周 瀅，婁宇軒，孫 偉，孔祥清

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210029

線粒體是心肌細胞的能量代謝中樞，是維持正常心肌收縮力和心臟電活動所必需的細胞結(jié)構(gòu)，因而心血管疾病的發(fā)生發(fā)展通常伴隨線粒體功能障礙［1］，而目前研究表明線粒體離子通道功能異常所致的線粒體和細胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)失衡是線粒體功能障礙的重要機制之一［2］。目前，大量證據(jù)表明線粒體離子通道功能異常影響許多病理生理過程，如線粒體氧化磷酸化和三磷酸腺苷（adenosine triphos?phate，ATP）生成的效率，線粒體結(jié)構(gòu)和體積的維持，細胞內(nèi)酶活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)，以及細胞的增殖和凋亡等［3］。

線粒體由線粒體基質(zhì)、線粒體內(nèi)膜、膜間隙和線粒體外膜組成［4］。線粒體外膜的選擇性較低，允許多種代謝產(chǎn)物和離子自由進出，而線粒體內(nèi)膜具有較高的離子選擇性，其通透性對調(diào)節(jié)ATP合成至關(guān)重要［2］。目前研究表明，心肌細胞線粒體對鈣離子（Ca2+）、鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）以及某些陰離子高效且精密的調(diào)節(jié)與線粒體離子通道的良好功能緊密相關(guān)［5-6］，而這些離子在線粒體內(nèi)外的水平異常與缺血再灌注損傷、心力衰竭、糖尿病心肌病、肺動脈高壓和心律失常等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，調(diào)節(jié)離子通道的表達和功能將改善上述疾病的進展［3］。

因此，本文旨在介紹各線粒體離子通道在心血管系統(tǒng)中的主要功能，總結(jié)線粒體離子通道與各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的研究進展，為心血管疾病的防治提供新思路。

1 線粒體膜上的主要離子通道

1.1 鈣離子轉(zhuǎn)運通道

線粒體鈣離子轉(zhuǎn)運通道是調(diào)控線粒體鈣穩(wěn)態(tài)的主要結(jié)構(gòu)，對調(diào)節(jié)心肌細胞的能量供應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細胞凋亡至關(guān)重要［7］，從而直接影響心臟電活動和心臟收縮功能。線粒體鈣攝取對線粒體功能起雙向調(diào)節(jié)作用，一方面，線粒體內(nèi)游離鈣離子濃度（［Ca2+］m）升高增加線粒體呼吸鏈復(fù)合體的活性及其氧化磷酸化生成ATP 的能力，此外，還能有效提高三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵酶的活性［8-9］；另一方面，［Ca2+］m過度升高將誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mito?chondrial permeablity transition pore，mPTP）開放，介導(dǎo)Ca2+和其他＜1.5 kDa 的溶質(zhì)迅速從線粒體中釋放，導(dǎo)致線粒體破裂、氧化磷酸化解耦聯(lián)和促凋亡因子釋放，促進細胞死亡和凋亡［10］。

線粒體鈣內(nèi)流主要由電壓依賴性陰離子選擇性通道（voltage dependent anion channel，VDAC）、線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運蛋白復(fù)合物（mitochondrial cal?cium uniporter complex，MCUC）和線粒體蘭尼堿受體（mitochondrial ryanodine receptor，mRYR）轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)，而線粒體鈣外流由線粒體Ca2+/H+逆向轉(zhuǎn)運體（leucine zipper?EF?hand containing transmembrane protein 1，Letm1）、線粒體鈉鈣交換蛋白（mitochon?drial Na+/Ca2+exchanger，mNCLX）和mPTP 介導(dǎo)［11］。除外非選擇性的VDAC 定位于線粒體外膜，其余離子通道均位于線粒體內(nèi)膜上，其中MCUC 是調(diào)控線粒體鈣離子穩(wěn)態(tài)的最重要通道，主要由線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運蛋白（mitochondrial calcium uniporter，MCU）亞單位、線粒體鈣攝取蛋白1 和2（mitochon?drial calcium uptake，MICU1/2）、MCU 顯性負β亞單位（MCUb）、MCU 調(diào)節(jié)器1（MCUR1）和溶質(zhì)載體25A23（SLC25A23）組成。生理情況下，線粒體鈣外流主要由Letm1 和mNCLX 介導(dǎo)［12-13］，而在心肌細胞缺血再灌注等病理情況下，主要由mPTP 非選擇性開放大量釋放Ca2+，進而導(dǎo)致線粒體膜電位降低、ATP 合成和呼吸鏈功能抑制、線粒體基質(zhì)腫脹和外膜破裂、以及促凋亡蛋白釋放［14］。

