TRPV4在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展

邵俊蘭，焦小雨，唐春雷（江南大學(xué)生命科學(xué)與健康工程學(xué)院，江蘇 無(wú)錫 214000）

根據(jù)國(guó)家心血管病中心（School of Life Sciences and Health Engineering）近期發(fā)布的報(bào)告顯示，中國(guó)患心血管病的人數(shù)約3.3億，其中患腦卒中1300萬(wàn)，冠心病1100萬(wàn)，心力衰竭890萬(wàn)，高血壓2.45億。2018年，心血管病死亡占我國(guó)城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，在農(nóng)村為46.66%，在城市為43.81%[1]。目前，市面上常有的心血管治療藥主要有五類(lèi)，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）、利 尿 劑、β-受體阻滯劑等。由于心血管治療藥全身性地作用于受體、通道和酶，缺乏較強(qiáng)的特異性，在廣泛應(yīng)用于疾病治療的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，比如高鉀血癥、電解質(zhì)紊亂、直立性低血壓等。為減少不良反應(yīng)，提升患者生活質(zhì)量，近年來(lái)以TRPV4為靶點(diǎn)的藥物研究新方向已得到越來(lái)越多的重視。

瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）超家族由哺乳動(dòng)物基因組中存在的28個(gè)TRP通道基因編碼，并根據(jù)DNA和蛋白質(zhì)序列同源性分為七個(gè)亞家族：經(jīng)典瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential canonical，TRPC）， 瞬時(shí)受體M型（transient receptor potential melastatin，TRPM），瞬時(shí)受體錨蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA），瞬時(shí)受體多囊蛋白（transient receptor potential polycystin，TRPP），瞬時(shí)受體粘脂蛋白（transient receptor potential mucolipin，TRPML）、無(wú)機(jī)械感受器電位C（no mechanoreceptor potential，NOMPC，TRPN）和瞬時(shí)受體香草素（transient receptor potential vanilloid，TRPV）[2]。TRPV可以進(jìn)一步細(xì)分為6種亞型——TRPV1～6，其中，TRPV4蛋白在不同的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)[3]，參與了多種血管功能，包括應(yīng)答血流剪切力、調(diào)節(jié)血管張力、機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)、血管新生等。TRPV4功能障礙與許多病理生理狀態(tài)有關(guān)，本綜述就其在心血管疾病方面發(fā)揮的重要性進(jìn)行探討。

1 TRPV4的結(jié)構(gòu)

TRP通道是四聚體蛋白，大多數(shù)TRP是非選擇性陽(yáng)離子通道，對(duì)鈉、氯、鉀和鈣具有高滲透性，但每種亞型都具有獨(dú)特的離子滲透性、電導(dǎo)和電壓依賴(lài)性，并被不同的配體或生理刺激激活。

人類(lèi)的TRPV4基因位于染色體12q23-q24.1上，有15個(gè)外顯子，這些外顯子編碼組成全長(zhǎng)含有871個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。TRPV4兩側(cè)是大的N端和C端結(jié)構(gòu)域，中間是6個(gè)跨膜的α-螺旋結(jié)構(gòu)域（S1～S6），其N(xiāo)H2末端附近有3個(gè)錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域（ankyrin-repeat domains，ARD），COOH端區(qū)域維持通道蛋白折疊、成熟和運(yùn)輸，允許離子流動(dòng)的孔位于S5和S6結(jié)構(gòu)域之間[4]?？状蜷_(kāi)和關(guān)閉以允許陽(yáng)離子穿過(guò)膜，門(mén)控通常由一種或多種刺激（例如配體結(jié)合）控制。

