夏小玉

0 引言

納武利尤單抗(Nivolumab，Nivo)是一種人源性IgG4抗程序性細胞死亡1受體(Programmed cell death 1，PD-1)的單克隆抗體[1]，屬于免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICI)，是目前最受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一，已被證實能提高腫瘤患者的生存率。ICI在增強T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞的同時，可誘使機體產(chǎn)生免疫相關不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)，包括結腸炎[2]。為了解Nivo致結腸炎的臨床特點，本研究查閱國內(nèi)外相關的案例報道并進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中文以“納武利尤單抗”“結腸炎”“腹瀉”“歐狄沃”，英文以“Nivolumab”“opdivo”“colitis”和“diarrhea”為檢索詞，檢索 PubMed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為從建庫至 2021年8月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關于納武利尤單抗導致結腸炎的個案報道。逐篇查閱原文，排除綜述、臨床試驗，剔除重復報道、非中英文語種及臨床信息資料不全的文獻。

1.2 方法 采用文獻回顧的方法，搜集、記錄患者性別和年齡、用藥原因、Nivo用藥情況(劑量、周期、是否與伊匹單抗(Ipilimumab，Ipi)聯(lián)用、不良反應發(fā)生時間、患者是否住院治療、不良反應表現(xiàn)、處理措施、患者預后情況以及是否繼續(xù)用藥等有效信息，進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 患者一般資料 共收集到符合納入標準的文獻23篇[3-25]，其中英文文獻21篇[3-23]，中文文獻2篇[24-25]，納入Nivo相關結腸炎患者31例，其主要臨床資料見表1。

31例患者中，男22例，女9例；年齡42～82歲，平均63歲；原發(fā)疾病為肺癌13例，黑色素瘤10例，膀胱癌、前列腺癌、腎細胞癌、宮頸癌、食管癌、喉癌、咽癌、結腸癌各1例；既往有腸道疾病病史4例。

2.2 用藥情況 Nivo單藥治療者24例，Nivo聯(lián)合Ipi治療者7例。Nivo單次劑量為1～3 mg/kg或130～480 mg，每14天1次，20例；每21天1次，6例，先Ipi+Nivo(每21天1次)，4次后再Nivo(每14天1次)1例。見表1。

2.3 發(fā)生情況

2.3.1 發(fā)生時間 Nivo相關結腸炎出現(xiàn)的時間跨度較大，從用藥后1個周期至70個周期，中位發(fā)生時間為5周期。Nivo+Ipi聯(lián)合治療結腸炎發(fā)病時間早于Nivo單藥治療，聯(lián)合治療結腸炎平均發(fā)生時間為5.83周期，Nivo單藥治療結腸炎平均發(fā)生時間為10.25周期(表1)，30例發(fā)生在Nivo治療過程中，1例(例28)發(fā)生在停止Nivo治療5個月后。

2.3.2 臨床表現(xiàn) 所有患者均在出現(xiàn)腹瀉癥狀就診，多為住院治療(21例，67.7%)，腹瀉等級多為3級(19例，61.3%)，13例C反應蛋白有明顯升高，合并艱難梭狀芽孢桿菌感染1例(例1)。結腸鏡檢查結果見表2，表現(xiàn)為廣泛結腸受累16例，乙狀結腸及左側(cè)結腸受累各6例。黏膜病變類型既可表現(xiàn)為彌漫性，也可表現(xiàn)為散在，以彌漫性為主(24例)。內(nèi)鏡下可見包括紅色、水腫的黏膜，黏膜滲出物增多，正常血管缺失，顆粒狀黏膜伴或不伴侵蝕或潰瘍，這些發(fā)現(xiàn)類似于潰瘍性結腸炎，其中15例有黏膜潰瘍。組織病理學特征包括淋巴漿細胞浸潤(26例)和形成隱窩膿腫(13例)，其中8例伴有隱窩凋亡改變。見表2。

2.3.3 治療和轉(zhuǎn)歸 發(fā)生結腸炎后，31例患者均停止Nivo治療，最初接受糖皮質(zhì)激素治療29例，接受5-氨基水楊酸類制劑治療2例。7例患者對糖皮質(zhì)激素不敏感：4例患者接受英夫利西單抗(Infliximab,IFX)治療(例3,4,17,23)；另外2例患者對英夫利西單抗也無反應，1例對維多珠單抗有反應(例2)，另1例對口服環(huán)孢霉素有反應(例6)；1例出現(xiàn)結腸穿孔實施回腸造口術(例27)。當類固醇逐漸減少或停止使用時，8例患者復發(fā)(例5、11、12、18、21、22、26、29)，通過靜脈注射糖皮質(zhì)激素、英夫利西單抗、口服美沙拉嗪等治療后成功恢復。所有患者經(jīng)治療均好轉(zhuǎn)或治愈。3例患者(例6、20、25)重新使用Nivo，2例結腸炎復發(fā)(例6、25)，1例出現(xiàn)新發(fā)irAE(例20)。見表2。

