王 璇，王停停，王景華，趙津京，崔 勇，卞清濤，乞 盟，王 寧，李紅娟，胡頌簫，陳景旭 北京大學(xué)回龍觀臨床醫(yī)學(xué)院 北京回龍觀醫(yī)院，北京 00096； 蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽蚌埠 00； 解放軍第三〇五醫(yī)院，北京 0007； 承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 06700； 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 平谷醫(yī)院，北京 000

重性抑郁障礙 (major depressive disorder，MDD)是一種病因和病理生理復(fù)雜的常見精神疾病，可能受到遺傳、環(huán)境和生活方式等因素共同影響[1-2]。MDD發(fā)生的分子機(jī)制目前還不清楚，尚無(wú)強(qiáng)有力證據(jù)證明的外周生物標(biāo)志物可以幫助診斷MDD[3-4]。近些年，許多血脂指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)與MDD相關(guān)[5-7]。有研究表明典型的MDD特征與較低水平的高密度脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)具有獨(dú)立相關(guān)性，而不典型的MDD特征與較高水平的總膽固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)相關(guān)[8-9]；與健康人相比，MDD或雙相情感障礙 (bipolar disorder，BD)患者的 TC 和 LDL-C水平較高，而HDL-C水平較低[10]。而MDD癥狀的緩解與LDL-C/HDL-C比值的改善有關(guān)[11]。除了常見血脂指標(biāo)，血清中多種脂質(zhì)差異性代謝物也逐漸被發(fā)現(xiàn)與MDD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[12-14]。本研究通過分析MDD患者血脂相關(guān)指標(biāo)及其影響因素，進(jìn)一步探討其與MDD發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性，從而為MDD的機(jī)制研究提供更多客觀依據(jù)。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 本研究納入 2019 年 2 月- 2020 年9月在北京回龍觀醫(yī)院的MDD住院患者138例，以及社會(huì)招募的健康對(duì)照志愿者86例。MDD組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 ~ 65歲；符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-Ⅳ)中MDD診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，如心境抑郁、喪失興趣或樂趣、顯著的體質(zhì)量減輕或體質(zhì)量增加，或幾乎每天食欲缺乏或增加、幾乎每天失眠或嗜睡等；未接受過藥物治療的MDD患者；簽署知情同意書。健康對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18 ~ 65歲；無(wú)明確的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。粺o(wú)影響血脂指標(biāo)用藥史和疾病史等；無(wú)精神障礙家族史；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或＞65歲；存在任何共存疾病(如糖尿病、高血壓、心血管疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等)的精神障礙；其他全身或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等軀體疾病；共病精神發(fā)育遲滯、物質(zhì)依賴或?yàn)E用等；孕婦或哺乳期女性等。

2 方法 MDD 入組患者均采用 MINI 定式問卷進(jìn)行入組前篩查，確保收集病例診斷的準(zhǔn)確性和一致性，減少選擇性偏倚，入院以來(lái)一直安排營(yíng)養(yǎng)均衡的院內(nèi)膳食。收集所有受試者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)、吸煙史和受教育年限等一般資料。受試者均在晨起空腹靜息狀態(tài)下抽取前臂靜脈血10 mL，血清分離并在-70℃儲(chǔ)存。血清中三酰甘油(triglyceride，TG)、TC、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB等均由一名不了解受試者臨床情況的有資質(zhì)的專業(yè)技術(shù)人員完成檢測(cè)。比較對(duì)照組與MDD組上述指標(biāo)的差異，并對(duì)血脂、載脂蛋白及其相關(guān)影響因素與MDD的關(guān)系進(jìn)行回歸分析。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 Empower Stats(易侕統(tǒng)計(jì))和R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，不符合正態(tài)分布以Md(IQR)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊的兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布采用Kruskal Wallis秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的多組比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Logistic回歸分析ApoA1、HDL-C與MDD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性(單因素分析和多因素分析)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 MDD 組與對(duì)照組的年齡和性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。但兩組間BMI、吸煙史、受教育年限比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 MDD組與對(duì)照組一般資料的比較Tab.1 Characteristics of patients in the two groups

2 兩 組 血 脂 指 標(biāo) 比 較 MDD 組 與 對(duì) 照 組的ApoA1和HDL-C水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中MDD組ApoA1水平明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組。兩組間血脂指標(biāo)中的TG、TC、LDL-C、ApoB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 MDD組與對(duì)照組血脂指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of serum lipid parameters of the two groups

3 MDD 相關(guān)因素分析 MDD 相關(guān)因素的單因素分析顯示(表3)，BMI、吸煙史、受教育年限、ApoA1水平與MDD均具有顯著相關(guān)性(P＜0.05)；年齡、性別、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoB水平與MDD的相關(guān)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。多元logistic回歸分析顯示(表4)，中等水平和高水平ApoA1相比低水平ApoA1發(fā)生MDD的風(fēng)險(xiǎn)均降低0.99倍(OR=0.01，95%CI：0.00 ~ 0.07，P＜0.001)；調(diào)整性別、年齡、BMI、吸煙史、受教育年限后，未改變相關(guān)結(jié)果，中等水平和高水平ApoA1仍然比低水平ApoA1發(fā)生MDD的風(fēng)險(xiǎn)分別降低0.94倍和0.89倍(OR=0.06，95%CI：0.01 ~ 0.42，P=0.005；OR=0.11，95%CI：0.02 ~ 0.80，P=0.029)。HDL-C 水平在MDD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 多元logistic回歸分析ApoA1、HDL-C與MDD的關(guān)系Tab.4 Multiple logistic regression analysis on the relationship between ApoA1, HDL-C and MDD