2 TRPV4的功能與相關(guān)疾病

2.1 TRPV4的生理功能

2.1.1 調(diào)節(jié)血管通透性 通過(guò)激活TRPV4通道可以增加內(nèi)皮 Ca2＋內(nèi)流，同時(shí)激活肌球蛋白輕鏈激酶，刺激一氧化氮合成，并激活一氧化氮介導(dǎo)的負(fù)反饋回路，該回路通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic GMP，cGMP）依賴(lài)性衰減來(lái)增加血管通透性，從而保護(hù)血管屏障[5]。有研究通過(guò)觀察后肢缺血?jiǎng)游锬Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，TRPV4激動(dòng)劑通過(guò)誘導(dǎo)缺血后肢的淋巴管生成來(lái)改善缺血后肢的血流，缺氧后肢的淋巴管生成促進(jìn)Ca2＋通過(guò)TRPV4通道進(jìn)入淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，該研究表明通過(guò)激活TRPV4使淋巴管和血管中TRPV4上調(diào)將是治療周邊動(dòng)脈阻塞性疾病的一個(gè)有效策略[6]。

2.1.2 維持細(xì)胞屏障 上皮屏障的特征在于細(xì)胞內(nèi)緊密連接，而內(nèi)皮屏障由細(xì)胞間緊密連接和/或黏附連接組成，這些連接限制了液體和蛋白質(zhì)跨組織膜的細(xì)胞旁通道，而炎癥等病理生理狀態(tài)會(huì)破壞這些屏障的完整性。研究人員通過(guò)組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)TRPV4缺陷（TRPV4－/－）小鼠的結(jié)合上皮細(xì)胞間隙較野生型（TRPV4＋/＋）小鼠寬，TRPV4－/－小鼠結(jié)合上皮的外源性示蹤滲透比TRPV4＋/＋小鼠更強(qiáng)，而對(duì)黏著小帶蛋白的免疫反應(yīng)性比 TRPV4＋/＋小鼠更低。該研究表明TRPV4在結(jié)合上皮細(xì)胞黏附連接的形成中起重要作用，這種黏附連接可以調(diào)節(jié)其通透性[7]。

2.2 TRPV4通道異常的相關(guān)疾病

2.2.1 心力衰竭 內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病發(fā)病機(jī)制的第一步，也是心力衰竭患者病死率的重要預(yù)測(cè)因素。TRPV4在血管內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，如主動(dòng)脈、大動(dòng)脈（例如頸動(dòng)脈）和小動(dòng)脈，以及靶器官（例如肺）中的毛細(xì)血管，TRPV4下調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙。此外，TRPV4通道在血管生成和動(dòng)脈發(fā)生中起重要作用，它參與了血流剪切應(yīng)力引起的動(dòng)脈側(cè)支生長(zhǎng)，是治療主動(dòng)脈閉塞或狹窄的有效靶點(diǎn)[8]。

心力衰竭不僅會(huì)影響心臟和血管，還會(huì)影響肺部，肺充血是心力衰竭的標(biāo)志性特征之一。來(lái)自嚙齒動(dòng)物肺部的證據(jù)表明，高肺靜脈壓誘導(dǎo)的肺水腫是由肺毛細(xì)血管內(nèi)皮TRPV4通道的激活驅(qū)動(dòng)的，Thorneloe等[9]研究進(jìn)一步表明TRPV4在充血型心力衰竭患者的肺組織中表達(dá)增加。

2.2.2 肺動(dòng)脈高壓 心力衰竭可分為左心衰竭和右心衰竭，其中，左心衰竭會(huì)引起全心衰竭，繼而累及右心室，從而出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，激活5-羥色胺受體可以導(dǎo)致TRPV4介導(dǎo)Ca2＋流入，可能介導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖[10]。有研究表明，TRPV4通道參與肺動(dòng)脈高壓的外膜成纖維細(xì)胞活化和外膜重塑，該項(xiàng)研究首次證明了TRPV4通道在外膜重塑中的作用[11]。以上研究提示，TRPV4是治療肺動(dòng)脈高壓的潛在有效靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究。