1.2 鉀離子轉(zhuǎn)運通道

線粒體K+穩(wěn)態(tài)的重要作用包括調(diào)節(jié)線粒體氧化呼吸鏈效率、維持線粒體膜電位、調(diào)節(jié)活性氧（re?active oxygen species，ROS）生成以及維持線粒體體積等［15］。

線粒體內(nèi)流鉀通道均位于線粒體內(nèi)膜，包括線粒體ATP 敏感性K+通道（mitoKATP）、鈣激活K+通道（mitoKCa）、電壓門控K+通道（mitoKV），串聯(lián)孔結(jié)構(gòu)域酸敏K+通道3 型（mitoTASK?3）和SLO2 通道（mitoSLO2），而鉀外流主要由K+/H+逆向轉(zhuǎn)運蛋白（K+/H+exchanger，KHE）介導(dǎo)［16-18］。目前，研究mito?KATP通道和mitoKCa通道在心臟中的作用相對較多［2］，缺血預(yù)處理和缺血后處理是二者發(fā)揮心臟保護作用的關(guān)鍵機制［19-20］。其中mitoKCa通道根據(jù)激活通道的電導(dǎo)度不同被分為mitoBKCa通道、mitoIKCa通道和mitoSKCa通道，目前僅mitoBKCa通道和mitoSKCa通道在心肌線粒體中有報道［21］，并且在成年心肌細胞中，BKCa通道僅存在于線粒體的內(nèi)膜中［2，22］。線粒體K+通道的狀態(tài)是調(diào)節(jié)心功能、心率、血管張力和血壓的關(guān)鍵因素之一［23-26］。

1.3 鈉離子轉(zhuǎn)運通道

Na+是心肌細胞中除外Ca2+的另一個重要的第二信使，主要通過調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜的流動性來調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化功能和活性氧的產(chǎn)生［27］。正常情況下，線粒體鈉離子濃度（［Na+］m）通常比細胞內(nèi)（［Na+］i）低，該濃度差有利于促進線粒體鈣外流，維持線粒體內(nèi)外鈣穩(wěn)態(tài)和質(zhì)子梯度，同時調(diào)節(jié)心肌細胞興奮性、收縮性、自律性和能量代謝［28］。

線粒體鈉內(nèi)流和外流分別由mNCLX 和線粒體鈉氫泵（Na+?H+exchange，NHE）介導(dǎo)［2］。值得注意的是，正常情況下mNCLX 是Na+內(nèi)流和Ca2+外流的主要通道，由mNCLX 形成的Na+梯度和線粒體膜電位共同構(gòu)成促進線粒體Ca2+外流的驅(qū)動力［7，29］，但是在心肌細胞缺血時mNCLX 介導(dǎo)鈣內(nèi)流，在再灌注時恢復(fù)其正常功能［30］。與MCUC在心肌線粒體和肌漿網(wǎng)連接處高度表達不同的是，mNCLX主要存在于非肌漿網(wǎng)相關(guān)的其他線粒體結(jié)構(gòu)域中，這有助于離子的高效轉(zhuǎn)運和減少線粒體鈣超載［31］。心肌細胞的肌膜下線粒體具有較高水平的mNCLX［32］，抑制mNCLX還將抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取細胞中的Ca2+［33］。

1.4 陰離子轉(zhuǎn)運通道和其他離子轉(zhuǎn)運通道

線粒體陰離子通道對調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)外Cl?、Br?、I?、SCN?、NO3?、PO4?、HCO3?和SO42?等陰離子穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［2］，其廣泛參與調(diào)節(jié)線粒體基質(zhì)pH、線粒體體積以及細胞死亡等病理生理學(xué)反應(yīng)，在缺血再灌注損傷和心律失常等疾病中發(fā)揮心臟保護作用［34-35］。

