張 紅，毛偉業(yè)，鄭彬玥，劉 霞，金 璐，李圣宇，傅惠英, *，壽旗揚, *

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人參內(nèi)生真菌RSB2007的次生代謝產(chǎn)物的研究

張 紅1，毛偉業(yè)2，鄭彬玥2，劉 霞1，金 璐1，李圣宇1，傅惠英1, 2*，壽旗揚1, 2*

1. 浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005 2. 浙江中醫(yī)藥大學藥學院，浙江 杭州 310053

研究人參內(nèi)生真菌RSB2007次生代謝產(chǎn)物的化學成分，以期發(fā)現(xiàn)新的化合物。該菌大米固體發(fā)酵的醋酸乙酯提取物經(jīng)硅膠、Sephadex LH-20及HPLC等多種色譜技術(shù)進行分離純化，并根據(jù)核磁共振譜、質(zhì)譜、圓二色譜（electronic circular dichroism，ECD）以及計算ECD等方法鑒定化合物的結(jié)構(gòu)。從人參內(nèi)生真菌RSB2007發(fā)酵產(chǎn)物中初步分離鑒定了4個化合物，分別鑒定為7,8′-二羥基-3,4,6-三甲基-7′-苯基-1,3,4,7′-四氫-2-吡喃并[2,3,4-de]色烯-8′-羧酸鹽（1）、butyrolactone II（2）、aspernolide A（3）和versicolactone B（4）。化合物1為新的聚酮類化合物，命名為曲霉酮A。

人參；內(nèi)生真菌；次生代謝產(chǎn)物；聚酮；曲霉酮A

人參C. A. Meyer是五加科人參屬多年生草本植物，是吉林省道地藥材，以干燥根及根莖入藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智，久服輕身延年”，具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智等功效，藥用價值極高。人參主要化學成分有皂苷、多糖、揮發(fā)油、生物堿、黃酮類和甾醇類等[1]，人參皂苷和人參多糖是主要藥理活性成分，具有抗腫瘤、抗心肌缺血、提高免疫力、降血糖、抗衰老等作用[2]。國內(nèi)外學者對人參開展了大量研究，主要聚焦于化學成分及藥理作用[3]、內(nèi)生菌多樣性及可利用菌株篩選[4]、人參質(zhì)量標準[5]等方面。人參種植品現(xiàn)已被批準為新資源食品[6]，人參根的市場價值受其大小、形狀和整體外觀影響[7]，一般種植4～6年的人參根即可出售。

人參內(nèi)生真菌是存活于人參組織的不會造成明顯癥狀的真菌，生態(tài)系統(tǒng)中真菌與宿主建立了和諧的生態(tài)系統(tǒng)并彼此受益，內(nèi)生真菌可提高宿主的抗病能力和逆境脅迫能力。從人參植株各部位分離鑒定出數(shù)量眾多的內(nèi)生真菌，孫劍秋[8]從5年生人參植株中分離出311株內(nèi)生真菌；明乾良等[9]從5年生園參及15年移山參中得到48株內(nèi)生真菌；張薇[10]從3～5年生的人參根部分離得到內(nèi)生真菌30株；Park等[11-12]從人參根部得到共119株內(nèi)生真菌。這些研究者們都對其分離得到的內(nèi)生真菌進行了分析與歸類。人參內(nèi)生真菌不僅具有多樣性，且次生代謝過程產(chǎn)生多種抗菌[13]、抗腫瘤[14]和抗炎[15]等的生物活性物質(zhì)；另外，人參內(nèi)生真菌可產(chǎn)生與人參相同或相近的活性次生代謝產(chǎn)物[16]，內(nèi)生真菌活性產(chǎn)物產(chǎn)量上的差異會影響到植物組織中活性物質(zhì)的含量，使不同地區(qū)人參藥材質(zhì)量存在差異。

