0 引言

肝硬化臨床工作中是引起門靜脈高壓最常見的原因,胃靜脈曲張破裂出血(gastric variceal bleeding,GVB)是肝硬化門靜脈高壓的常見并發(fā)癥,也是消化內(nèi)科臨床常見急癥,病死率高.內(nèi)鏡下組織黏合劑注射在GVB的一級預(yù)防、控制急性出血和二級預(yù)防起著至關(guān)重要的作用.然而該操作有一定難度,存在一定的并發(fā)癥風險,部分并發(fā)癥比如異位栓塞,嚴重時可危及生命,因此其防治非常重要.

1 胃靜脈曲張概述

門靜脈高壓癥(portal hypertension,PH)是指各種原因所致的門靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征,其中90%以上由各種原因所致的肝硬化引起

.PH的基本病理生理特征為門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加,門靜脈及其屬支內(nèi)靜力壓升高并伴側(cè)支循環(huán)形成,可引起腹水、食管胃靜脈曲張及出血、肝性腦病等.胃靜脈曲張(gastric varices,GV)見于17%-25%的肝硬化門脈高壓患者,其3年出血率為16%-45%,一旦出血其死亡率較EVB高

.目前GV常用分型國外為Sarin分型

,我國為LDRf分型

.Sarin將GV分為GOV1[食管靜脈曲張(esophageal varices,EV)沿胃小彎側(cè)延伸]、GOV2型(EV沿胃大彎側(cè)延伸)、IGV1(孤立胃靜脈曲張位于胃底)和IGV2(孤立胃靜脈曲張位于胃體或胃竇).LDRf是具體描述靜脈曲張在消化管道內(nèi)所在位置(location,L)、直徑(diameter,D)與危險因素(risk factor,Rf)的分型記錄方法,統(tǒng)一表示方法為: LXx D0.3-5 Rf0,1,2,具體描述方法參考我國相應(yīng)指南

.2021年美國胃腸病學會提出了一種新的GV分類方法,將GOV1定義為小彎GV,GOV2和IGV1定義為賁門胃底GV,GOV2定義為遠端GV,并根據(jù)有無胃腎分流分為不同亞型

.不同類型GV的發(fā)生率和出血概率有所區(qū)別(表1).

2 組織黏合劑在胃靜脈曲張治療中的作用

2.1 組織黏合劑概述 廣義的組織黏合劑包括了氰基丙烯酸鹽、凝血酶和纖維蛋白膠,雖然后面兩種組織黏合劑在歐洲指南中有提及且有部分應(yīng)用于GVB治療的研究結(jié)果發(fā)表

,我國指南對其并未作出推薦,故本綜述中組織黏合劑主要是指氰基丙烯酸鹽.氰基丙烯酸鹽的作用機理為: 在血液、組織液中陰離子作用下,快速聚合,固化成膜,產(chǎn)生一層具有高抗拉強度的彈性薄膠膜,膠膜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可阻止血細胞、血小板通過,封閉創(chuàng)面斷裂的小血管網(wǎng)從而達到有效封閉止血的目的.目前常用的氰基丙烯酸鹽包括正丁酯、正辛酯.目前尚缺乏關(guān)于各種類型組織粘合劑療效對比的高質(zhì)量研究,我國目前市場上有的商標類型主要包括康派特(α-氰基丙烯酸正丁酯)、Glubrans膠(α-氰基丙烯酸正丁酯+甲基丙烯磺酸鈉)、貝朗(曲妥克,α-氰基丙烯酸正丁酯)、福愛樂(α-氰基丙烯酸正丁酯+正辛酯混合物)、白云(α-氰基丙烯酸正丁酯).

2.2 組織黏合劑在胃靜脈曲張中的作用 組織黏合劑最早于20世紀80年代應(yīng)用于急性GVB的治療

,我國于90年代最早由解放軍總醫(yī)院報道

.研究顯示內(nèi)鏡下組織黏合劑注射在GVB的一級預(yù)防、控制急性出血和二級預(yù)防方面均發(fā)揮重要作用.在GVB的一級預(yù)防方面,一項隨機對照臨床研究(randomized controlled tirals,RCT)結(jié)果顯示: 與非選擇性β受體阻滯劑(non-selective receptor blocker,NSBB)相比,組織黏合劑注射可降低首次出血概率

.組織黏合劑治療GVB的即時止血率為86.8%-100%,再出血率為7%-28%

.一項納入3項RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示: 內(nèi)鏡下組織黏合劑治療GVB的即時止血率高于內(nèi)鏡下套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)(93.9%

