胃癌合并肌少癥的研究進(jìn)展

肖海燕，劉婷，李岱，唐密密

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院1.I期臨床研究中心2.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心3.藥學(xué)部，湖南長(zhǎng)沙410008）

肌少癥（sarcopenia）或稱“肌肉減少癥”，源于希臘語(yǔ)，“sarx”意為肌肉，“penia”意為減少，于1989年由Rosenberg 首次命名，隨后國(guó)際肌少癥工作組將其定義為：“與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少、肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退”，用于描述與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量與功能的喪失[1]。隨著對(duì)肌少癥研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，除了衰老相關(guān)的原發(fā)性肌少癥，很多疾病狀態(tài)（如惡性腫瘤）也會(huì)導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生，即繼發(fā)性肌少癥。研究顯示，繼發(fā)性肌少癥的發(fā)病率，尤其是消化道腫瘤伴肌少癥發(fā)病率遠(yuǎn)高于原發(fā)性肌少癥[2]。胃癌（gastric cancer，GC）作為我國(guó)最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在癌癥中分別居于第二、三位[3]，嚴(yán)重威脅人們的健康。O'Brien 等[4]發(fā)現(xiàn)，在接受根治性切除的胃癌患者中，肌少癥與總生存率下降和嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥之間具有相關(guān)性。術(shù)前肌少癥與胃癌患者術(shù)后總體并發(fā)癥、主要并發(fā)癥、術(shù)后肺部并發(fā)癥、術(shù)后心臟并發(fā)癥、手術(shù)部位感染顯著增高有關(guān)[5-6]。

目前，肌少癥與胃癌的相關(guān)研究主要集中在肌少癥對(duì)胃癌的預(yù)后意義及肌少癥干預(yù)在胃癌治療中的應(yīng)用前景。Kuwada 等[7]研究發(fā)現(xiàn)肌少癥是胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，圍手術(shù)期加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)時(shí)間、強(qiáng)度和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)能有效改善肌少癥，進(jìn)一步改善胃癌患者的不良預(yù)后。值得注意的是，胃癌化療過(guò)程中使用的部分藥物會(huì)導(dǎo)致化療相關(guān)性肌少癥，這對(duì)胃癌的治療產(chǎn)生了不利影響。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西組成，是胃癌治療中常用的化療藥物。研究[8]表明，服用替吉奧超過(guò)6個(gè)月會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降，是引發(fā)肌少癥的獨(dú)立因素。對(duì)于胃癌伴肌少癥患者，研究化療相關(guān)性肌少癥并適當(dāng)調(diào)整治療方案可能對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

基于此，本文擬對(duì)肌少癥發(fā)病機(jī)制、胃癌化療與肌少癥、胃癌預(yù)后與肌少癥、胃癌肌少癥治療和預(yù)防作一綜述，以期為胃癌患者制定精準(zhǔn)治療方案提供新思路。