本實驗對人參根部分離出的1株曲霉屬真菌RSB2007進行次生代謝產(chǎn)物的研究。曲霉屬sp是叢梗孢目叢梗孢科的一個大屬，是最常見且具有重要經(jīng)濟價值的真菌之一，廣泛應用于生物工程研究、傳統(tǒng)釀造業(yè)和現(xiàn)代發(fā)酵業(yè)等[17]。sp代謝產(chǎn)物類型豐富，代謝途徑多樣，常見的代謝產(chǎn)物有聚酮、生物堿、肽類和萜類等，其中一些結(jié)構(gòu)新穎的化合物具有細胞毒、抗菌、抗炎、抗病毒等多種生物活性。對RSB2007進行大米固體發(fā)酵，醋酸乙酯超聲提取得到總浸膏。綜合利用硅膠柱色譜、凝膠Sephadex LH-20柱色譜和HPLC制備等方法對其進行分離純化，從該菌中初步分離得到4個化合物，通過紅外、紫外、核磁共振譜、圓二色譜（electronic circular dichroism，ECD）和計算ECD等技術(shù)鑒定出化合物的結(jié)構(gòu)，包括1個聚酮（1）和3個aspernolide類型的丁內(nèi)酯（2～4），分別為7,8′-二羥基-3,4,6-三甲基-7′-苯基-1,3,4,7′-四氫-2-吡喃并[2,3,4-de]色烯- 8′-羧酸鹽（7,8′-dihydroxy-3,4,6-trimethyl-7′-phenyl- 1,3,4,7′-tetrahydro-2-pyrano[2,3,4-de] chromene-8′- carboxylate，1）、butyrolactone II（2）、aspernolide A（3）和versicolactone B（4）。其中聚酮類化合物1為新化合物，命名為曲霉酮A。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；半制備型YMC C18色譜柱（250 mm×10 mm，5 μm；博納艾杰爾科技有限公司）；Bruker AV III-600型核磁共振波譜儀（德國Bruker公司）；LDZX-40B1型電熱壓力蒸汽滅菌鍋（上海申安器械廠）；MJ-2502-I型霉菌培養(yǎng)箱（上海一恒科學儀器有限公司）；ZHWY211B型搖床（上海智城分析儀器制造有限公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（日本東京EYELA公司）；UV-2401A型紫外分光光度計（日本島津股份有限公司）；Nicolet IS50型光譜儀（美國賽默飛世爾科技有限公司）；JASCO J-810型圓二色光譜儀（日本分光株式會社）；Waters SYNAPT G2-Si質(zhì)譜儀（美國沃特世科技有限公司）。

1.2 試劑與材料

柱色譜硅膠（100～200、300～400目，青島海洋化工廠）；Sephadex LH-20葡聚糖凝膠（日本GE醫(yī)療集團）。甲醇（色譜級，美國Tedia公司）；石油醚、醋酸乙酯、甲醇（分析純，廣東光華科技有限公司）。馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基（PDA，杭州百思生物技術(shù)有限公司）；馬鈴薯葡萄糖培養(yǎng)基（PDB，杭州百思生物技術(shù)有限公司），真菌培養(yǎng)基（青島高科技工業(yè)園海博生物技術(shù)有限公司）。

1.3 菌株來源

本研究所用的菌株是2020年9月從吉林長白山區(qū)5年生園參C. A. Meyer植物根莖中分離所得，由浙江天科高新技術(shù)發(fā)展有限公司（原浙江省微生物研究所）王庭璋副研究員鑒定為人參內(nèi)生真菌土曲霉（GenBank序列號MG991569.1）。該菌株菌落土黃色，在PDA 平板上生長較快；菌絲灰白色，有膈膜；分生孢子近球形，壁光滑；儲存于浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院中心實驗室。

2 方法

2.1 菌株分離純化

用清水洗凈新鮮人參根的表面，在生物安全柜中依次用0.3%次氯酸鈉溶液和75%乙醇進行表面消毒1 min，用無菌水反復沖洗后，用滅菌小刀將根莖切成薄片，接種于雙抗PDA培養(yǎng)基上，倒置于28 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待各組織切面出菌落后于PDA培養(yǎng)基中純化保存。