79.5%),GOV2型再出血率二者相當(35.7%

34.8%),而GOV1型和IGV1型組織粘合劑治療后再出血率低于EVL(26.1%

47.7%,17.6%

85.7%)

.在GVB二級預(yù)防方面,一項RCT結(jié)果顯示,與NSBB相比,組織黏合劑注射可減少再出血率(15%

55%)及死亡率(3%

25%),并發(fā)現(xiàn)不同預(yù)防措施、伴門脈高壓性胃病和曲張靜脈直徑≥2 cm是再出血的高危因素

.一項納入9項RCT的Meta分析結(jié)果顯示: 與NSBB相比,組織黏合劑注射可減少GVB二級預(yù)防患者的再出血率及死亡率

.目前國內(nèi)外各大指南均對內(nèi)鏡下組織黏合劑注射在GV中的應(yīng)用做了明確推薦(表2).

3 組織黏合劑治療胃靜脈曲張的并發(fā)癥及防治策略

3.1 操作器械相關(guān)并發(fā)癥 操作器械相關(guān)并發(fā)癥在臨床工作中偶爾可遇見,其發(fā)生與醫(yī)師的操作水平及是否規(guī)范有關(guān),包括粘滯/堵塞并發(fā)癥(與組織粘合劑特性有關(guān))及穿刺點出血.一篇納入628例次內(nèi)鏡下組織黏合劑注射的文獻報道顯示

,9例(1.43%)發(fā)生注射針粘滯在曲張靜脈內(nèi)、17例(2.71%)發(fā)生鞘管堵塞、1例(0.159%)發(fā)生內(nèi)鏡粘滯致取出困難,2例(0.318%)在后續(xù)套扎治療時出現(xiàn)套扎器粘滯.其中注射針粘滯及鞘管堵塞多與組織黏合劑用量過大、使用未稀釋的組織黏合劑原液、注射過程中注射針或鞘管未及時回退、針鞘刺入曲張靜脈內(nèi)等有關(guān),因此合理控制組織黏合劑用量、針及針鞘及時回退、使用三明治法注射組織黏合劑等可減少此類并發(fā)癥發(fā)生率.內(nèi)鏡粘滯多見于GOV1或IGV1型曲張靜脈治療時,與組織粘合劑用量過大、內(nèi)鏡對曲張靜脈壓迫有關(guān),因此合理控制組織黏合劑量、使用角度好的治療內(nèi)鏡可減少其發(fā)生率.為減少套扎器粘滯的發(fā)生率,我們要合理控制組織黏合劑用量,在食管下段及賁門附近行套扎前先觀察曲張靜脈顏色及硬度,判斷是否已被組織黏合劑充填.

3.4 感染 雖然高達31.9%患者組織黏合劑治療后可出現(xiàn)菌血癥,但多為一過性

,真正引起癥狀、需要治療的感染發(fā)生率僅為1%左右,且常見于急性出血期患者

.報道的感染并發(fā)癥包括敗血癥、縱隔炎癥、腹腔炎癥甚至膿腫

、腎膿腫

、腎上腺膿腫

、吸入性肺炎等

.研究顯示,感染致病菌多為口腔或消化道定植菌,與注射針或內(nèi)鏡腔道培養(yǎng)的菌種高度同源

,現(xiàn)在隨著內(nèi)鏡清洗消毒的進一步規(guī)范,此類感染已明顯減少.研究顯示注射次數(shù)、注射總量、輸血量、Child-Pugh評分是發(fā)生菌血癥的危險因素

.急性食管胃靜脈曲張破裂出血患者各大指南均建議急性出血患者預(yù)防性使用抗生素,療程為3 d-7 d

,如感染仍持續(xù)存在,可適當延長抗生素應(yīng)用時間.不過值得一提的是,組織黏合劑注射治療后出現(xiàn)的發(fā)熱并不一定提示感染,大部分為吸收熱,體溫多＜38 ℃,可自行緩解,應(yīng)加以鑒別.對于使用組織黏合劑行一級、二級預(yù)防患者是否預(yù)防性使用抗生素,目前仍有爭議

,建議結(jié)合患者情況綜合評估感染風險后酌情應(yīng)用.