2.2.3 高血壓 研究表明，高鹽飲食誘發(fā)的心血管疾病（如高血壓）中TRPV4與血管張力的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[12]。高血壓小鼠的TRPV4通道被抑制，無(wú)法介導(dǎo)Ca2＋內(nèi)流入細(xì)胞內(nèi)，繼而導(dǎo)致TRPV4在血管舒張中的作用被抑制。

在離體腸系膜動(dòng)脈中的正常生理情況下，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激時(shí)，細(xì)胞膜上的TRPV4通道打開(kāi)，引起胞外的Ca2＋內(nèi)流，繼而引起下游的KCa2.3通道的打開(kāi)，K＋外流，使得膜電位趨于極化，通過(guò)肌內(nèi)皮間隙連接擴(kuò)散到相鄰的平滑肌細(xì)胞，同時(shí)引起血管舒張[13]。研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4與KCa2.3不僅是上下游的關(guān)系，兩者在生理和功能上相互作用，在內(nèi)皮細(xì)胞中，兩者耦聯(lián)成為一個(gè)復(fù)合體，刺激內(nèi)皮依賴(lài)性的超極化因子（endothelium derived hyperpolarizing factor，EDHF）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和隨后的血管舒張。TRPV4-KCa2.3復(fù)合體相互作用，是高鹽飲食誘發(fā)的高血壓小鼠小動(dòng)脈中EDHF介導(dǎo)的反應(yīng)減少的基礎(chǔ)[14]?？梢?jiàn)TRPV4-KCa2.3通道在高血壓疾病中發(fā)揮著重要作用。

2.2.4 急性肺損傷 急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全。缺血再灌注誘導(dǎo)的水腫形成是肺移植后導(dǎo)致發(fā)病和死亡的最常見(jiàn)也是最重要的原因之一，最近一項(xiàng)在離體的灌注小鼠肺（iolated perfused mouse lungs，IPL）中進(jìn)行的體外模擬實(shí)驗(yàn)表明，與野生型對(duì)照相比，TRPV4缺陷型（TRPV4－/－）IPL的水腫形成增強(qiáng)，表明TRPV4對(duì)維持肺泡上皮屏障具有保護(hù)作用。該研究突出了TRPV4通道在肺泡上皮細(xì)胞和防止水腫形成方面的新的功能[15]。

3 TRPV4通路的激活和調(diào)控

3.1 TRPV4相關(guān)信號(hào)通路（見(jiàn)圖1）

圖1 不同外部刺激下的TRPV4信號(hào)通路Fig 1 TRPV4 signal pathway under different external stimuli

蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）對(duì)絲氨酸162、絲氨酸189以及蘇氨酸175的磷酸化使表達(dá)TRPV4的人胚胎腎細(xì)胞293對(duì)低滲應(yīng)激敏感；同時(shí)蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）對(duì)絲氨酸824的依賴(lài)性磷酸化使TRPV4通道蛋白對(duì)低滲應(yīng)激敏感[16]。TRPV4激動(dòng)劑4α-佛波醇-12，13-十二烷酸酯（4α-phorbol-12，13-didecanoate，4α-PDD）和溫度（＞27℃），可能會(huì)通過(guò)血清糖皮質(zhì)激素蛋白激酶1（serum glucocorticoid protein kinase-1，SGK1）機(jī)制對(duì)TRPV4的824絲氨酸進(jìn)行磷酸化[17]。在 HeLa細(xì)胞中，Src家族激酶對(duì)蘇氨酸110和蘇氨酸805的磷酸化也顯示出TRPV4對(duì)熱、剪切應(yīng)力、低滲腫脹和4α-PDD敏感[17]?？梢?jiàn)，磷酸化可以調(diào)節(jié)TRPV4活性以響應(yīng)多種刺激。