討 論

MDD是精神障礙研究領(lǐng)域的熱門話題，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。近年來(lái)，隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在MDD患者的尿液、血漿或血清中發(fā)現(xiàn)了多種差異性代謝物[16]。這些差異性代謝物主要參與脂質(zhì)代謝 (包括載脂蛋白)和脂肪酸的β氧化過程[17]。這提示脂質(zhì)代謝與MDD的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定關(guān)系。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，腦脂質(zhì)代謝與MDD樣行為有關(guān)[18]。臨床研究中發(fā)現(xiàn)MDD患者與健康人群血清中多種血脂相關(guān)蛋白的表達(dá)存在差異，包括ApoA1-Ⅳ、ApoC-Ⅱ、ApoB、ApoD、ApoE和不飽和脂質(zhì)，其功能主要都是參與脂質(zhì)代謝[19-20]。

本研究旨在分析血脂相關(guān)指標(biāo)及其影響因素與成年人MDD發(fā)生的相關(guān)性，研究中發(fā)現(xiàn)了MDD患者與健康對(duì)照血脂指標(biāo)中HDL-C和ApoA1的差異性表達(dá)，MDD患者ApoA1水平明顯低于健康對(duì)照，HDL-C水平高于健康對(duì)照。國(guó)外2006年的一項(xiàng)研究也提示了MDD患者的ApoA1水平較低，ApoB水平較高[21]。關(guān)于脂質(zhì)水平與MDD相關(guān)性的流行病學(xué)研究，目前許多研究主要集中在ApoE基因多態(tài)性與MDD之間的關(guān)系[22-24]。本研究則通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)BMI、吸煙史、受教育年限和ApoA1水平均與MDD顯著相關(guān)，而且低水平ApoA1的成年人罹患MDD的風(fēng)險(xiǎn)更高。Diniz等[25]研究發(fā)現(xiàn)，包括ApoA1和ApoA2在內(nèi)的24種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白與老年MDD明顯相關(guān)。

ApoA1可以調(diào)節(jié)血清中游離脂肪酸的水平，在HDL-C和富含TG的脂蛋白代謝中以及反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮重要作用[26]。但本研究中HDL-C水平未表現(xiàn)出與ApoA1水平一致的結(jié)果，組間比較時(shí)MDD患者HDL-C水平高于健康對(duì)照。然而有些研究卻表明，HDL-C水平低的女性患MDD的風(fēng)險(xiǎn)更高[27]。HDL-C水平每降低0.5 mmol/L，MDD患者出現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[28]。本研究中雖然組間HDL-C水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單因素分析和多元回歸分析模型中均未顯示HDL-C與MDD存在相關(guān)性。這與以往研究結(jié)果存在矛盾，或許因?yàn)槭苤T多未考慮到的其他因素影響，需要更大樣本的研究進(jìn)一步論證。

目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞可能在精神疾病如精神分裂癥 (schizophrenia，SCH)和BD的病理生理學(xué)中起著共同的作用。在一些研究中，ApoA1被認(rèn)定為SCH的生物標(biāo)志物，因?yàn)樵诨疾顟B(tài)下ApoA1的水平較低。其中，Levin等[29]的研究表明在SCH患者的血清中可以發(fā)現(xiàn) 5 種載脂蛋白 (包括 ApoA1)顯著降低。Huang等[30]報(bào)道了SCH患者腦脊液中的ApoA1降低35%，肝中的ApoA1降低30%。Sussulini等[21]也報(bào)道了類似的結(jié)果，即BD患者血清ApoA1水平下降。但到目前為止，關(guān)于ApoA1與MDD關(guān)系的研究甚少。我們通過單因素分析和多元logistic回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)ApoA1水平與MDD顯著相關(guān)，而ApoA1等血脂相關(guān)指標(biāo)又會(huì)受到諸多因素(如BMI、吸煙等)的影響，這些因素與MDD之間的相關(guān)性也確實(shí)存在差異。BMI低者、從不吸煙、受教育年限長(zhǎng)的患者被發(fā)現(xiàn)MDD的風(fēng)險(xiǎn)反而更高。這或許與MDD這種疾病本身的癥狀有關(guān)，如情緒低落、興趣減退，患者必然對(duì)飲食、吸煙的興趣同樣也會(huì)減退，所以MDD患者的BMI也隨之較低。然而，MDD患者中受教育年限長(zhǎng)的患者比例反而更高，較高的教育水平可能讓患者更易對(duì)自己的身體或精神不適有所識(shí)別，從而提出就診需求，增加MDD的檢出率。在不同模型的分析中，連續(xù)變化的ApoA1水平與MDD的相關(guān)性存在不同的結(jié)果，所以我們選擇了ApoA1水平的三分位數(shù)濃度作為分層因素，調(diào)整相關(guān)危險(xiǎn)因素后，兩種模型分析結(jié)果一致，中等水平和高水平ApoA1相比低水平ApoA1發(fā)生MDD的風(fēng)險(xiǎn)均降低。

本研究存在一定的局限性。本研究是單中心研究，同時(shí)樣本量還有擴(kuò)充的空間，因此關(guān)于患病率的結(jié)果需要進(jìn)一步研究。同時(shí)本研究還是一項(xiàng)橫斷面研究，所以無(wú)法確定因果關(guān)系。為了探討ApoA1水平與MDD的關(guān)系，未來(lái)需要通過更大樣本、多中心的前瞻性研究來(lái)證實(shí)結(jié)果，或許ApoA1可以為MDD的機(jī)制研究提供更多價(jià)值。