呂雅琳王涵宮玉霜王捷

進行性肌營養(yǎng)不良（progressive muscular dystrophy，PMD）是一組由肌活檢上的營養(yǎng)不良病理特征所定義的遺傳性肌肉變性疾病，包括Duchenne型、Becker型、面肩肱型、肢帶型等[1]。臨床上Duchenne型肌營養(yǎng)不良發(fā)病率最高，患者多于幼年起病，病情進展快[2]，各種類型肌營養(yǎng)不良臨床表現(xiàn)各異，實際上均屬于一種獨立遺傳病。成年起病的PMD患者臨床少見，在病程晚期血清酶學常缺乏典型肌病特點，易誤診為其他疾病，部分患者由于病情進展緩慢未引起重視而延誤診治。本例肢帶型肌營養(yǎng)不良患者的特點為成年晚發(fā)，表現(xiàn)為四肢進行性無力，病程長，病情進展緩慢，血清CK正常，現(xiàn)將其診療過程及體會結(jié)合文獻復習報告如下。

1 臨床資料

患者，女，69歲，因“四肢無力45年，加重1年半”入院。該患者于24歲時出現(xiàn)四肢無力，以雙下肢為著，當時尚能自主站立、行走，上肢可提重物，無明顯晨輕暮重現(xiàn)象，就診于當?shù)蒯t(yī)院診斷為“重癥肌無力”，給予中藥治療（具體不詳）后四肢無力癥狀未改善，四十余年間癥狀緩慢進展，逐漸發(fā)展至上下樓梯及蹲起費力，平地行走亦緩慢，近1年四肢無力明顯加重，雙上肢不能抬舉過肩，如梳頭困難，可自行站立，但行走需扶持，無肢體麻木，無肌痛、肌束震顫。既往史：高血壓病史7年，胃息肉術(shù)后2年，乳腺癌術(shù)后1年半，下肢動脈血栓閉塞癥支架術(shù)后1年半。個人史：否認中毒史、外傷史及輸血史。否認吸煙、嗜酒史。家族中無肌無力相關(guān)病史。查體：體溫36.5℃，脈搏54次/min，呼吸18次/min，血壓176 mmHg/84 mmHg，神志清，言語流利，定向力正常，皮膚黏膜完整。腦神經(jīng)檢查正常，四肢近端肌肉（肱二頭肌、肱三頭肌、股前及股后肌群）肌容積減小，鴨步步態(tài)，蹲起不能，雙下肢凹陷性水腫，四肢肌張力正常，雙側(cè)上、下肢近端肌力4級，雙腳跖屈、背伸力減弱，四肢腱反射減弱。實驗室檢查：肌酸激酶（creatine kinase，CK）36.75 IU/L，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）255.26 IU/L，腫瘤標志物（糖類抗原153、癌胚抗原、甲胎蛋白等）（-）、風濕三項+免疫球蛋白（-）、抗核抗體系列（antinuclear antibody，ANA）17項（-）、抗中性粒細胞胞漿抗體系列（-）、抗環(huán)瓜氨酸肽（anticyclic citrullinated peptide，CCP）抗體（-）、抗磷脂綜合征抗體（-）。頭顱MRI示右側(cè)額葉梗死灶，左側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)胼胝體膝部腔隙性腦梗死。胸腺CT未見異常。肌電圖運動傳導速度（motor conduction velocity，MCV）示雙脛神經(jīng)、雙腓總神經(jīng)潛伏期（latency，Lat）、運動傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）在正常范圍，運動神經(jīng)動作電位（motor nerve action potential，MNAP）衰減。感覺傳導速度（sensory conduction velocity，SCV）示雙腓腸神經(jīng)Lat、感覺神經(jīng)傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、感覺神經(jīng)動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）均在正常范圍。H反射示左脛神經(jīng)Lat未測出，右脛神經(jīng)Lat在正常范圍?；颊唠p側(cè)癥狀、體征對稱，故選擇左趾短伸肌進行重復神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）示低頻、高頻刺激未見波幅遞減、遞增現(xiàn)象。肌電圖（electromyography，EMG）示檢雙脛前肌、雙股直肌安靜時無自發(fā)電活動，右股直肌輕用力可見短棘波多相電位（圖1），余肌輕用力可見多相電位增多，最大用力可見病理單純混合相。雙脛神經(jīng)、雙腓總神經(jīng)波幅下降（運動神經(jīng)）（圖2）。以上提示所檢肌肌源性改變。