3.2 TRPV4在體內(nèi)的調(diào)控方式

3.2.1 依賴(lài)Ca2＋的調(diào)控方式 在平滑肌中，TRPV4被內(nèi)皮衍生的代謝產(chǎn)物環(huán)氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acid，EET）激活，導(dǎo)致大的電導(dǎo)鉀通道激活和平滑肌超極化。內(nèi)皮細(xì)胞在血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起主要作用，其機(jī)制獨(dú)立于復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)。這一機(jī)制可將大量鈣離子快速轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致鈣依賴(lài)性一氧化氮（nitric oxide，NO）合成酶的激活，從而誘導(dǎo)NO的產(chǎn)生，引起NO依賴(lài)性血管舒張。已有研究證明在小鼠頸動(dòng)脈細(xì)胞中，TRPV4通道可在完整的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生一個(gè)獨(dú)特的局灶性Ca2＋瞬變?nèi)后w，表明它們?cè)谘軆?nèi)穩(wěn)態(tài)中起到重要的調(diào)控作用[18]。

3.2.2 滲透調(diào)節(jié) TRPV4可以在細(xì)胞對(duì)低滲的反應(yīng)中被激活，因此，它被認(rèn)為是一種機(jī)械或滲透?jìng)鞲衅?。TRPV4通過(guò)滲透壓的變化隨時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞和響應(yīng)環(huán)境，對(duì)細(xì)胞功能和生存至關(guān)重要。研究表明，細(xì)胞體積的變化是影響TRPV4活性的重要調(diào)節(jié)因子，細(xì)胞腫脹繼而導(dǎo)致該通道激活[19]。

3.2.3 機(jī)械調(diào)節(jié) 有研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估TRPV4在將小鼠膽管上皮細(xì)胞膜液流的機(jī)械作用轉(zhuǎn)化為Ca2＋濃度和膽汁分泌增加方面的潛在作用，證明了TRPV4是膽管上皮中的一個(gè)功能性機(jī)械敏感通道。TRPV4通過(guò)將液體流動(dòng)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)，是膽管機(jī)械敏感信號(hào)傳導(dǎo)的重要啟動(dòng)者，也是膽管內(nèi)膽汁形成所必需的頂端信號(hào)復(fù)合體的重要成員[20]。

4 TRPV4激動(dòng)劑和拮抗劑

4.1 天然和合成激動(dòng)劑

已發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)TRPV4激動(dòng)劑有雙穿心蓮內(nèi)酯A（bisandrographolide A，BAA）、4α-PDD、4α-佛波醇-12，13-二己酸酯（4α-phorbol-12，13-dihexanoate，4α-PDH）和GSK1016790A，其結(jié)構(gòu)如圖2所示，均能有效激活人TRPV4。

圖2 已開(kāi)發(fā)的TRPV4激動(dòng)劑Fig 2 Developed TRPV4 agonists

4.1.1 BAA David E.Clapham團(tuán)隊(duì)使用鈣成像分析篩選了50種中草藥的提取物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)從穿心蓮中分離的提取物BAA可以激活TRPV4（EC50＝950 nmol·L－1），并且在完全激活TRPV4通道的濃度下對(duì)TRPV1～3通道沒(méi)有影響[21]。

4.1.2 4α-PDD和4α-PDH 4α-PDD是靶向TRPV4的合成化合物，研究發(fā)現(xiàn)TRPV4的S3～S4區(qū)域是形成4α-PDD激活通道的重要位點(diǎn)。隨后，新的 4α-PDD衍生物激動(dòng)劑被設(shè)計(jì)和測(cè)試用于激活TRPV4通道。4α-PDH顯示出非常高的TRPV4激活功效（EC50＝70 nmol·L－1），其效力是4α-PDD的5倍，且比未修飾的4α-PDD更穩(wěn)定。該研究表明，4α-PDD激活下的TRPV4通道在細(xì)胞外Ca2＋存在下會(huì)增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，繼而引起血管舒張[22]。