2.2 菌株發(fā)酵

挑取適量菌絲接種至裝有200 mL PDB的錐形瓶中，在恒溫培養(yǎng)搖床中培養(yǎng)5 d（20 ℃、130 r/min），得到菌株種子液。將等量種子液接種至無菌大米培養(yǎng)基（80 g/瓶）中，共培養(yǎng)50瓶，室溫下發(fā)酵30 d。

2.3 菌株發(fā)酵物分離

發(fā)酵物用醋酸乙酯提取3次，提取液合并濃縮得到粗提物40 g，粗提物經(jīng)硅膠柱色譜，石油醚-醋酸乙酯（100∶0～0∶1）梯度洗脫，經(jīng)HPLC分析后合并，共得到6個組分（Fr. 1～6）。Fr. 4（100∶10部分，8.9 g）經(jīng)Sephadex LH-20得到8個組分Fr. 4.1～4.8。Fr. 4.5經(jīng)過半制備型HPLC（YMC C18柱，75%甲醇-水，體積流量3.0 mL/min）分離純化，得到化合物1（R＝15.3 min，4.1 mg）；Fr. 4.3經(jīng)過半制備型HPLC（YMC C18柱，70%甲醇-水，體積流量3.0 mL/min）分離純化，得到化合物2（R＝29.5 min，2.5 mg）、3（R＝34.1 min，4.2 mg）。Fr. 4.4經(jīng)過半制備型HPLC（YMC C18柱，70%甲醇-水，體積流量3.0 mL/min）分離純化，得到化合物4（R＝26.9 min，3.5 mg）。

3 結(jié)構(gòu)鑒定

表1 化合物1的核磁共振數(shù)據(jù)(600/150 MHz, DMSO-d6)

Table 1 1H- and 13C-NMR data of compound 1 (600/150 MHz, DMSO-d6)

碳位δHδC 14.83 (d, J= 11.2 Hz)70.6 33.51 (qd, J= 6.2, 6.4 Hz)78.6 42.71 (qd, J= 6.8, 6.8 Hz)37.7 5 138.7 6 115.1 7 156.2 7-OH9.32 (s) 86.18 (s)99.9 9 147.5 10 112.7 111.08 (d, J= 6.1 Hz)22.0 121.13 (d, J= 6.8 Hz)20.0 132.00 (s)11.5 1′ 136.8 2′, 6′7.33 (m)130.0 3′, 5′7.24 (m)128.3 4′7.28 (m)127.6 7′3.10 (d, J= 11.2 Hz)50.5 8′ 98.7 8′-OH7.74 (s) 9′ 169.0 9′-OCH33.57 (s)52.8

圖1 化合物1的結(jié)構(gòu)及主要HMBC、1H-1H COSY和ROESY相關

在NOESY相關譜中，H-3/H3-12, H-4/H3-11, H-1/H-3, H-1/H-2′相關，H-6′/OCH3-9′相關表明H-1, H-4, CH3-11, H-2′和8′-OH位于環(huán)系的同側(cè)，而CH3-12, H-3, H-7′和9′-OCH3位于環(huán)系的另一側(cè)。經(jīng)查閱文獻報道[18]，化合物1的平面結(jié)構(gòu)與penicitrinol P相比，C-7′處多了個苯環(huán)，因而多了1個手性碳。通過計算ECD的方法對化合物1的絕對構(gòu)型進行確證，采用TDDFT和B3LYP/6-311＋＋G(2d, p) 法對化合物1進行ECD計算，計算ECD譜圖與實測ECD譜圖基本吻合（圖2），因此，該化合物的絕對構(gòu)型確定為1,3,4,7′,8′。經(jīng)文獻調(diào)研，化合物1為新化合物，命名為曲霉酮A。