目前已發(fā)現(xiàn)位于心肌細胞線粒體中的陰離子通道主要包括VDAC、內(nèi)膜負離子通道（inner membrane anion channels，IMAC）和細胞內(nèi)氯離子通道（chlo?ride intracellular channel，CLIC）［2，35］，此外還發(fā)現(xiàn)一種Ca2+激活的氯離子（Cl-）通道ANO1在肺血管內(nèi)皮線粒體中表達［36］。VDAC 和IMAC 分別是離子和代謝物（ATP、超氧化物和細胞色素C 等）通過線粒體外膜和內(nèi)膜的主要通道，而CLIC 是較為專一的Cl-轉(zhuǎn)運通道，具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞血管生成［37］、細胞周期［38］和細胞分化［39］等重要作用，其主要分為6個亞型，其中心肌細胞中CLIC4和CLIC5分別定位于線粒體外膜和內(nèi)膜［40］，已知Cl-電流與心肌細胞的舒張電位、動作電位持續(xù)時間和膜電導(dǎo)有關(guān)［40-41］。

目前研究表明，線粒體還可轉(zhuǎn)運其他離子，尤其是金屬離子，如鎂離子（Mg2+）［42］、鋅離子（Zn2+）［43］、鋁離子（Al3+）［44］、錳離子（Mn3+）［45］、鐵離子（Fe3+/Fe2+）［46］和銅離子（Cu2+）［47］等，目前在心肌細胞線粒體中僅有Mg2+和Zn2+轉(zhuǎn)運通道的研究較為深入。線粒體Mg2+對調(diào)節(jié)線粒體氧化呼吸鏈功能［48］、心肌細胞能量代謝［49］、細胞質(zhì)和基質(zhì)之間的ADP/ATP的交換［50］和MCU 的活性［51］等方面至關(guān)重要。線粒體Mg2+內(nèi)流主要由線粒體內(nèi)膜上的線粒體RNA 剪接蛋白2（mitochondrial RNA splicing 2，MRS2）和Lpe10介 導(dǎo)［52-53］，外流由SLC41A3 和線粒體載體蛋白Mme1介導(dǎo)［54-55］。特別的是，膜電位較低時MRS2可介導(dǎo)Mg2+外流［56］。而線粒體Zn2+穩(wěn)態(tài)與心肌細胞氧化應(yīng)激狀態(tài)的關(guān)系更為緊密，Zn2+流入和流出線粒體主要由鋅轉(zhuǎn)運蛋白（Zrt/Irt?like protein，ZIP）和鋅轉(zhuǎn)運體（Zinc transporters，ZnT）這兩類蛋白介導(dǎo)［43］，但是在急性缺血期Zn2+可通過MCU進入線粒體［57］。

2 線粒體離子通道與心血管疾病

2.1 心力衰竭

心力衰竭是指由心臟收縮和/或舒張功能障礙所致的心臟射血功能下降［58］，常常伴隨嚴重線粒體功能障礙［59］。目前研究表明線粒體離子通道功能異常是改變心衰患者線粒體功能的重要原因，特異性調(diào)節(jié)這些通道的活性具有明顯的心臟保護作用［60］。

目前認為Ca2+和Na+轉(zhuǎn)運與心功能的關(guān)系最為緊密，線粒體鈣超載被認為是心力衰竭的關(guān)鍵病理生理機制［61-62］，其中VDCA、MCUC、mPTP 和mNCLX對心功能的影響最大。VDAC1 在心肌梗塞和心功能障礙患者的心肌組織中顯著過表達，而抑制VDAC1 表達將減少心房肌的過度纖維化［63］，這有助于改善心功能。VDAC2 與心肌細胞內(nèi)和線粒體鈣信號傳導(dǎo)有關(guān)，心肌細胞VDAC2表達缺失將導(dǎo)致興奮?收縮耦合嚴重受損，與心肌病和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展都密切相關(guān)［6］。MCU基因敲除小鼠的線粒體鈣攝取功能明顯受損，將顯著降低應(yīng)激狀態(tài)下的心功能（如心率適應(yīng)性加速受損）［64-67］。當(dāng)心力衰竭發(fā)生后，患者的心臟負荷將不同程度地增加，肌漿網(wǎng)迅速釋放Ca2+，［Ca2+］i上升促進鈣離子向線粒體中轉(zhuǎn)移［68］，但線粒體鈣超載將直接誘導(dǎo)mPTP開放［69］，這將進一步加重線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致心肌細胞死亡［70］。