表2 Nivo相關結腸炎患者的內(nèi)窺鏡和組織學特征以及治療結果

3 討論

免疫介導的結腸炎(Immune-mediated colitis,IMC)是ICI常見的不良反應之一，Nivo所致IMC的發(fā)生率為1.4%，其中3級及以上IMC發(fā)生率為0.9%，此外，Nivo聯(lián)合Ipi治療可增加IMC的發(fā)生率，發(fā)生率為13.6%，3 級及以上的發(fā)生率為9.4%[26]。本研究結果顯示，31例Nivo相關IMC毒性反應患者中，3級腹瀉占61.3%，單藥發(fā)生率高于聯(lián)用?？紤]與本研究納入的聯(lián)合治療案例較少有關。腹瀉、腹痛、惡心和嘔吐是IMC最常見的癥狀[26]。Nivo所致結腸炎癥狀中位出現(xiàn)時間為2～4個月,最多2年[27]。Wang等[28]通過分析發(fā)現(xiàn)，腹瀉/結腸炎的平均發(fā)病時間為治療開始后5～10周，但發(fā)病時間可以有很大的不同，可出現(xiàn)在第一個劑量之后和其他時間，甚至在治療中斷后出現(xiàn)。本研究結果顯示，Nivo相關結腸炎發(fā)生在1～70個周期，中位輸注5周期，30例發(fā)生在Nivo治療過程中，1例(例28)發(fā)生在停止Nivo治療5個月后，提示Nivo所致結腸炎的潛伏期可能更長，停用Nivo的患者也應警惕結腸炎的發(fā)生?？筆D-1及聯(lián)合Ipi治療相關結腸炎患者常住院，但死亡率低，在較年輕患者中更常見(平均年齡62.3歲)[29]。本研究中，患者的平均年齡為63歲，67.7%住院治療,0例死亡，符合上述研究結果。此外，大多數(shù)IMC發(fā)生在黑色素瘤和肺癌患者中，男性多于女性，Nivo+Ipi聯(lián)合治療發(fā)生IMC時間早于Nivo單藥治療，與Huang等[30]研究相一致。

雖然IMC的確切病理生理機制尚不明確，但T細胞的過度增殖、活化和淋巴細胞浸潤是其機制之一[31]。CD8+T細胞出現(xiàn)在抗PD-1誘導的結腸炎中[27]。例19、例 20伴有CD8+細胞和T-bet+細胞大量浸潤，輔助性T細胞應答占優(yōu)勢，與Nivo導致IMC發(fā)生的機制有關。IMC危險因素包括聯(lián)合Ipi和Nivo治療、自身免疫性疾病史、非甾體類抗炎藥物的使用、腸道微生物組成和患有黑色素瘤[27,31-32]，臨床應用過程中應注意這些因素，警惕IMC的發(fā)生。

結腸鏡檢查是IMC診斷的金標準[31]，發(fā)病后7 d內(nèi)行結腸鏡檢查的患者，癥狀持續(xù)時間和激素治療時間均較短[27]，組織病理學表現(xiàn)廣泛，包括上皮內(nèi)中性粒細胞的存在、隱窩變形、隱窩炎、隱窩膿腫、淋巴漿細胞增多、潰瘍和凋亡小體[33]，病變以彌漫性、連續(xù)性為主，淋巴細胞和漿細胞浸潤最為常見[34]。譚蓓等[35]回顧性分析發(fā)現(xiàn)IMC患者以廣泛結腸型為主，內(nèi)鏡下表現(xiàn)均為彌漫性、連續(xù)性病變。內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜糜爛或潰瘍形成。日本一項回顧性研究亦表明,IMC為彌漫性，鏡下出現(xiàn)類似潰瘍性結腸炎的血管丟失、紅斑、糜爛或潰瘍，活檢可見炎癥浸潤、隱窩炎、隱窩膿腫及細胞凋亡[36]。本文研究結果與國內(nèi)外文獻所述相一致。

《中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》指出,在確認是否存在艱難梭菌感染后，糖皮質(zhì)激素是治療2級及以上IMC的首選用藥，效果不佳時考慮同時加用抗腫瘤壞死因子α(英夫利西單抗)治療[37]。本文31例IMC 患者中除例8、例24外，治療方案與指南推薦的治療方案相符。Burla等[38]研究認為，浸潤黏膜下層的深層組織學性潰瘍是激素難治性疾病的潛在預測標志，可能需要早期和積極應用英夫利西單抗。多中心回顧性分析顯示，IMC患者中，使用英夫利西單抗的患者與未使用者在恢復時間上有顯著性差異[39]。安德森癌癥中心對接受免疫抑制療法(英夫利西單抗或維多珠單抗)的IMC的患者進行回顧性研究,亦發(fā)現(xiàn)在IMC早期引入免疫抑制療法，即不等待患者對激素的反應，可顯著改善IMC病程、療效和預后[40]。本研究顯示，對于激素和英夫利西單抗治療失敗的患者，可用維多珠單抗、環(huán)孢素、美沙拉嗪等進行治療。Nivo所致結腸炎與潰瘍性結腸炎的內(nèi)鏡特征相似，美沙拉嗪可減輕IMC癥狀的嚴重程度，可用于輕癥和維持治療[10,13,41]。在癥狀已解決或改善到1級時，抗PD-1抑制劑通?？勺鳛閱嗡幓謴椭委?，但重啟后IMC有再復發(fā)風險，初始IMC癥狀持續(xù)時間較長及結腸鏡炎癥傾向于增加IMC復發(fā)的風險[42]。本文中,3例(鏡下均有炎癥傾向)患者再次應用Nivo治療，2例復發(fā)IMC，新發(fā)irAE 1例，與文獻所述相一致。Abu-Sbeih 等[40]發(fā)現(xiàn),接受3次或更多劑量的免疫抑制療法治療后，復發(fā)率較低。最近的一項研究表明，重啟后，同時使用抗腫瘤壞死因子α和ICI是安全的，無IMC復發(fā)[43]。

總之，Nivo相關結腸炎不良反應應引起臨床重視，對患者做好用藥教育，密切監(jiān)測是否出現(xiàn)腹瀉的異常癥狀，若有不適，應立即就診。