圖2 化合物1的實測與計算ECD譜圖

化合物2：淡黃色無定形粉末（甲醇）；1H-NMR (600 MHz, CD3OD):7.60 (2H, d,= 8.5 Hz, H-2′′, 6′′), 6.91 (2H, d,= 8.5 Hz, H-3′, 5′), 6.68 (2H, d,= 8.2 Hz, H-2′, 6′), 6.53 (2H, d,= 8.2 Hz, H-3′′, 5′′), 3.82 (3H, s, 5-OCH3), 3.48 (2H, s, H-6)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD):171.7 (C-5), 170.2 (C-1), 159.4 (C-4′), 157.6 (C-4′′), 139.9 (C-2), 132.4 (C-2′, 6′) 130.3 (C-2′, 6′′), 129.2 (C-1′′), 125.4 (C-1′), 123.0 (C-3), 116.5 (C-3′, 5′), 115.5 (C-3′′, 5′′), 86.7 (C-4), 53.7 (OCH3), 39.4 (C-6)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻報道基本一致[19]，故鑒定化合物2為butyrolactone II。

化合物3：白色無定形粉末（甲醇）；1H-NMR (600 MHz, CDCl3):1.27 (3H, s, Me-4′′′, 5′′′), 1.71 (1H, t,= 6.6 Hz, H-2′′′), 2.57 (2H, m, H-1′′′), 3.50 (2H, m, H-2′′′), 3.81 (1H, d,= 15.5 Hz, H-6a), 6.69 (1H, d,= 8.1 Hz, H-5′′), 6.52 (1H, d,= 8.4 Hz, H-3′, 5′), 6.92 (2H, d,= 8.1 Hz, H-6′′, 2′′), 7.62 (1H, d,= 7.0 Hz, H-2′, 6′)；13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 169.9 (C-1), 169.5 (C-5), 156.7 (C-3), 153.2 (C-4′′), 131.7 (C-2′, 6′), 129.7 (C-2′′), 129.3 (C-2), 128.3 (C-1′′), 123.7 (C-6′′), 122.4 (C-1′), 120.6 (C-3′′), 116.8 (C-5′′), 116.2 (C-3′, 5′), 86.4 (C-4), 74.5 (C-3′′′), 53.7 (OCH3), 38.8 (C-2′′′), 32.8 (C-6), 26.9 (C-4′′′, 5′′′), 22.3 (C-1′′′)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻報道基本一致[20]，故鑒定化合物3為aspernolide A。

化合物4：白色粉末（甲醇）；1H-NMR (600 MHz, CDCl3): 7.66 (2H, d,= 7.5 Hz, H-2′, 6′), 7.45 (2H, d,= 7.2 Hz, H-3′, 5′), 7.42 (1H, t,= 7.0 Hz, H-4′), 6.58 (1H, d,= 8.0 Hz, H-6′′), 6.54 (1H, d,= 8.0 Hz, H-5′′), 6.47 (1H, brs, H-2′′), 5.11 (1H, m, H-8′′), 3.81 (3H, s, 6-OCH3), 3.56 (1H, d,= 14.5 Hz, H-5), 3.50 (1H, d,= 14.5 Hz, H-5), 3.13 (2H, d,= 7.7 Hz, H-7′′), 1.70 (3H, s, H-11′′) 1.66 (3H, s, H-10′′)；13C-NMR (150 MHz, CDCl3):169.6 (C-6), 169.0 (C-1), 153.6 (C-4′′), 138.8 (C-2), 134.9 (C-9′′), 132.2 (C-2′′), 129.8 (C-1′), 129.6 (C-6′′), 129.5 (C-4′), 129.3 (C-3′, C-5′), 127.9 (C-2′, 6′), 127.6 (C-3), 126.4 (C-3′′), 124.9 (C-1′′), 121.7 (C-8′′), 115.5 (C-5′′), 86.4 (C-4), 53.6 (6-OCH3), 38.5 (C-5), 29.5 (C-7′′), 25.8 (C-11′′), 17.7 (C-10′′)。以上波譜數(shù)據(jù)與文獻報道基本一致[21]，故鑒定化合物4為versicolactone B。