當(dāng)心力衰竭發(fā)生后，心肌細胞［Na+］i升高，這增加mNCLX 活性并促進Na+向線粒體內(nèi)流，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜質(zhì)子梯度和［Ca2+］m下降，進而導(dǎo)致ATP水平下降［71］。mNCLX對心功能具有保護作用，使用他莫昔芬誘導(dǎo)成年小鼠心肌細胞mNCLX 的編碼基因Slc8b1 表達下降將促進心肌重塑、心力衰竭和猝死的發(fā)生，而mNCLX 過表達可有效減少心肌缺血引起的心肌細胞壞死和心力衰竭［7，28］，這可能歸因于心力衰竭和心肌細胞缺氧后，線粒體鈣攝取主要由mNCLX 而不是MCU 介導(dǎo)，而提升衰竭心臟的心肌細胞線粒體鈣攝取的能力有助于恢復(fù)能量供需平衡［30，72］。此外，使用mNCLX抑制劑CGP?37157將改善心力衰竭患者的心肌細胞的代謝失衡（包括Krebs 循環(huán)、碳水化合物、脂肪酸和氨基酸代謝），并減少［Ca2+］m和ATP水平下降這些不良現(xiàn)象［72-73］。不僅如此，CGP?37157還可延緩豚鼠模型中心力衰竭的進程和心力衰竭相關(guān)心臟性猝死的發(fā)生［74］。因而，抑制心肌細胞鈉超載或抑制mNCLX 可能是改善心力衰竭代謝失調(diào)的新方法。

此外，Tuncay 等［75］的研究表明，高血糖誘導(dǎo)心肌細胞線粒體中ZIP7 表達降低和ZnT7 表達升高，其通過影響高血糖心肌細胞的肌質(zhì)網(wǎng)?線粒體偶聯(lián)，而在心功能不全的進展中發(fā)揮重要作用。這可能與線粒體Zn2+轉(zhuǎn)運具有調(diào)節(jié)心肌細胞Zn2+水平、氧化應(yīng)激狀態(tài)、線粒體膜電位、鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體形態(tài)以及基因表達等作用密切相關(guān)［43］。

2.2 糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是一種由糖代謝紊亂引起的，除外冠心病、先天性心臟瓣膜疾病和高血壓等原發(fā)性心血管疾病引起的心肌?。?6］，表現(xiàn)為心肌肥厚、舒張功能不全和不同程度的收縮功能降低，最終進展為心力衰竭［77］。盡管糖尿病性心肌病的發(fā)病機制尚未完全闡明，但胰島素缺乏早期心肌細胞即可出現(xiàn)線粒體功能障礙，線粒體離子通道表達和功能異常與糖尿病性心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［78-80］。

目前研究表明，線粒體鈣處理異常促進糖尿病心肌病患者心功能下降和心力衰竭［81］。糖尿病心肌病的發(fā)生常常與心肌細胞代謝變化有關(guān)，糖尿病大鼠心肌細胞線粒體MCU 表達下降及鈣攝取減少所致的能量代謝紊亂可能是促進糖尿病心肌病進展的重要機制。主要表現(xiàn)為葡萄糖利用率明顯降低，脂肪酸氧化供能的比例上升，而Diaz 等［82］研究發(fā)現(xiàn)恢復(fù)MCU水平，提高［Ca2+］m水平可有效逆轉(zhuǎn)糖尿病性心肌病相關(guān)的代謝改變，這可能成為糖尿病心肌病治療的新靶點。類似的，Suarez 等［83］發(fā)現(xiàn)在糖尿病小鼠心肌細胞中不僅MCU 表達下降，其他MCUC 亞單位（如MCUb 和EMRE）的表達也發(fā)生改變，引起［Ca2+］m濃度、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體活性和線粒體產(chǎn)能降低，進而導(dǎo)致心功能下降，而使用腺病毒恢復(fù)MCU水平后，糖尿病小鼠心肌細胞線粒體鈣處理異常和由其產(chǎn)生的不良后果也得到改善。此外，糖尿病可下調(diào)心肌細胞中MICU1 的表達，與糖尿病個體的心肌肥大、纖維化和心肌細胞凋亡相關(guān)［84］。值得注意的是，糖尿病患者的心肌線粒體對Ca2+誘導(dǎo)的mPTP開放的敏感性增加［85］，這可能會加重糖尿病患者心肌細胞凋亡，進一步增加糖尿病性心肌病的發(fā)病風(fēng)險。

