柳雙桂，朱燦敏，楊婷

（華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430200）

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia,TN）發(fā)病突然，患者難以忍受疼痛，持續(xù)時(shí)間短，發(fā)病時(shí)間無(wú)規(guī)律可循，可在30 min 或在幾分鐘內(nèi)重復(fù)發(fā)病數(shù)次[1]。臨床針對(duì)TN 的治療方案較多，有藥物治療、神經(jīng)阻滯、手術(shù)治療等，但是由于該病較復(fù)雜，復(fù)發(fā)率居高不下。有資料顯示TN 發(fā)病率在0.004%～0.028%，且治療后仍有20%～30% 患者復(fù)發(fā)[2]。目前臨床對(duì)復(fù)發(fā)性TN 治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，TN 的一線治療多采取抗驚厥藥物，卡馬西平是臨床首選的一線藥物之一，具有抗驚厥、抗神經(jīng)痛作用，但仍有部分復(fù)發(fā)性TN 患者治療療效不佳，且卡馬西平具有低鈉血癥、再生障礙性貧血和肝衰竭等副作用，限制其臨床應(yīng)用[3]。

加巴噴丁是一種抗癲癇藥物，可通過(guò)抑制電壓門控鈣通道的亞基發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)神經(jīng)病理疼痛療效較好，但單一應(yīng)用加巴噴丁治療TN 療效有限[4-5]。A 型肉毒素是一種神經(jīng)毒素，有研究證實(shí)該藥在疼痛疾病的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)[6-8]?；诖耍P者推測(cè)加巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 可能取得滿意效果，但目前尚缺乏相關(guān)報(bào)道。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase,NSE）、S100β 是中樞神經(jīng)損傷的特異性指標(biāo)，NSE、S100β 對(duì)機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化及神經(jīng)元的修復(fù)具有重要作用，加巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 是否影響患者NSE、S100β 表達(dá)尚不明確。鑒于此，本研究通過(guò)前瞻性研究探討上述問(wèn)題，以期為臨床治療復(fù)發(fā)性TN 提供理論參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年8月華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性TN 患者110 例作為研究對(duì)象。將患者分為試驗(yàn)組、對(duì)照組，各55 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《三叉神經(jīng)痛診療中國(guó)專家共識(shí)》[9]診斷為TN 者；②采用射頻、神經(jīng)阻滯等治療后TN 復(fù)發(fā)者；③年齡18～60 歲者；④心、肝、腎等重要臟器功能健全者；⑤首次采用本研究藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②伴有血液系統(tǒng)疾病者；③伴有局部感染或全身感染者；④伴有免疫缺陷者；⑤伴有遺傳代謝性疾病者如甲狀腺功能異常、糖尿病者；⑥既往有藥物濫用史者；⑦對(duì)治療藥物過(guò)敏者；⑧依從性差者；⑨治療期間轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院者；⑩妊娠期、哺乳期女性。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n=55）

1.2 方法

對(duì)照組患者服用加巴噴丁片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080223，海南賽立克藥業(yè)有限公司，規(guī)格：300 mg/片），第1 天睡前口服300 mg 1 次；第2 天服藥300 mg/次，共2 次；自第3 天起服藥300 mg/次，共3 次。治療期間可根據(jù)疼痛緩解程度及出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況酌情調(diào)整藥量，最高可將劑量調(diào)整為1 800 mg/d，口服分3 次/d，持續(xù)治療8 周。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上注射1 次A 型肉毒素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20171005，愛(ài)爾蘭Allergan Pharmaceuticals 公司，規(guī)格：每瓶含A 型肉毒素100 u），第1 天用0.9%氯化鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H34023607，安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：每瓶100 mL：0.9 g）將A 型肉毒素稀釋為25 u/mL，之后用1 mL 注射器在患者三叉神經(jīng)疼痛位置及扳機(jī)點(diǎn)實(shí)施多點(diǎn)注射，每個(gè)點(diǎn)注射3.0～5.0 u，總量為50～200 u。兩組均治療8 周后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛情況患者在治療前、治療后2 周、治療后8 周靜息時(shí)通過(guò)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale,VAS）[10]評(píng)價(jià)疼痛情況，滿分10 分，分?jǐn)?shù)越高表明患者疼痛越劇烈。

1.3.2 臨床療效將治療后VAS 評(píng)分較治療前減少≥75%，對(duì)工作和生活無(wú)影響計(jì)為顯效；將治療后VAS 評(píng)分較治療前減少50%～＜75%，對(duì)工作和生活有部分影響計(jì)為有效；將治療后VAS 評(píng)分較治療前減少＜50%，甚至病情加重計(jì)為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 血清S100β、NSE 水平所有患者空腹抽取靜脈血液5 mL，離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清S100β、NSE 水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，試劑盒購(gòu)自美國(guó)USCNLife 科技公司。