4 討論

本實驗對人參內(nèi)生真菌RSB2007的次生代謝產(chǎn)物的化學成分進行研究，運用多種分離純化和鑒定技術(shù)，初步從RSB2007的次生代謝產(chǎn)物中分離得到4個化合物，其中化合物1是新的聚酮類化合物，化合物2～4是次生代謝產(chǎn)物中常見的3個丁內(nèi)酯化合物。經(jīng)活性測試，化合物1對人肝癌HepG2細胞沒有明顯的細胞毒性。經(jīng)查閱文獻，化合物2～4的生物活性研究較多。有研究表明，化合物2（butyrolactone II）抑菌活性強于阿卡波糖[22]，具有較強的NO抑制活性[23]，且對膽管癌CCA細胞系的細胞毒性較弱[24]；化合物3（aspernolide A）在時間和劑量相關性上抑制人喉癌Hep-2和TU212細胞的增殖且其凋亡機制可能與信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription 3，3STAT3）信號通路有關[25]，而且可較強的抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的巨噬細胞產(chǎn)生NO的水平[23]，對DPPH的抑制活性在5.89～10.07 μmol/L，對4種細菌表現(xiàn)出中等的抑菌活性[26]，Chen等[27]測試了化合物的抗病毒活性并首次報道了化合物3對單純皰疹病毒1型（HSV-1）有明顯的抗病毒活性，IC50值為（28.9±0.8）μmol/L，防污生物活性測定結(jié)果表明該化合物對藤壺幼蟲的附著具有較強的抗附著活性，半數(shù)效應濃度（median effective concentration，EC50）為（7.4±0.6）μmol/L[27]。化合物4對PANC-1細胞株有較強的細胞毒作用，IC50值為9.4 μmol/L，其通過誘導S期阻滯抑制PANC-1細胞增殖，有望開發(fā)為治療胰腺導管腺癌的抗癌藥物[28]。本研究豐富了對次生代謝產(chǎn)物的認識，后續(xù)會展開對該菌株中聚酮類成分的進一步分離，該研究為深入探索人參內(nèi)生真菌次生代謝產(chǎn)物的化學成分提供了一定的基礎。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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The secondary metabolites from endophytic fungusRSB2007 from

ZHANG Hong1, MAO Wei-ye2, ZHENG Bin-yue2, LIU Xia1, JIN Lu1, LI Sheng-yu1, FU Hui-ying1, 2, SHOU Qi-yang1, 2

1.The Second Clinical Medical College & Second Affiliated Hospital, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310005, China 2. Pharmacy Division of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China

To study the secondary metabolites of the endophytic fungusRSB2007 fromC. A. Meyer in order to obtain new compounds.The EtOAc extracts of fungal rice cultures were separated and purified by using various chromatographic methods (silica gel, Sephadex LH-20 and HPLC). The structures of all compounds were determined by chemical and spectroscopic methods (NMR, HRESIMS, CD, ECD, etc.).Four compounds were preliminarily isolated and their structures were identified as 7,8′-dihydroxy-3,4,6-trimethyl-7′-phenyl-1,3,4,7′-tetrahydro-2- pyrano[2,3,4-de]chromene-8′-carboxylate (1), butyrolactone II (2), aspernolide A (3) and versicolactone B (4).Compound 1 is a new polyketide and named aspercitrinol A.

C. A. Meyer; endophytic fungi;RSB2007; secondary metabolites; polyketides; aspercitrinol A

R284.1

A

0253 - 2670(2022)17 - 5265 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.17.001

2022-05-12

浙江省自然科學基金項目（LQ22H280005）

張 紅（1988—），女，助理研究員，主要從事中藥及中藥內(nèi)生菌活性成分的研究。Tel: 15305187672 E-mail: zhanghong_16@126.com

壽旗揚，研究員，博士生導師。Tel: (0571)86613569 E-mail: sqy133@126.com

傅惠英，研究員。Tel: 0571(86633010) E-mail: fhy131@126.com

[責任編輯 王文倩]