4.1.3 GSK1016790A 葛蘭素史克公司通過(guò)篩選小分子文庫(kù)鑒定了另一種完全合成的TRPV4激動(dòng)劑——GSK1016790A（EC50＝1～10 nmol·L－1）。GSK1016790A是TRPV4的特異性小分子激動(dòng)劑，與傳統(tǒng)的4α-PDD（EC50在微摩爾范圍內(nèi)）相比，它已被證明是一種更有效的激活劑（EC50在納摩爾水平）。研究表明，GSK1016790A在多種細(xì)胞類(lèi)型中刺激TRPV4通道，包括內(nèi)皮細(xì)胞、尿平滑肌細(xì)胞、尿路上皮細(xì)胞和過(guò)度表達(dá)TRPV4的HEK-293細(xì)胞[23]。濃度在1 nmol·L－1以上時(shí)，GSK1016790A在表達(dá)鼠源和人源TRPV4的HEK細(xì)胞中引發(fā)Ca2＋的流入（EC50分別為18和2.1 nmol·L－1），引起劑量依賴(lài)式的TRPV4全細(xì)胞電流的激活。GSK1016790A特異性激活TRPV4，引發(fā)質(zhì)膜上該通道的表達(dá)下調(diào)、快速部分脫敏。但是由于TRPV1和TRPV4在 S3～S4 區(qū)域顯示出一定程度的相似性（60%同源性，40%同一性），GSK1016790A對(duì) TRPV1也有一定的抑制作用（EC50＝50 nmol·L－1），在3個(gè)物種（小鼠、大鼠和狗）的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，靜脈注射 GSK1016790A的確會(huì)導(dǎo)致血壓成劑量依賴(lài)性降低，但隨后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)衰竭，導(dǎo)致體內(nèi)引起嚴(yán)重的血管效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮屏障的破壞，并且這種循環(huán)衰竭是肺、腸和腎中嚴(yán)重血管滲漏和組織出血的結(jié)果[24]。因此，TRPV4激動(dòng)劑不太可能成為有效的治療劑，限制了研究人員對(duì)激動(dòng)劑的進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。

4.2 TRPV4拮抗劑

已經(jīng)報(bào)道了幾種非選擇性TRPV4拮抗劑，其中比較常見(jiàn)的拮抗劑見(jiàn)圖3。

圖3 已開(kāi)發(fā)的TRPV4拮抗劑Fig 3 Developed TRPV4 antagonist

4.2.1 RN-1734 RN-1734對(duì)TRPV4通道具有選擇性，對(duì)于hTRPV4、mTRPV4和rTRPV4的IC50值分別為2.3、5.9和3.2 μmol·L－1[25]。

4.2.2 HC-067047 HC-067047是另一個(gè)被廣泛使用的TRPV4拮抗劑，在環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的膀胱炎小鼠和大鼠模型中顯示出增加膀胱功能的作用（IC50分別為133 nmol·L－1和17 nmol·L－1），對(duì)人TRPV4的IC50為48 nmol·L－1。研究表明HC-067047可阻斷人的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的TRPV4電流和Ca2＋信號(hào)[26-27]。有研究首次發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中海馬體TRPV4顯著增加，使用 TRPV4 抑制劑 HC067047 或敲低海馬 TRPV4，可以減弱其抑郁行為。該研究也表明了TRPV4通道可能在改善神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的抑郁癥方面是一個(gè)潛在靶點(diǎn)[28]。