1 肌少癥發(fā)病機(jī)制

肌少癥是與增齡相關(guān)、肌肉蛋白質(zhì)量損失和肌肉功能喪失的多因素臨床綜合征，遺傳和環(huán)境因素都是肌少癥的誘因[9]。

肌少癥產(chǎn)生的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：⑴缺乏運(yùn)動(dòng)。在任何年齡階段，缺乏運(yùn)動(dòng)都是導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量損失的重要因素[10]。Kortebein等[11]表明，老年人臥床休息10 d 會(huì)導(dǎo)致骨骼肌大量減少。因此進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)有利于肌少癥的治療。⑵神經(jīng)-肌肉功能減弱。肌少癥的神經(jīng)機(jī)制是α 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突缺失導(dǎo)致的，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配再生纖維的能力下降引發(fā)肌少癥[12]。⑶增齡相關(guān)激素變化。激素在肌肉質(zhì)量發(fā)展和肌肉力量調(diào)節(jié)中起著重要作用，增齡相關(guān)的激素（如睪酮、胰島素、雌激素、生長(zhǎng)激素等）變化與肌肉質(zhì)量和功能有關(guān)[9]。睪酮是促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成、提高肌肉質(zhì)量和功能的重要合成代謝激素，睪酮增加蛋白質(zhì)合成的同時(shí)減少蛋白質(zhì)分解，并增加I 型和II 型肌肉纖維[13]。隨著年齡增長(zhǎng)，睪酮水平逐步降低[14]，導(dǎo)致肌肉生長(zhǎng)抑制素表達(dá)增加、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin‐like growth factor‐1，IGF‐1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損誘發(fā)肌少癥[13]。有研究表明胰島素敏感性隨著年齡增長(zhǎng)而下降[15]，產(chǎn)生胰島素抵抗、導(dǎo)致血糖控制不佳，對(duì)肌肉穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響[16]。肌肉質(zhì)量和肌肉力量的損失與老年女性絕經(jīng)后雌激素水平降低有關(guān)[13]。年齡增長(zhǎng)引起機(jī)體生長(zhǎng)激素分泌減少，這些變化對(duì)肌肉質(zhì)量也會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響[17]。⑷高水平的促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子。Schaap 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的血清白細(xì)胞介素6 和C 反應(yīng)蛋白會(huì)增加肌肉力量喪失的風(fēng)險(xiǎn)。高水平的促炎細(xì)胞因子也可能通過(guò)促進(jìn)泛素-蛋白酶途徑激活和減少I(mǎi)GF‐1 產(chǎn)生導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量損失[10]。⑸肌細(xì)胞凋亡。肌細(xì)胞凋亡是肌少癥的基本機(jī)制[19]。肌細(xì)胞凋亡和肌肉組織線粒體功能障礙與肌肉質(zhì)量損失有關(guān)[10]。研究[20]表明，凋亡信號(hào)通路激活是增齡相關(guān)性肌少癥的重要誘因。⑹營(yíng)養(yǎng)因素。均衡飲食對(duì)機(jī)體健康起著至關(guān)重要的作用。機(jī)體通過(guò)代謝為器官和肌肉活動(dòng)提供能量，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)攝入不足時(shí)，脂肪和肌肉會(huì)被分解用于供能[21]。蛋白質(zhì)的合成和分解是兩個(gè)緊密耦合的機(jī)制，許多分子途徑代償性地調(diào)節(jié)合成和分解，以平衡機(jī)體蛋白質(zhì)水平，蛋白質(zhì)失衡會(huì)對(duì)肌肉質(zhì)量和力量造成負(fù)面影響[22]。因此，蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入過(guò)少是導(dǎo)致肌少癥的原因之一。⑺化療藥物。腫瘤患者通常會(huì)采用化療手段進(jìn)行治療。研究[23]表明，化療本身可能導(dǎo)致肌少癥，肌少癥患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率高，腫瘤治療依從性差，需要減少藥物劑量或延長(zhǎng)給藥周期。因此，對(duì)于疾病狀態(tài)（如腫瘤）導(dǎo)致的繼發(fā)性肌少癥也要引起重視。

2 胃癌化療與肌少癥

惡性腫瘤患者化療時(shí)的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐等會(huì)影響飲食攝入、身體活動(dòng)，也會(huì)導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。此外，部分化療藥物還可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能損失，引起化療相關(guān)性肌少癥，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降（表1）。肌肉蛋白分解的分子途徑包括：泛素-蛋白酶體途徑參與肌原纖維蛋白的分解；自噬-溶酶體途徑清除線粒體和其他細(xì)胞成分；IGF‐1、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3‐kinase，PI3‐K）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑干預(yù)肌肉蛋白的合成；某些靶向藥物通過(guò)IGF‐1、PI3‐K、PKB 和mTOR 等機(jī)制導(dǎo)致化療相關(guān)性肌少癥[2]。肌肉蛋白分解后機(jī)體蛋白質(zhì)水平失衡引起肌肉質(zhì)量損失，誘發(fā)肌少癥。

表1 引起化療相關(guān)性肌少癥的藥物Table 1 Drugs that cause chemotherapy-associated sarcopenia