肌肉MRI（經(jīng)雙側(cè)股部中份橫斷層面）提示患者肌肉萎縮，雙側(cè)股二頭肌、半膜肌肌肉組織幾乎完全被脂肪取代，肌纖維形態(tài)消失。雙側(cè)大收肌呈片狀脂肪化。雙側(cè)股直肌、股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌、股外側(cè)肌脂肪化呈網(wǎng)格狀，或融合成斑片狀（圖3）。通過肌肉MRI初步明確患者存在雙下肢近端肌肉對稱性萎縮、脂肪化后，取右側(cè)股二頭肌、半膜肌組織行病理檢查（右側(cè)股二頭肌、半膜肌穿刺，HE染色）示：正常肌纖維束形態(tài)消失，肌纖維排列疏松、大小不等，可以看到大量小圓狀萎縮和發(fā)育不良的肌纖維，變性壞死的肌纖維被大量脂肪細胞替代，脂肪和結(jié)締組織增生明顯（圖4）。

患者以四肢對稱性無力起病，近端為著，發(fā)病后曾被診斷為重癥肌無力，既往乳腺癌和下肢動脈硬化閉塞癥病史，查體提示四肢肌力減退以近端為著，近端肌肉（肱二頭肌、肱三頭肌、股前及股后肌群）肌容積減小，胸腺CT、腫瘤標志物等檢查未見明顯異常，肌電圖提示肌源性損害，初步定位于肌肉病變，肌肉MRI可見雙側(cè)股部肌肉脂肪化，進一步行肌肉病理提示肌纖維變性壞死并被大量脂肪細胞取代。綜上，診斷明確為肢帶型肌營養(yǎng)不良（limb-girdle muscular dystrophy，LGMD），由于患者拒絕進行基因篩查，結(jié)合癥狀體征，具體分型考慮為LGMD 2B型可能。

2 討論

LGMD是一組基因突變導致肌細胞蛋白功能缺陷引起的常染色體遺傳性肌病，根據(jù)遺傳方式不同分為兩型。①LGMD 1型：常染色體顯性遺傳，以致病基因不同分為LGMD 1A～1I在內(nèi)的9種亞型。②LGMD 2型：常染色體隱性遺傳，包括LGMD 2A～2Z在內(nèi)的26種亞型，占肢帶型肌營養(yǎng)不良病例的90%以上[3]。LGMD臨床總患病率為1.63/10萬～5.00/10萬，其中美、澳等國家最常見的LGMD 2A型致病基因為CAPN3基因[4]。我國最常見的LGMD 2B型則是由定位于染色體2p13上的DYSF基因突變所致[3]，其編碼的dysferlin跨膜蛋白主要分布在骨骼肌、心肌和腎臟細胞膜上，能夠維持細胞膜的完整性并參與膜損傷的修復，該蛋白缺陷導致肌細胞膜融合/修復機制受損，肌細胞變性、壞死并被脂肪和纖維組織取代[5]。患者多于10～30歲起病，發(fā)育正常，病情進展緩慢，表現(xiàn)為下肢的進行性無力，上肢近端的無力多于行走困難后1～16年出現(xiàn)[6]。