4.2.3 GSK2193874 葛蘭素史克公司于2017年報(bào)道了一種具有口服活性、特異性和選擇性的TRPV4抑制劑——GSK2193874，它通過(guò)重組TRPV4通道和天然內(nèi)皮TRPV4電流來(lái)抑制Ca2＋內(nèi)流[29]。在離體嚙齒動(dòng)物和犬的肺中，GSK2193874可防止血管通透性增加以及肺動(dòng)脈高壓引起的肺水腫。同時(shí)，當(dāng)GSK2193874劑量高達(dá)30 mg·kg－1時(shí)，對(duì)大鼠的血壓或心率均無(wú)影響。此外，在急性和慢性心力衰竭模型中，GSK2193874預(yù)處理可以抑制肺水腫的形成并增強(qiáng)動(dòng)脈氧合。GSK2193874同時(shí)具有優(yōu)良的跨物種TRPV4效力，在大鼠中，其靜脈注射的清除率（CL）＝7.3 mL/（min·kg），口服給藥的半衰期（t1/2）＝10 h，生物利用度（F）＝31%；在狗中，其靜脈注射的CL＝6.9 mL/（min·kg），口服給藥的t1/2＝31 h，F(xiàn)＝53%。綜上，GSK2193874作為慢性口服藥物，具有清除率低、口服生物利用度高、對(duì)其他 TRP 通道選擇性好、無(wú)血流動(dòng)力學(xué)影響等優(yōu)良特點(diǎn)。這些歷史悠久的藥物已作為體內(nèi)和體外藥理學(xué)工具被廣泛應(yīng)用，但其仍存在一些選擇性問(wèn)題和安全性問(wèn)題，影響了其進(jìn)一步的臨床研究。

4.2.4 GSK2798745 葛蘭素史克公司通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)了另一TRPV4拮抗劑GSK2798745。2019年，GSK2798745因其良好的體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和臨床前安全性被報(bào)道，其在人體內(nèi)的平均全身半衰期約為13 h，IC50＝1.8 nmol·L－1[30]。在健康志愿者和心力衰竭受試者中完成的Ⅰ/Ⅱa期試驗(yàn)表明，其體外測(cè)定的效力值與肺水腫大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)模型預(yù)測(cè)的值一致，GSK2798745可以在很大程度上阻斷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的TRPV4通道。GSK2798745在健康志愿者（服用量達(dá)14 d）和心力衰竭患者（服用量達(dá)7 d）中均沒(méi)有觀察到明顯的安全問(wèn)題，表明其可以在心力衰竭以及其他適應(yīng)證的長(zhǎng)期臨床研究中進(jìn)行評(píng)估。迄今為止，GSK2798745是唯一一種在人體中進(jìn)行研究的有效且具有選擇性的TRPV4抑制劑[31]。

5 小結(jié)與展望

心血管疾病及其引發(fā)的一系列并發(fā)癥給患者的生理和心理上都帶來(lái)巨大的痛苦。TRPV4在細(xì)胞中表達(dá)廣泛，尤其是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的高表達(dá)，使其成為治療心血管疾病的潛在有效靶點(diǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景。

當(dāng)前TRPV4激動(dòng)劑作為藥物的發(fā)展明顯滯后于TRPV4拮抗劑，這是由于TRPV4的不當(dāng)激活會(huì)產(chǎn)生與內(nèi)皮損傷和肺微血管通透性屏障破壞相關(guān)的急性循環(huán)衰竭。而當(dāng)前的臨床試驗(yàn)提示我們TRPV4拮抗劑可以治療充血性心力衰竭癥狀，以及其他涉及TRPV4的病理癥狀，其作為心血管疾病治療藥物具有很大的潛力。但TRPV4拮抗劑仍存在一些亟待解決的問(wèn)題，一方面，已有的TRPV4拮抗劑在大多數(shù)情況下特異性較差，它們可能會(huì)作用于TRPV家族其他亞型而產(chǎn)生不良反應(yīng)；另一方面，目前TRPV4拮抗劑數(shù)量非常有限，臨床研究報(bào)道較少。針對(duì)以上問(wèn)題，開(kāi)發(fā)特異性的TRPV4拮抗劑是目前的重要研究方向。在未來(lái)，期待更多的TRPV4拮抗劑的發(fā)現(xiàn)以及更多對(duì)TRPV4拮抗劑的臨床療效評(píng)價(jià)。