以認知功能障礙及精神行為異常起病的神經(jīng)梅毒治療前后實驗室指標的變化分析

張 磊 高俊華 李務榮 許東梅

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院，北京 100015

神經(jīng)梅毒可以發(fā)生在梅毒的任何階段，未經(jīng)治療的梅毒患者約20%最終會發(fā)展成為無癥狀神經(jīng)梅毒，其中約10%會發(fā)展成為有癥狀的神經(jīng)梅毒患者［1］。認知功能障礙及精神癥狀起病的癥狀性神經(jīng)梅毒對患者健康及其家庭乃至社會的危害均較大，但經(jīng)過規(guī)范驅(qū)梅治療常能取得較好的療效。青霉素用于神經(jīng)梅毒治療是多個指南的共識［1-3］。梅毒實驗室指標特別是腦脊液指標對療效的評價意義重大［3］。此類癥狀性神經(jīng)梅毒患者驅(qū)梅治療后腦脊液指標會如何變化，臨床需同時觀察多個指標變化評價其療效，能否使用更為簡便的評價方法是目前研究的熱點。本文分析首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015-01—2020-03 收治的70 例以認知功能障礙及精神行為異常起病的癥狀性神經(jīng)梅毒患者的基線臨床資料及后續(xù)隨訪情況，希望能為臨床評價此類癥狀性神經(jīng)梅毒療效提供一定的幫助。

1 資料及方法

1.1 一般資料納入首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015-01—2020-03 住院的以認知功能障礙及精神行為異常起病的癥狀性神經(jīng)梅毒患者共70 例，其中男57 例，女13 例，男：女為4.4∶1，年齡（50.54±11.30）歲。共計有66 例完成了第一次隨訪，53 例完成了第二次隨訪，34 例完成了第三次隨訪，14例完成了第4次隨訪。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 入組標準：①符合癥狀性神經(jīng)梅毒診斷標準［4］；②神經(jīng)梅毒的癥狀及體征（必須存在認知功能障礙和/或精神行為異常臨床表現(xiàn)）；③血梅毒螺旋體顆粒凝集（Treponema pallidum particle agglutination，TPPA）試驗陽性；④腦脊液TRUST 陽性或腦脊液WBC＞5 個/uL 或者腦脊液蛋白＞45 mg/dl。本文使用甲苯胺紅不加熱血清試驗（toluidine red unheated serum test，TRUST）代替指南中采用的抗類脂質(zhì)抗體性病研究實驗室（venereal disease research laboratory，VDRL）試驗［5］。

1.2.2 排除標準：①精神發(fā)育遲滯；②人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體陽性［6］；③甲狀腺功能低下［7］，葉酸及維生素B12 缺乏［8］；④嚴重頭部外傷［9］及顱腦手術(shù)史；⑤既往有明確的精神疾病史如精神分裂癥、情感性精神障礙、抑郁癥等；⑥發(fā)病前或近期有精神活性物質(zhì)濫用或依賴［10］，或可能由于近期或遠期濫用這些物質(zhì)所導致的認知功能障礙。

1.3 認知功能障礙及精神行為異常的評估標準（1）認知功能障礙標準：輕度認知功能障礙（MCI）診斷參照Winblad B等提出的診斷標準［11］。選用的量表為簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment ，MoCA）。癡呆診斷標準參照2018 中國癡呆與認知障礙診治指南［12］。（2）精神癥狀采用神經(jīng)認知障礙精神行為癥狀群（neuropsychiatric syndrome，NPS）評估；精神行為異常采用神經(jīng)精神科問卷（neuropsychiatric Inventory，NPI）評估［13］。

1.4 神經(jīng)梅毒治療及隨訪

1.4.1 治療方案：靜滴青霉素（1 800～2 400）萬U/d，（300～400）萬U/4 h，連續(xù)10 ～14 d［2］，治療結(jié)束后予以芐星青霉素240萬U，1次/周，肌內(nèi)注射，共3次［14］。首次青霉素治療神經(jīng)梅毒患者，滴度較高的患者容易出現(xiàn)吉海氏（Jarisch-Herxheimer）反應［15］。在驅(qū)梅治療前3 d，口服強的松20 mg，1次/d，連續(xù)服用3 d。