1.3.4 安全性記錄患者治療期間藥物不良反應(yīng)，包括頭暈、血尿、嗜睡、肝功能異常、消化道反應(yīng)以及腎功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后疼痛評(píng)分比較

兩組治療前、治療后2 周、治療后8 周靜息時(shí)VAS 評(píng)分比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分有差異（F=9.046，P=0.000）；②兩組VAS 評(píng)分有差異（F=7.097，P=0.000），試驗(yàn)組治療后VAS 評(píng)分較對(duì)照組低，相對(duì)鎮(zhèn)痛效果較好；③兩組VAS 評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=10.002，P=0.000）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后疼痛評(píng)分比較 （n=55，分，±s）

表2 兩組治療前后疼痛評(píng)分比較 （n=55，分，±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05；②與治療后2 周比較，P＜0.05；③與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組試驗(yàn)組治療前6.20±0.93 6.47±1.03治療后2周4.98±0.51①4.21±0.42①③治療后8周3.09±0.47①②2.48±0.39①②③

2.2 兩組療效比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.407，P=0.036），試驗(yàn)組高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組療效比較 [n=55，例（%）]

2.3 兩組治療前后的血清神經(jīng)因子的變化

兩組治療前與治療后8 周的S100β、NSE 差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清S100β、NSE差值比較（n=55，pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后血清S100β、NSE差值比較（n=55，pg/mL，±s）

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t 值P 值S100β 88.13±9.54 113.58±15.62 10.312 0.000 NSE 109.45±11.36 129.46±14.99 7.890 0.000

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)比較

兩組藥物總不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.919，P=0.166）。見(jiàn)表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)比較 [n=55，例（%）]

3 討論

TN 是以單側(cè)發(fā)作為主的疼痛綜合征，發(fā)作時(shí)疼痛難忍，嚴(yán)重影響患者身心健康[11]。由于TN 病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療后復(fù)發(fā)率居高不下。加巴噴丁作為新型抗癲癰藥物，在治療慢性疼痛綜合方面應(yīng)用廣泛，可有效抑制機(jī)體外周損傷神經(jīng)的異常放電活動(dòng)，但是加巴噴丁治療復(fù)發(fā)性TN的療效仍需進(jìn)一步提升[12-13]。近期國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)該藥在疼痛疾病的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)[6-8]，筆者推測(cè)加巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 可能取得滿意效果，但尚缺乏相關(guān)研究驗(yàn)證。

本研究結(jié)果提示，加巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 可明顯降低疼痛，增強(qiáng)療效。試驗(yàn)組治療前后的S100β、NSE 差值高于對(duì)照組，提示加巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 可有效改善血清神經(jīng)因子水平。試驗(yàn)組、對(duì)照組分別有15 例、9 例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，兩組藥物總不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，且不良反應(yīng)輕微，均無(wú)停藥情況發(fā)生，患者耐受性良好，表明加巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 安全性良好。A 型肉毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種有毒性蛋白質(zhì)，A 型肉毒素可作用于機(jī)體神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，進(jìn)而抑制其分泌乙酰膽堿，中斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，發(fā)揮去神經(jīng)支配效果，使人體肌肉松弛[14-15]。機(jī)體注射A 型肉毒素后可有效抑制神經(jīng)激肽、氨基酸類等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減輕神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)沖動(dòng)傳入神經(jīng)，進(jìn)而緩解疼痛。A 型肉毒素可直接作用于機(jī)體傷害感受器，在神經(jīng)傳入通路中發(fā)揮抗感受傷害作用，且其代謝產(chǎn)物可通過(guò)交感神經(jīng)、神經(jīng)元間接作用于脊髓，起到鎮(zhèn)痛作用[16]。NSE、S100β 是中樞神經(jīng)損傷的特異性指標(biāo)，S100β對(duì)機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化具有重要作用，可有效促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)[17-18]。當(dāng)TN 發(fā)作時(shí)機(jī)體神經(jīng)源發(fā)生炎癥反應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞受損，NSE、S100β 過(guò)量分泌并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液，A 型肉毒素通過(guò)抑制神經(jīng)激肽、氨基酸類等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減輕神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，抑制NSE、S100β分泌，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

綜上所述，巴噴丁聯(lián)合A 型肉毒素治療復(fù)發(fā)性TN 可明顯降低疼痛感，增強(qiáng)療效，改善血清S100β、NSE 水平，且安全性良好。A 型肉毒素價(jià)格昂貴，患者成本投入與獲益是否相當(dāng)值得進(jìn)一步研究。受多方面限制，本研究不足之處是納入對(duì)象有限，為單中心研究，臨床數(shù)據(jù)有限，后期仍需開展多心中、大樣本量研究進(jìn)一步佐證。