除外線粒體鈣攝取異常，線粒體K+通道異?？赡芤才c糖尿病性心肌病的發(fā)生有關(guān)，如Fancher等［86］發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠心肌細胞心肌線粒體中mito?KATP的表達水平和功能下降，Lu 等［87］發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病大鼠冠狀動脈平滑肌細胞中BKCa通道開放率和開放時間下降，可能與BKCa通道β1亞基的表達降低有關(guān)，這為探索糖尿病性心肌病的發(fā)病機制提供了新方向。

2.3 缺血再灌注損傷

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia?re?perfusion injury，MIRI）是指心肌血液供應(yīng)中斷一段時間后再恢復(fù)血流灌注，導(dǎo)致心肌梗死面積增加和心臟收縮功能障礙，有時會發(fā)生嚴重的惡性心律失常，MIRI伴隨著明顯的線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常［88］。

線粒體鈣超載誘導(dǎo)的mPTP開放導(dǎo)致的線粒體斷裂和心肌細胞死亡是MIRI的最重要機制之一［89］，mPTP抑制劑Cyclosporin A（CsA）是最早研究的線粒體藥物之一，可有效減輕動物實驗心肌缺血再灌注損傷。在Ⅱ期試驗中，急性心肌梗死期間給予CsA可減少核磁共振評估的梗死面積［90］，但隨后的Ⅲ期試驗顯示CsA 治療無效［91］。此外，抑制線粒體鈣攝取的離子通道（如MCU）也可一定程度減輕mPTP開放，從而減輕急性缺血再灌注損傷的程度，表現(xiàn)為心肌梗死面積和心功能下降程度較小［65］，而心肌細胞MCUB基因特異性缺失小鼠的心肌梗死面積更大，并伴有更嚴重的病理性心臟重構(gòu)，然而在過表達MCUB 的小鼠模型中，Mcub 在MIRI 發(fā)生后的2～3 d內(nèi)被特異性誘導(dǎo)上調(diào)，減少mPTP開放，隨后心肌缺血介導(dǎo)的不良病理生理反應(yīng)得到改善［92?-93］。此外，VDAC1 在心肌梗死患者的心肌組織中顯著過表達［63］，表明VDAC可能是缺血/再灌注損傷的重要調(diào)節(jié)位點。

線粒體K+通道主要通過缺血預(yù)處理和缺血后處理作用抑制再灌注時的mPTP開放而發(fā)揮心臟保護作用［94-95］。選擇性激活心臟mitoKATP通道將促進線粒體腫脹、線粒體膜輕度去極化和線粒體鈣釋放來減輕缺血再灌注損傷的程度，并有效提高研究對象的存活率，而抑制該通道將削弱這些保護作用［96-98］。MitoKCa通道的心臟保護作用與mitoKATP通道類似［99-100］，其中SKCa通道往往在心肌缺血時被激活，而BKCa通道主要在再灌注期間打開［101］。MitoKCa通道在MIRI發(fā)生后主要通過缺血預(yù)處理［102］、減少Ca2+內(nèi)流和鈣超載［99］、改變線粒體動力學(xué)和線粒體體積［103-104］、減少ROS 大量生成［22，105-106］，來發(fā)揮心臟保護功能［107］。在心肌缺血前給予SKCa通道激動劑后，心肌細胞內(nèi)O2?和［Ca2+］m水平較對照組下降，NADH 和FADH 下降程度減輕，以及梗死面積明顯減?。?08］，而抑制該通道后心肌細胞死亡增加［109］。在心臟缺血再灌注后給予MitoKCa通道的激動劑和抑制劑，分別發(fā)現(xiàn)了心臟保護作用和不良反應(yīng)［110］。心肌細胞線粒體KV7.4通道也發(fā)揮重要的心臟保護作用，是另一個治療缺血再灌注損傷的潛在靶點［111］。