1.4.2 隨訪方案：參照指南［1］，首次治療后3～6個月應進行腰椎穿刺，之后每6 個月進行1 次，直至腦脊液白細胞計數(shù)正常且腦脊液TRUST 呈陰性，隨訪2 a。若在治療后6 個月時腦脊液白細胞計數(shù)未下降，或治療后1 a時腦脊液TRUST滴度未下降至原來的1/4（或若初始滴度＜1∶2，此時腦脊液TRUST 沒有轉(zhuǎn)陰），建議再治療。此外，如果任何隨訪腦脊液樣本顯示腦脊液白細胞計數(shù)增多或腦脊液TRUST滴度增加至4倍，也需要進行再治療。

1.5 觀察指標 觀察指標為血及腦脊液TRUST 滴度，腦脊液白細胞計數(shù)，腦脊液蛋白含量等。為了方便評估患者的治療效果，將梅毒腦脊液檢驗指標進行分級。具體分級內(nèi)容及使用條件見表1。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用IBM SPSS 25統(tǒng)計軟件分析，對于治療前后不同隨訪時間截點實驗室指標變化，采用行乘列表卡方檢驗對構(gòu)成比進行分析。各種實驗室指標的相關(guān)性比較使用非參數(shù)檢驗斯皮爾曼相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料情況 70例患者中，36例完成了認知功能評定，34例使用MMSE評估病情，22例MMSE評分≤22 分，10 例≤15 分。8 例使用MoCA 量表評估，評分均＜26分。49例表現(xiàn)不同程度記憶損害表現(xiàn)，29例有計算、推理等執(zhí)行功能損害表現(xiàn)，41例存在精神行為異常及人格改變，14例出現(xiàn)語言功能障礙表現(xiàn)，4例出現(xiàn)視空間能力障礙表現(xiàn)，48例同時存在兩個或兩個以上認知域損害表現(xiàn)，影響患者日常生活，診斷癡呆。48例存在至少一種精神行為異常表現(xiàn)，29例同時表現(xiàn)兩種精神行為異常及人格表現(xiàn)，13 例有幻覺表現(xiàn)，8例有妄想表現(xiàn)，3例同時存在幻覺及妄想，26例情緒障礙表現(xiàn)，11例有睡眠障礙，7例反應遲鈍。

2.2 血梅毒檢驗指標 70例患者血梅毒TPPA試驗均為陽性。血TRUST陰性1例，余69例為陽性，滴度1∶1～1∶256（1∶256為首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院實驗室檢測上限）。3例血TRUST滴度1∶1，2例1∶2，1例1∶4，14 例1∶8，6 例1∶16，15 例1∶32，13 例1∶64，8 例1∶128，7例1∶256?；€及后續(xù)隨訪的血TRUST試驗結(jié)果見表2、圖1。

表2 血TRUST結(jié)果［n（%）］Table 2 Blood TRUST Results ［n（%）］

圖1 血TRUST結(jié)果Figure 1 Blood TRUST Results

2.3 腦脊液相關(guān)檢驗指標 70 例患者腰椎穿刺及腦脊液梅毒檢驗結(jié)果：TPPA 均為陽性，15 例腦脊液TRUST 陰性，55 例腦脊液TRUST 陽性，其中12 例滴度1∶1，15 例1∶2；16 例1∶4；7 例1∶8；4 例1∶16；1 例1∶32。使用行乘列表卡方檢驗分析腦脊液TRUST的不同結(jié)果在基線資料與不同隨訪的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=21.342，P=0.000 1）。見表3及圖2。

圖2 腦脊液TRUST結(jié)果直方圖Figure 2 CSF TRUST results histogram

70例患者腦脊液白細胞計數(shù)結(jié)果：31例≤5個/uL，39例＞5個/uL。使用行乘列表卡方檢驗分析腦脊液白細胞計數(shù)的不同結(jié)果在基線資料與不同隨訪次數(shù)的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.605，P=0.072）。見表3及圖3。

圖3 腦脊液白細胞計數(shù)直方圖Figure 3 CSF WBC count histogram

70 例患者腦脊液蛋白質(zhì)含量結(jié)果：17 例≤45 mg/dL，53 例＞45 mg/dL。使用行乘列表卡方檢驗分析腦脊液蛋白含量的不同結(jié)果在基線資料與不同隨訪的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13.573、P=0.000 9）。見表3及圖4。