胃癌治療中常用的化療藥物如5-氟尿嘧啶（5‐FU）、順鉑和伊立替康也會(huì)導(dǎo)致骨骼肌損失，引起化療相關(guān)性肌少癥。盡管臨床研究結(jié)果顯示5‐FU 會(huì)導(dǎo)致罹患肌少癥風(fēng)險(xiǎn)增加，由于在臨床試驗(yàn)中患者狀態(tài)受多因素影響，5‐FU 誘導(dǎo)肌少癥的相關(guān)機(jī)制目前尚不清楚。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，5‐FU減少泛素連接酶atrogin‐1，atrogin‐1 能夠刺激肌原纖維蛋白降解，導(dǎo)致蛋白質(zhì)含量減少，因此減少atrogin‐1 能降低蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)，并且5‐FU 還增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α（peroxisome proliferator‐activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α），PGC‐1α 是線粒體生物合成的主要調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)線粒體DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，改善肌少癥、減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，從而對(duì)抗化療相關(guān)性肌少癥[24]。針對(duì)臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的相反結(jié)論，5‐FU 在誘導(dǎo)肌少癥方面的作用還需進(jìn)一步探究。蛋白激酶B 和IGF‐1 是蛋白質(zhì)合成的上游調(diào)節(jié)劑，胃癌一線化療藥物順鉑降低蛋白激酶B 磷酸化水平、下調(diào)IGF‐1 基因的表達(dá)，使得蛋白質(zhì)合成和降解失衡[25]。應(yīng)用此類(lèi)治療藥物時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注胃癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，必要時(shí)采用營(yíng)養(yǎng)干預(yù)結(jié)合常規(guī)治療的多模式干預(yù)措施，同時(shí)考慮更密切地進(jìn)行隨訪，警惕肌少癥發(fā)生。

肌少癥與癌癥患者化療耐受性、治療結(jié)果、生活質(zhì)量和生存期等預(yù)后有關(guān)，因此了解化療相關(guān)性肌少癥的機(jī)制更有利于預(yù)防和治療肌少癥。

3 胃癌預(yù)后與肌少癥

研究[32]表明肌少癥是癌癥患者不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。癌癥患者由于機(jī)體代謝水平增加、蛋白質(zhì)大量消耗更易誘發(fā)肌少癥。此外，在胃癌、結(jié)直腸癌等消化道相關(guān)的癌癥中，營(yíng)養(yǎng)缺乏、蛋白質(zhì)失衡等情況更加明顯，不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是引發(fā)肌少癥的原因之一，肌少癥作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)消化道癌癥患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。研究[33]顯示，肌少癥是預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后總生存期（overall survival， OS）和非病因特異性生存期（non cause-specific survival，non-CSS） 的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Zou 等[34]的研究同樣證明肌少癥是胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究[4, 34-37]表明，肌少癥顯著影響胃癌患者的術(shù)后并發(fā)癥、OS、病因特異性生存期（cause-specific survival，CSS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS），預(yù)防和改善肌少癥是治療胃癌的關(guān)鍵措施。肌少癥預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的作用，對(duì)于今后制定胃癌治療策略至關(guān)重要。這表明胃癌治療過(guò)程中不僅要考慮癌癥本身的狀態(tài)，還要結(jié)合其他臨床因素，比如肌少癥來(lái)調(diào)整治療方案，并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施改善肌少癥對(duì)胃癌治療的不利影響。表2 匯總了關(guān)于肌少癥預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的臨床研究。

表2 肌少癥與胃癌預(yù)后Table 2 Prognosis of sarcopenia and gastric cancer

4 胃癌肌少癥治療和預(yù)防

目前肌少癥防治措施包括康復(fù)療法、營(yíng)養(yǎng)支持和藥物治療。預(yù)防和改善肌少癥的目的是研究如何通過(guò)鍛煉和制定營(yíng)養(yǎng)策略抵消老年患者肌少癥的負(fù)面影響，減少胃癌相關(guān)并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量。⑴康復(fù)治療：康復(fù)治療包括運(yùn)動(dòng)療法和物理因子治療。其中運(yùn)動(dòng)療法包括有氧運(yùn)動(dòng)和阻抗運(yùn)動(dòng)，是預(yù)防和改善肌少癥的關(guān)鍵干預(yù)手段。運(yùn)動(dòng)鍛煉是維持肌肉力量和質(zhì)量的有效方法，并且阻抗運(yùn)動(dòng)期間攝入蛋白質(zhì)能產(chǎn)生協(xié)同作用，因此運(yùn)動(dòng)療法與營(yíng)養(yǎng)療法相結(jié)合可以進(jìn)一步改善肌少癥[52]。除運(yùn)動(dòng)療法外，也可采用水療、功能性電刺激等多種物理因子療法防治肌少癥[9]。⑵營(yíng)養(yǎng)療法：營(yíng)養(yǎng)不良是老年肌少癥的病因之一，針對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的肌少癥患者應(yīng)該進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，干預(yù)方式包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸外營(yíng)養(yǎng)。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑中含有蛋白質(zhì)、必需氨基酸、碳水化合物、脂肪、微量元素等成分，可以增加能量和營(yíng)養(yǎng)，特別適用于院外肌少癥患者[53]。其中必需氨基酸是蛋白質(zhì)合成的主要刺激因素，而亮氨酸通過(guò)刺激哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)在肌肉中產(chǎn)生合成代謝作用，是必需氨基酸中效力最強(qiáng)的[54]。研究[55]表明，根據(jù)個(gè)體營(yíng)養(yǎng)需求制定營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，并將干預(yù)措施與常規(guī)治療相結(jié)合，這種多模式干預(yù)手段有利于提升肌肉質(zhì)量，改善肌少癥。⑶藥物治療：臨床尚無(wú)以肌少癥為治療適應(yīng)證的藥物，因此將以其他疾病為治療適應(yīng)證并可以使肌肉獲益的藥物擴(kuò)展到肌少癥的治療中。治療肌少癥的藥物包括選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑如伊諾博松，同化激素如睪酮，維生素D，生長(zhǎng)激素類(lèi)藥物，交感神經(jīng)β2受體激動(dòng)劑如克倫特羅，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，肌肉生長(zhǎng)抑制素抗體[9]。