本例患者成年期隱匿起病，病情緩慢進展，病程長達45年，主要表現(xiàn)為四肢近端對稱性、持續(xù)性無力，以雙下肢為著。初步考慮定位于神經(jīng)-肌肉接頭、周圍神經(jīng)或肌肉?；颊甙l(fā)病后曾被診斷為重癥肌無力（myasthenia gravis，MG），又有乳腺癌及下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）病史，而 MG、副腫瘤綜合征（主要為 Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）和ASO均可以肢體無力為主要表現(xiàn)，但一方面患者慢性起病，病史達45年之久，無晨輕暮重、肌肉病態(tài)疲勞、間歇性跛行、肢體發(fā)涼麻木等上述疾病的典型表現(xiàn)，另一方面腫瘤標志物、風濕免疫相關(guān)、胸腺CT等檢查均未見明顯異常，提示MG、LEMS和ASO的可能性均較小，結(jié)合RNS示低頻、高頻刺激未見波幅遞減、遞增現(xiàn)象，EMG提示肌源性損害，可進一步把病變范圍縮小到周圍肌肉。以肌無力為主要表現(xiàn)的肌肉病種類眾多，根據(jù)患者病情特點，具有鑒別診斷意義的是PMD和多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）。PMD是一組營養(yǎng)不良性肌病的統(tǒng)稱，最常見的DMD和BMD均與Xp21染色體突變導致的抗肌萎縮蛋白缺乏有關(guān)，典型特點為幼年起病，腓腸肌假性肥大，血清CK和LDH顯著升高，其中DMD患者多伴有心肌損害，病情進展迅速[7]。其他各種類型如面肩肱型、肢帶型、眼咽型、眼肌型、Emery-Dreifuss型、先天性MD累及肌肉部位及病情特點各有不同。根據(jù)本例患者起病年齡晚，病情進展慢，累及四肢近端肌肉為主，心臟、智能及正常發(fā)育未受累，接近正常生命年限及肌肉MRI特點等多方面因素，考慮診斷為肢帶型肌營養(yǎng)不良，LGMD 2B可能性大。LGMD 2B患者在疾病早期常有血清CK的明顯升高，亦可表現(xiàn)為無癥狀高肌酸激酶血癥，病情發(fā)展到晚期肌肉萎縮明顯，血清CK降低，LDH和CK-MB可有輕至中度升高[8]，與本例患者實驗室檢查結(jié)果（血清CK正常，LDH輕度升高）相符。而LGMD 2B又因為近端肌無力、肌萎縮、血清CK升高、EMG肌源性異常等特點極易誤診為多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM），多數(shù)患者在給予長期大量激素治療后癥狀加重[9]。兩者鑒別要點：①PM病程較LGMD短，伴有肌痛，ESR、CPR的增高，但臨床中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PM患者不伴有肌肉疼痛，且ESR正常[10]。②肌肉MRI顯示LGMD肌肉水腫程度較脂肪取代程度輕，且水腫不累及皮膚，而慢性PM水腫可累及皮膚亦可局限于肌肉組織，水腫常重于脂肪取代，甚者可出現(xiàn)斑片狀液化壞死[11]。③LGMD肌活檢脂肪和纖維組織增生明顯，PM則為炎性改變，但有研究指出LGMD 2B型患者中，骨骼肌組織化學病理檢查50%可有肌內(nèi)膜肌血管周圍的巨噬細胞及CD4+T淋巴細胞的浸潤，這也是臨床上易誤診為PM的原因之一，此時二者鑒別要點在于單克隆抗體免疫組織化學染色檢測dysferlin蛋白[10]。本例患者病程長，不伴有肌痛、肌束震顫，未見血清CK、ESR、CPR增高，肌肉MRI未見水腫表現(xiàn)，脂肪化及肌萎縮明顯，肌肉病理脂肪和纖維增生為主且未見炎性改變，不難與PM鑒別。本例患者雖未獲得DYSF基因突變的基因?qū)W證據(jù)，但通過各項檢查結(jié)果，特別是肌肉MRI和病理，結(jié)合患者病例特點，對可能的病因逐一排除，最終明確診斷。