不同專業(yè)的學者對發(fā)展內(nèi)涵的認識各異。比如：美國政治學家塞繆爾·亨廷頓認為，發(fā)展是一個社會、經(jīng)濟、心智、政治和文化變遷的過程。英國社會學家布蘭特認為，發(fā)展是社會有意識地逐漸向科學化和成熟變化的過程。發(fā)展經(jīng)濟學家帕特里克·紀芬蒙認為，發(fā)展就是人的基本需要逐步得到滿足的過程，在這個過程中，人的素質(zhì)和才能不斷增長，生活也臻于完美。世界發(fā)展研究所所長保羅·斯特里頓認為，發(fā)展就是對今天世界主要問題的進攻，這些主要問題包括營養(yǎng)不良、疾病、文盲、貧民窟、失業(yè)和不平等。法國的弗朗索瓦·雷韋爾認為發(fā)展并不是簡單的戰(zhàn)利品的轉(zhuǎn)移，而是新的財富的創(chuàng)造……[2]P18

3.2 異位栓塞 異位栓塞是組織黏合劑治療后最嚴重的并發(fā)癥,常見的為肺栓塞、腦栓塞和脾梗死

.雖然術(shù)后影像學檢查發(fā)現(xiàn)較大比例患者肺內(nèi)可出現(xiàn)少量碘化油,但絕大多數(shù)無癥狀,真正有癥狀、需要抗凝療治療的患者極少.目前文獻報道異位栓塞發(fā)生率為0%-10.71%,截至目前報道的樣本例數(shù)在60例以上的存在異位栓塞并發(fā)癥的文獻總結(jié)見表3.此外,其他少見的異位栓塞包括腎靜脈

、腎上腺靜脈

、冠狀靜脈

、橫隔栓塞

等.

選取銻含量較高的貴鉛樣品(w(Sb)=19.52%，由硫酸鈰滴定法[16]測定所得)，分別采用20～150mL硝酸-酒石酸混酸進行溶樣試驗。結(jié)果表明，當硝酸-酒石酸混酸用量為25mL時，樣品溶液中有較多白色沉淀，少許灰色；當用量為50mL時，樣品溶液中有少許白色沉淀；當用量分別為100mL和150mL時，溶液澄清，樣品可基本完全溶解，這說明酒石酸的加入確實能夠促進樣品的溶解，也進一步說明灰白色沉淀就是銻的氧化物。因此實驗選擇100mL硝酸-酒石酸混酸進行溶樣。如遇未知更高銻含量的樣品在第一次溶樣后還有白色沉淀，則需補加適量硝酸-酒石酸混酸繼續(xù)溶樣，直到樣品溶解完全。

3.3 排膠出血 內(nèi)鏡下組織黏合劑注射治療后,大部分患者在1 mo-3 mo內(nèi)開始排膠,平均時間為術(shù)后23天,并在6 mo-12 mo內(nèi)基本排完,但亦有少數(shù)患者排膠過程長達1-2年.排膠出血的發(fā)生率約為3.1%-14.2%

,發(fā)生排膠出血(圖3)危險因素尚未完全明確,研究顯示Child-Pugh評分越高、組織黏合劑劑量越大(GV直徑越粗)、組織膠用量不足者發(fā)生排膠出血的風險越高

.此外,組織黏合劑誤注射入黏膜下層而非曲張靜脈內(nèi),術(shù)后發(fā)生排膠出血的概率也會增加.因此,合理選擇治療對象、結(jié)合術(shù)CT等影像學技術(shù)評估曲張靜脈容積,個體化設(shè)計組織黏合劑用量,術(shù)中仔細確認曲張靜脈是否固化,可能有助于降低排膠出血的發(fā)生率.EUS可顯示實時曲張靜脈固化情況,對于判別排膠出血的原因有一定價值

.如為排膠潰瘍出血,可使用質(zhì)子泵抑制劑及黏膜保護劑進行治療;如為殘留靜脈曲張出血,則可追加組織黏合劑注射治療.研究顯示,與組織黏合劑相比,TIPS治療可減低GV治療后再出血率,然而TIPS發(fā)生肝性腦病的概率增加

.對于急性GVB患者,組織黏合劑治療比TIPS的經(jīng)濟效益比更優(yōu)

.

發(fā)生異位栓塞的危險因素目前尚未完全明確,目前認為其可能的危險因素包括門體分流道的存在、使用碘油做預(yù)充劑、組織黏合劑用量過大、推注速度過快等

.因此建議內(nèi)鏡下注射組織黏合劑時使用三明治法,使用鹽水、高滲糖或聚桂醇作為預(yù)充劑,同時控制推注速度.對于非急性出血患者,建議完善門靜脈CT成像明確有無門體分流道的存在

,如存在脾腎或胃腎分流,建議使用球囊閉塞下經(jīng)靜脈逆行栓塞術(shù)(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)或超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)引導下彈環(huán)圈+組織黏合劑注射(圖2),或使用金屬夾

,目前Baveno Ⅶ

、美國胃腸病學會

和E歐洲肝病學會

均推薦BRTO用于伴脾腎或胃腎分流GV患者的治療.研究顯示BRTO治療GVB的再出血率低于組織粘合劑治療

.我國華西醫(yī)院的一項隨機對照臨床研究結(jié)果顯示,在GOV2和IGV1型的二級預(yù)防方面: 與內(nèi)鏡下組織粘合劑注射相比,BRTO可降低再出血率(33.4%

15.6%),二者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相當

.