圖4 腦脊液蛋白含量直方圖Figure 4 CSF protein content histogram

梅毒腦脊液檢驗指標分級，基線資料使用行乘列表卡方檢驗分析梅毒腦脊液實驗室分級的不同情況在基線資料與不同隨訪次數(shù)的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=37.247，P=0.000 1）。見表3及圖5。

表3 腦脊液實驗室檢查結(jié)果Table 3 Summary of CSF laboratory findings

圖5 梅毒腦脊液檢驗指標分級直方圖Figure 5 Histogram of the graded cerebrospinal fluid test index for syphilis

2.4 各指標的相關(guān)性分析 根據(jù)隨訪情況，血TRUST、腦脊液TRUST、腦脊液白細胞計數(shù)，腦脊液蛋白含量及梅毒腦脊液檢驗指標分級情況進行兩兩之間的相關(guān)性分析，統(tǒng)計學方法為非參數(shù)檢驗的斯皮爾曼相關(guān)分析，計算相關(guān)系數(shù)，在P=0.01為相關(guān)性顯著的做出標識。結(jié)果顯示除腦脊液蛋白含量和血TRUST 之間無顯著性相關(guān)，其余指標兩兩之間均提示相關(guān)性顯著。血TRUST 和腦脊液TRUST 之間相關(guān)系數(shù)r=0.593。梅毒腦脊液檢驗指標分級和腦脊液TRUST 相關(guān)系數(shù)r=0.820，和腦脊液白細胞計數(shù)相關(guān)系數(shù)r=0.659。隨訪次數(shù)和其他指標之間均為負相關(guān)，提示隨著隨訪次數(shù)增多，各種指標的數(shù)值有下降趨勢。見表4。

表4 各指標的相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis of each indicator

3 討論

本研究中的70例患者均符合入組標準且不存在排除標準，符合2015 版美國指南［1］癥狀性神經(jīng)梅毒診斷標準，腦脊液TPPA均為陽性，腦脊液TPPA試驗陰性診斷神經(jīng)梅毒的可能性較低。2020年歐洲梅毒管理指南表明腦脊液VDRL/快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗（rapid plasma reagin circle card test，RPR）陽性可支持梅毒晚期中存在神經(jīng)梅毒的診斷，但在早期梅毒中意義尚不確定［2］。我國2020年梅毒診療指南將腦脊液VDRL試驗異常納入診斷標準，并提到在無條件做VDRL 試驗情況下，可用TPPA、RPR、TRUST替代［3］，上述腦脊液檢驗指標均存在假陰性可能，腦脊液WBC＞5個/uL或者腦脊液蛋白質(zhì)含量＞50 mg/dl提示血腦屏障破壞。對于癥狀性神經(jīng)梅毒診斷標準，不同指南對腦脊液白細胞計數(shù)及腦脊液蛋白質(zhì)含量均有所規(guī)定。2015版美國指南中的腦脊液蛋白質(zhì)含量標準低于2020版中國指南。美國指南擴大了神經(jīng)梅毒的診斷范圍，診斷標準寬松［16］，漏診較少。神經(jīng)梅毒臨床表現(xiàn)多樣，腦脊液檢查尤為重要［17］。

本研究治療后隨訪的病例均為青霉素驅(qū)梅治療患者。目前還沒有對青霉素耐藥梅毒的報道［18］。對于治療效果差異的原因分析：（1）本研究納入的患者的共同的臨床表現(xiàn)為認知功能障礙及精神行為異常，但臨床分型可能為麻痹性癡呆、梅毒性腦膜炎、梅毒性腦炎、腦膜血管性梅毒、或者混合型［19］。不同的類型提示處于不同的疾病階段，對青霉素治療反應亦不同。（2）不同患者的身體狀態(tài)不同，如年齡，性別，自身免疫力，以及合并疾病對治療反應不相同。