此外，一種細胞內(nèi)Cl-通道阻滯劑IAA?94 通過降低心臟線粒體的鈣潴留能力而加重心肌梗死，并可去除由缺血預(yù)處理和CsA 的有利作用，因而認為IAA?94 敏感的Cl-通道在在缺血再灌注損傷中發(fā)揮的心臟保護作用［34］。

2.4 心律失常

心律失常是指心臟節(jié)律或節(jié)率異常，主要機制包括起搏細胞自律性增強或抑制、觸發(fā)和折返，嚴重的心律失常將導(dǎo)致心源性猝死［112］。線粒體功能障礙被認為是心律失常的重要原因［113］，其中線粒體離子穩(wěn)態(tài)對調(diào)節(jié)心臟電生理至關(guān)重要［114］。

線粒體中過量的ROS 主要通過IMAC 外流，并觸發(fā)線粒體內(nèi)膜電位和心肌細胞動作電位震蕩［115］，而Aon 等［116］研究發(fā)現(xiàn)這種震蕩可能導(dǎo)致缺血再灌注損傷期間的惡性心律失常。Akar 等［117］發(fā)現(xiàn)阻斷IMAC 通道可減輕動作電位縮短和改善心肌細胞興奮性，從而防止再灌注性心律失常的發(fā)生，特別是在缺血再灌注發(fā)生前阻斷該通道將有效減少室顫的發(fā)生。Brown等［118］的研究也得到了類似的結(jié)論。

心房顫動是最常見的快速性心律失常之一，Wiersma等［119］發(fā)現(xiàn)心房顫動實驗?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)中快速起搏的HL?1 心房肌細胞［Ca2+］m的調(diào)節(jié)受損以及線粒體功能下降。MCU 對快反應(yīng)細胞的心率適應(yīng)性增加至關(guān)重要，MCU基因敲除小鼠在應(yīng)激狀態(tài)下心率增加受損，但不影響其靜息心率［120］，側(cè)面反映抑制MCU 可以減少病理性心動過速。在應(yīng)用MCU 特異性抑制劑Ru360 后，心肌缺血后心律失常的發(fā)生率下降，與減少mPTP的開放有關(guān)［121］。不僅如此，抑制MCU的表達可顯著減輕繼發(fā)于房顫的心房重構(gòu)［119］，這可能改善房顫患者的不良預(yù)后。此外，mNCLX通道也可調(diào)節(jié)HL?1心房肌細胞的自律性，下調(diào)心肌細胞mNCLX 的表達將顯著延長動作電位和Ca2+濃度瞬變的速度［122］。

現(xiàn)有研究表明KCa通道的表達和功能影響心臟節(jié)律和心率，其中SKCa通道對心房肌細胞動作電位復(fù)極有重要作用，敲除SKCa基因易于誘發(fā)房性心律失常，激活該基因?qū)⒔档托姆款潉雍褪倚孕穆墒С５陌l(fā)生率［123］，而慢性房顫患者心房肌細胞的SKCa通道表達水平明顯降低［124-125］，但尚不能確定是心肌細胞膜還是線粒體內(nèi)膜中SKCa通道起決定性作用。Imlach等［126］在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，心臟中的BKCa通道直接參與心率調(diào)節(jié)，而抑制BKCa通道后心率顯著降低。Patel等［127］得出了類似的結(jié)論。此外，遺傳學(xué)研究推測BKCa通道極可能與家族性房顫相關(guān)，該疾病的遺傳位點位于10q22?q24，而編碼BKCa通道的KCNMA1基因位于10q23［128］。

2.5 肺動脈高壓

肺動脈高壓是一種嚴重的肺部疾病，表現(xiàn)為肺血管阻力持續(xù)增加、嚴重的肺動脈重構(gòu)和右心功能障礙［129-130］，主要的病理特征是肺動脈平滑肌細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞過度增殖和凋亡［129］，目前臨床上多應(yīng)用血管擴張劑治療該疾病，但僅對4.6%的患者有效［131］，因而亟需探索治療該疾病的新思路。

