘤家族史184例(15.2%)，2、3級(jí)惡性腫瘤家族史31例(2.6%)；90例(7.4%)有鼻咽癌家族史，其中69例(5.7%)有1級(jí)鼻咽癌家族史。

2.22組基線特征比較 2組性別、吸煙史、飲酒史、N分期、化療模式、放療技術(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而年齡、T分期、臨床分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組基線特征比較[n(%)]

續(xù)表1 2組基線特征比較[n(%)]

2.32組OS、LRRFS、PFS、DMFS比較 中位隨訪時(shí)間54.7(2.9，120.4)個(gè)月。A組OS、LRRFS、PFS、DMFS分別為81.7%、89.2%、72.7%、82.7%，B組分別為87.2%、93.0%、83.0%、89.4%。2組OS、LRRFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而PFS、DMFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

A.OS曲線;B.PFS曲線;C.LRRFS曲線;D.DMFS曲線。

2.4預(yù)后影響因素分析 將年齡、性別、吸煙史、飲酒史、化療模式、放療技術(shù)、惡性腫瘤家族史、T分期、N分期和臨床分期進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、T分期、N分期和臨床分期對(duì)OS、PFS和DMFS有顯著影響(P<0.05)。見(jiàn)表2。將年齡、性別、吸煙史、飲酒史、化療模式、放療技術(shù)、T分期、N分期、惡性腫瘤家族史納入Cox回歸模型，結(jié)果顯示，惡性腫瘤家族史是PFS的獨(dú)立良好預(yù)后因素(HR=0.675，P=0.033)，年齡、T分期、N分期是鼻咽癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。進(jìn)一步對(duì)有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，患惡性腫瘤親屬人數(shù)對(duì)LRRFS有影響(HR=3.446，P=0.036)，但對(duì)OS、PFS和DMFS無(wú)影響；患惡性腫瘤親屬等級(jí)和腫瘤類型均對(duì)患者預(yù)后無(wú)影響。見(jiàn)表3、4。

表2 鼻咽癌患者預(yù)后影響的單因素分析(%)

續(xù)表2 鼻咽癌患者預(yù)后影響的單因素分析(%)

表3 鼻咽癌患者預(yù)后影響的多因素分析

表4 有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后影響因素分析

續(xù)表4 有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后影響因素分析

3 討 論

鼻咽癌的特殊地域性分布提示其發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)?；蛩降幕A(chǔ)研究提供了鼻咽癌的發(fā)生與遺傳相關(guān)的證據(jù)[7-9]。大樣本的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明,鼻咽癌家族史會(huì)增加患者發(fā)生鼻咽癌的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。在結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌等研究中證實(shí)，有腫瘤家族史的患者預(yù)后更好[4-6]。然而，目前關(guān)于腫瘤家族史與鼻咽癌預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論尚不一致。有研究表明，1級(jí)鼻咽癌家族史是鼻咽癌OS、LRRFS和DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素[10]。但有研究認(rèn)為，不同親屬等級(jí)的鼻咽癌家族史與鼻咽癌的預(yù)后不具有相關(guān)性[11]。本研究中的患者處于鼻咽癌高發(fā)的珠江三角洲地區(qū)，具有高發(fā)區(qū)鼻咽癌的典型特征。

本研究結(jié)果顯示，有惡性腫瘤家族史患者占17.8%，略低于張相國(guó)等[12]報(bào)道的22.9%。此外，有鼻咽癌家族史患者占7.4%，其中有1級(jí)鼻咽癌家族史患者占5.7%。OUYANG等[10]研究顯示，有1級(jí)鼻咽癌家族史患者占11.7%，其比例較高的原因可能是：部分患者來(lái)自開(kāi)展早期篩查地區(qū)，有家族史患者更受關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，與無(wú)惡性腫瘤家族史患者相比，有惡性腫瘤家族史患者發(fā)病年齡相對(duì)更早，早期患者所占比例更高。其原因可能是：有惡性腫瘤的親屬尤其是1級(jí)親屬對(duì)自身健康狀態(tài)監(jiān)測(cè)更密切，更加關(guān)注腫瘤相關(guān)癥狀，更傾向于正規(guī)的體檢或就診，從而會(huì)早發(fā)現(xiàn)、早診斷。本研究結(jié)果顯示，2組5年OS、LRRFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而PFS、DMFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且有惡性腫瘤家族史患者各生存曲線呈上升趨勢(shì)，提示惡性腫瘤家族史可能是1個(gè)預(yù)后良好的因素。張相國(guó)等[12]研究結(jié)果顯示，有惡性腫瘤家族史患者3年OS較無(wú)惡性腫瘤家族史患者長(zhǎng)，分別為91.6%和85.5%，但二者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此推測(cè)有惡性腫瘤家族史患者疾病特點(diǎn)與無(wú)惡性腫瘤家族史患者相似，其生存差別可能在于早發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的影響。

本研究結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、T分期、N分期、臨床分期是OS、PFS和DMFS的預(yù)后因素，N分期是LRRFS的預(yù)后因素。此外，惡性腫瘤家族史也是PFS和DMFS的預(yù)后因素，腫瘤家族史陽(yáng)性的患者預(yù)后更好。多因素分析中，年齡、T分期、N分期是OS、PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，N分期是LRRFS的獨(dú)立預(yù)后因素。這些特征與普通鼻咽癌患者相似[13-15]。此外，惡性腫瘤家族史是PFS的獨(dú)立良好預(yù)后因素。因此，在開(kāi)展鼻咽癌臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)注意不同治療組惡性腫瘤家族史發(fā)生率，因?yàn)橛袗盒阅[瘤家族史患者一般易早發(fā)現(xiàn)、早診斷，從而可改善預(yù)后。ZHANG等[16]分析600例有惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者預(yù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)，有鼻咽癌家族史患者和有其他惡性腫瘤家族史患者的生存結(jié)果相似。WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同親屬分級(jí)的鼻咽癌家族史與鼻咽癌預(yù)后無(wú)相關(guān)性，患鼻咽癌的親屬人數(shù)與鼻咽癌預(yù)后也無(wú)相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，親屬分級(jí)、腫瘤類型對(duì)鼻咽癌患者預(yù)后無(wú)顯著影響，與ZHANG等[16]和WANG等[11]的研究結(jié)果一致；而患惡性腫瘤的親屬人數(shù)可顯著影響LRRFS。因此，親屬分級(jí)和腫瘤類型與預(yù)后無(wú)相關(guān)性，而患惡性腫瘤的親屬人數(shù)可能與預(yù)后存在相關(guān)性，期待大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

綜上所述，惡性腫瘤家族史是PFS的獨(dú)立良好預(yù)后因素，年齡、T分期和N分期是鼻咽癌的獨(dú)立預(yù)后因素。腫瘤類型和親屬分級(jí)對(duì)有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者預(yù)后無(wú)顯著影響。重視家族史，對(duì)于鼻咽癌的早期診斷與治療及改善預(yù)后有臨床意義。