PMD類型眾多，但均可表現(xiàn)為大腿肌肉雙側(cè)對稱或不對稱的不同程度的萎縮、脂肪浸潤，研究認為PMD患者在出現(xiàn)肌無力癥狀后不久即可在肌肉MRI上顯現(xiàn)出大腿肌肉的脂肪化和纖維化，也有報告指出2例通過基因確診PMD的患兒未表現(xiàn)出肢體異常癥狀前肌肉MRI便顯示雙側(cè)大收肌、臀大肌的脂肪浸潤，推測肌肉MRI脂肪浸潤的表現(xiàn)可早于肌無力癥狀[12]，這對于有相關(guān)家族史嬰幼兒的早期診斷干預有重要指導意義。不同類型PMD患者受累肌肉分布有所不同，骨骼肌MRI作為一種無創(chuàng)、可重復的具有極高軟組織分辨率的檢查方法，能夠?qū)∪馕s、肥大、水腫及脂肪化程度，以及受累肌肉的分布等作出評價，指導臨床診斷及分型[13]。其中LGMD 2B患者的股二頭肌、半膜肌及大收肌早期受累且程度較重，其他下肢肌肉如股直肌、股外側(cè)肌、腓腸肌、比目魚肌及腓骨肌也可早期參與，盆旁肌包括多裂肌、長腰肌和髂突肌在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可受累，舌肌、頸椎椎旁肌、三角肌、岡上肌、岡下肌、肱二頭肌、肱三頭肌、前臂前肌逐漸受累，股薄肌、縫匠肌、肩胛提肌、菱形肌、腹直肌晚期才參與其中且受累程度較輕，而前臂后肌通常不受累[14]。我們發(fā)現(xiàn)LGMD 2B患者的早期病變通常發(fā)生在下肢近端、骨盆帶及肩胛帶肌中，這種肌肉的參與和保留模式可能對于肌肉MRI改變的患者有鑒別診斷意義，并對肌肉活檢部位的確定和PMD的初步診斷有重要意義。本例患者肌肉MRI可見雙側(cè)股二頭肌、半膜肌受累最重，大收肌、股直肌、股內(nèi)側(cè)肌等次之，亦支持LGMD 2B的診斷。PMD的肌肉病理一般表現(xiàn)為肌纖維大小不等、萎縮，出現(xiàn)不同程度的肌纖維變性和壞死，可伴有較多的核內(nèi)移纖維和不同程度的肌纖維肥大、增生及分裂，甚至出現(xiàn)渦樣纖維，肌內(nèi)、外衣明顯增寬[15]。發(fā)病較急且進展較快者，可出現(xiàn)明顯的肌纖維壞死和吞噬現(xiàn)象，甚至部分壞死肌纖維周圍有炎性細胞浸潤[16]。本例患者病程長，病情嚴重，肌纖維數(shù)量明顯減少，代之以大量結(jié)締組織及增生的脂肪組織，不難與PM等其他肌病做出鑒別。

肌肉MRI在該病的診斷中有重要價值。臨床實踐中并不是所有患者能實現(xiàn)病理和基因檢查，對于慢性進行性肌無力及肌萎縮的患者，肌肉MRI能很好的發(fā)現(xiàn)早期肌纖維萎縮、變性及大量脂肪組織增生，結(jié)合肌電圖可以對LGMD做出初步的準確判定。并且肌肉MRI具有無創(chuàng)、簡便易行的特點，臨床容易操作。

以肌無力為主要臨床表現(xiàn)的患者通常病因復雜，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)-肌肉接頭、多發(fā)神經(jīng)病、多種類型的肌病等，臨床上誤診、漏診率較高，再加上多數(shù)病情發(fā)展緩慢的患者未引起對疾病的重視，往往在晚期階段才得以明確病因診斷，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重的損害。對肌無力患者應(yīng)進行早期的實驗室篩查、肌電圖及肌肉MRI檢查，必要時通過肌活檢及基因檢測明確病因，做到早發(fā)現(xiàn)、早確診、早治療，并加強對患者的臨床管理和遺傳學咨詢。