本研究治療后隨訪中發(fā)現(xiàn)，較多患者血TRUST滴度呈現(xiàn)4倍下降，提示驅(qū)梅治療有效。有文獻［20］認為對于大多數(shù)有臨床和血清學反應的患者，可能不需要重復腦脊液檢查。對于血TRUST 滴度不下降，需要考慮患者病程及療程，在一項系統(tǒng)評價中，早期梅毒患者在治療后6個月內(nèi)通常即出現(xiàn)血清學應答，而晚期潛伏梅毒患者的下降速度通常較慢（需12-24個月）［21］。本研究隨訪也發(fā)現(xiàn)部分患者雖然經(jīng)過多次驅(qū)梅治療，但血梅毒TRUST 滴度仍未下降或表現(xiàn)為升高。對于神經(jīng)梅毒和血清固定的關(guān)系尚存在爭議［22］。由于一旦確定為血清固定，是指此患者無需再進行治療。血清固定通常需要除外神經(jīng)梅毒，血TRUST滴度和神經(jīng)梅毒病情嚴重程度不平行。因此對于本研究中血TRUST滴度不下降的患者可能需要較長的隨訪時間，動態(tài)觀察腦脊液指標的變化，來評估是否需要繼續(xù)治療。

腦脊液梅毒相關(guān)檢驗指標治療前后對比分析顯示，隨著隨訪次數(shù)的增多，腦脊液TRUST、腦脊液細胞數(shù)及蛋白質(zhì)含量等指標均呈現(xiàn)下降趨勢，提示驅(qū)梅治療部分患者中有明顯療效。但也發(fā)現(xiàn)部分患者腦脊液指標在治療前后變化不明顯甚至惡化，具體包括滴度異常升高，細胞數(shù)及蛋白質(zhì)含量的增高。分析原因可能有：首先，患者尚處于疾病的進展階段，青霉素治療的效果可能需要更長的時間觀察，相鄰兩次隨訪的腦脊液TRUST滴度增高和（或）腦脊液白細胞計數(shù)及腦脊液蛋白質(zhì)含量增高可能和臨床癥狀變化并不相符。第二，患者可能合并了其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如其他感染性疾病或繼發(fā)自身免疫相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病造成血腦屏障破壞。本研究中部分患者未能完成隨訪，這些資料的缺失可能造成統(tǒng)計結(jié)果的偏倚。

癥狀性神經(jīng)梅毒患者臨床上可通過腦脊液TRUST 滴度變化，腦脊液白細胞計數(shù)及腦脊液蛋白質(zhì)含量是否有下降來判斷療效。文獻［23］認為，腦脊液蛋白增高能作為有癥狀神經(jīng)梅毒發(fā)病的獨立預測因素。腦脊液白細胞增多、腦脊液蛋白質(zhì)含量提高提示神經(jīng)組織的炎癥狀態(tài)，對神經(jīng)梅毒的診斷有輔助作用，但是對于病原體診斷缺乏特異性［24-30］。有研究提示腦脊液白細胞計數(shù)和腦脊液生蛋白質(zhì)含量升高程度越大，患者預后越差［31-37］。本研究中的相關(guān)性分析提示：腦脊液蛋白含量和血TRUST 試驗相關(guān)性不顯著，中國指南也提示治療過程中可能腦脊液蛋白含量下降相對困難。腦脊液TRUST試驗滴度和腦脊液白細胞計數(shù)的動態(tài)變化，對評價療效有重要意義［38-44］。隨訪中需要同時參照兩個指標評價療效。本研究整合了這兩個指標引入了梅毒腦脊液檢驗指標分級作為評價療效的方法，隨訪中分級降低常提示療效明顯，經(jīng)過統(tǒng)計學驗證有較好的相關(guān)性，有希望能為臨床工作提供一些幫助。

本研究隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，較多患者腦脊液指標和臨床癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，也有部分患者實驗室檢驗指標變化和臨床癥狀改變并不相關(guān)。對于癥狀性神經(jīng)梅毒患者驅(qū)梅治療效果評價需要結(jié)合臨床表現(xiàn)變化及實驗室指標改變綜合評定［45-51］。

本研究不足之處是納入的病例數(shù)有限，而且隨訪過程中部分脫落，完成4 次隨訪的人數(shù)較少，可能造成統(tǒng)計結(jié)果的偏倚。今后尚需要更多病例的觀察分析。