肌少癥與胃癌患者接受化療時(shí)產(chǎn)生的毒性也存在一定關(guān)聯(lián)，部分患者由于化療毒性導(dǎo)致早期停止化療，使得藥物療效降低的同時(shí)產(chǎn)生不良預(yù)后[8]。對(duì)于癌癥合并化療相關(guān)性肌少癥的患者可選擇藥物與非藥物相結(jié)合的療法（表3）。雖然某些靶向藥物會(huì)引起化療相關(guān)性肌少癥，但部分藥物卻可以對(duì)其進(jìn)行有效地預(yù)防或逆轉(zhuǎn)。例如，伊馬替尼是一種長(zhǎng)期口服靶向治療高危切除和晚期胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的藥物，Moryoussef 等[56]研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼能逆轉(zhuǎn)GIST 患者的肌少癥，改善實(shí)體瘤患者的治療耐受性。

表3 化療相關(guān)性肌少癥患者獲益方案Table 3 Benefit plan for patients with chemotherapy-associated sarcopenia

5 總 結(jié)

肌少癥作為預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的重要因素，顯著影響胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥、OS、PFS、1年病死率、CSS、術(shù)后非癌相關(guān)死亡等，因此研究肌少癥與胃癌的關(guān)系對(duì)今后制定胃癌治療臨床策略具有重要意義。而胃癌治療使用的某些靶向藥物如5-FU、伊立替康、順鉑等可能會(huì)導(dǎo)致化療相關(guān)性肌少癥的發(fā)生。同時(shí)，化療引起的惡心、嘔吐、疲倦等不良反應(yīng)也會(huì)影響飲食攝入和身體活動(dòng)，從而誘發(fā)肌少癥。所以應(yīng)該重視化療相關(guān)性肌少癥，研究其產(chǎn)生的作用機(jī)制，制定相應(yīng)措施預(yù)防和治療化療相關(guān)性肌少癥。肌少癥的防治措施包括康復(fù)療法、營(yíng)養(yǎng)支持和藥物治療，治療過(guò)程中需要采用多模式管理策略，包括攝入充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、進(jìn)行體育鍛煉和使用藥物治療，協(xié)同改善肌少癥，可提高胃癌合并肌少癥患者的生活質(zhì)量，改善不良預(yù)后。

由于肌肉蛋白降解的分子途徑涉及泛素-蛋白酶體、 自噬-溶酶體、 IGF-1、 PI3-K、 PKB 和mTOR，未來(lái)對(duì)于肌少癥的研究可以從這些途徑著手，獲得以肌少癥為治療適應(yīng)證的藥物。例如IGF-1、PI3-K、PKB 和mTOR 參與肌肉蛋白的合成，而蛋白質(zhì)合成減少是引發(fā)肌少癥的誘因，因此可以通過(guò)干預(yù)上述途徑增加肌肉蛋白合成改善肌少癥。同時(shí)，胰島素與IGF-1 結(jié)構(gòu)高度相似，兩者分別與相應(yīng)受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子幾乎相同[59]，那么胰島素促進(jìn)蛋白合成、抑制蛋白質(zhì)分解的作用或許同樣可以改善肌少癥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。