穿刺點出血(圖1)主要與反復穿刺、提前穿刺及組織黏合劑用量不足有關(guān),因此在治療過程中我們建議穿刺見回血后注射,但不強求回血,尤其是對于直徑較小的曲張靜脈,因為刺入靜脈后有明顯落空感,而且注射過程中曲張靜脈隆起形態(tài)也可判斷是否為曲張靜脈內(nèi)注射.如判斷曲張靜脈需要治療,一定要等到組織黏合劑等準備好再行穿刺.如為用量不足所致,可先使用針鞘堵住出血點,待藥物準備完畢后補充治療.

大力推進綠色惠民。著力實施生態(tài)扶貧工程，完成生態(tài)移民10.7萬人；結(jié)合國有林場改革，推動2萬伐木工轉(zhuǎn)變?yōu)樯鷳B(tài)“護林員”，選聘生態(tài)“護林員”1.05萬名；全面推進光伏扶貧，爭取國家下達光伏扶貧計劃62萬千瓦；爭取列入全國網(wǎng)絡(luò)扶貧試點，獲得金融機構(gòu)授信200億元；啟動生態(tài)扶貧試驗區(qū)建設(shè)；水電資源開發(fā)收益扶貧改革試點取得初步成果。加快建設(shè)綠色城市，開展城鎮(zhèn)閑置及裸露土地排查和復綠工程，在全國率先實現(xiàn)國家園林城市設(shè)區(qū)市全覆蓋。推進美麗村莊建設(shè)，實施“整潔美麗、和諧宜居”新農(nóng)村建設(shè)行動，啟動中心村布局試點和規(guī)劃編制工作，新增一批全國宜居小鎮(zhèn)、宜居村莊。

3.5 其他并發(fā)癥 其他報道的并發(fā)癥包括腹部不適、胸骨后不適或燒灼感、腹痛、非感染性低熱、白細胞升高、呃逆或嘔吐,最高達60.4%,這些多為一過性,無需特殊處理,可自行恢復正常,癥狀嚴重者可予對癥處理

.其他少見的并發(fā)癥包括胃黏膜壞死,該并發(fā)癥多見于序貫治療的患者,可能是由于組織黏合劑誤注射入動脈或局部存在動靜脈瘺所致

.此外還有2例并發(fā)急性心包炎的病例報道,主要表現(xiàn)為術(shù)后胸痛明顯,嚴重時可危及生命,可能是組織黏合劑從胃曲張靜脈通過交通靜脈轉(zhuǎn)至膈、縱隔、心包交通靜脈

.

在吉林省白城市，有一位食品藥品監(jiān)管人，十幾年來，一直在食品安全監(jiān)督執(zhí)法崗位上默默無聞地工作，任勞任怨，為轄區(qū)的食品安全監(jiān)管工作貢獻自己應(yīng)有的力量。他就是來自吉林省白城市的趙永民，中共黨員，現(xiàn)任吉林省白城市食品化妝品稽查分局業(yè)務(wù)辦公室主任。截至目前，愛崗敬業(yè)，勤勤懇懇的他，在食品安全監(jiān)督的崗位上已經(jīng)干了十六個年頭。

4 結(jié)論

GVB是肝硬化門靜脈高壓的常見并發(fā)癥之一,是消化內(nèi)科常見急癥之一.內(nèi)鏡下組織黏合劑注射在GVB的一級預(yù)防、控制急性出血和二級預(yù)防中起到重要作用,療效確切,即時止血率高.該治療的并發(fā)癥發(fā)生率相比較低,且大部分經(jīng)內(nèi)科保守治療可獲得緩解,然而仍有極少部分患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥,如異位栓塞、急性心包炎等,因此要引起足夠重視.并發(fā)癥的發(fā)生率與患者病情(如GV直徑、門體分流、Child-Pugh評分等)及醫(yī)生的操作水平有關(guān),因此準確的術(shù)前評估及規(guī)范化操作時減少并發(fā)癥的前提.近年來隨著一些新型治療技術(shù)的興起,如EUS引導下曲張靜脈治療、BRTO等,這些方法是否有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生率仍有待于進一步研究.此外,三明治法使用不同預(yù)充劑的療效與并發(fā)癥的對比,其他類型組織黏合劑如凝血酶、止血粉、纖維蛋白膠與組織黏合劑療效及安全性的對比等均需要進一步研究證實.

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