已知mitoKATP與肺動脈高壓的發(fā)生密切相關(guān)，PKCβ?PICK1?mitoKATP通道?mitoROS 信號軸可增強缺氧條件下的肺血管收縮［132］，激活mitoKATP通道將導(dǎo)致人肺平滑肌細胞增殖增加，同時減少凋亡［133］，二者均促進肺動脈高壓的發(fā)生。重要的是，越來越多的研究支持肺動脈內(nèi)皮細胞凋亡是肺動脈高壓的初始步驟，這將刺激肺血管平滑肌細胞的增殖［134］，而尼可地爾通過激活mitoKATP通道和增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達抑制缺氧誘導(dǎo)的人肺動脈內(nèi)皮細胞凋亡，從而有效抑制肺動脈高壓發(fā)生的初始步驟［135］。此外，尼可地爾還可以通過激活mitoKATP通道抑制糖尿病大鼠血管平滑肌細胞增殖和遷移［136］，這為糖尿病合并肺動脈高壓患者提供了新的治療方向。值得注意的是，mitoKATP通道的抑制劑5?HD 通過阻斷線粒體膜去極化，增加KV通道的表達，降低轉(zhuǎn)化生長因子?β1 或單核細胞趨化因子?1 信號通路介導(dǎo)的肺動脈高壓，有效阻止肺動脈高壓的發(fā)展［137］。因而，mitoKATP通道的活性過高或過低都不利于肺動脈壓力的控制。

近年來，Hong 等［138］提出由MCU 下調(diào)和MICU1上調(diào)所致的MCUC功能障礙可能是肺動脈高壓的發(fā)病機制，［Ca2+］m降低抑制丙酮酸脫氫酶活性和葡萄糖氧化，同時［Ca2+］i增加促進肺動脈平滑肌細胞增殖、遷移和裂變，更為直接的證據(jù)是抑制正常肺動脈平滑肌細胞的MCU 表達將誘導(dǎo)肺動脈高壓的發(fā)生，而恢復(fù)MCU表達將逆轉(zhuǎn)上述不良后果。值得注意的是，特發(fā)性肺動脈高壓患者的肺血管內(nèi)皮細胞線粒體中的ANO1 表達增加，可能通過增加線粒體ROS、降低線粒體膜電位，增加p38磷酸化，并誘導(dǎo)細胞凋亡誘導(dǎo)因子的釋放誘導(dǎo)肺動脈高壓的發(fā)生［36］。

3 總結(jié)與展望

表1總結(jié)了特異性相對較高的線粒體離子通道的激活劑和抑制劑。盡管很多基礎(chǔ)研究在探索線粒體靶向治療，但目前尚無可用于臨床的調(diào)節(jié)線粒體功能的藥物，尤其是針對線粒體離子通道的藥物。目前認為限制線粒體離子通道靶向制劑發(fā)展的障礙主要有以下幾點：細胞膜和線粒體膜離子通道結(jié)構(gòu)的相似性影響了藥物的特異性；線粒體的膜電位較高（約-180 mV），且線粒體基質(zhì)是帶負電的堿性環(huán)境，更有利于親脂性、帶正電和弱酸性藥物的積累，這限制了肽抑制劑的應(yīng)用；目前對離子通道的認知仍非常有限，許多線粒體離子通道的確切分子組成仍不確定，并且這些通道激活或抑制所觸發(fā)的線粒體保護機制尚未明確；線粒體離子通道相關(guān)藥物的合適給藥劑量、安全性和藥物代謝動力學(xué)仍需進一步研究。

表1 各線粒體離子通道相關(guān)的心血管疾病及其激活劑和抑制劑Table 1 Cardiovascular diseases related to mitochondrial ion channels and their activators and inhibitors

線粒體離子通道的結(jié)構(gòu)和功能對心血管疾病的影響至今未完全闡明，雖然目前對線粒體離子通道特異性較高的藥物在基礎(chǔ)實驗中獲得了較好結(jié)論，但均未能正式在臨床上應(yīng)用，最有可能的原因是線粒體離子通道的表達和功能具有組織器官特異性，并且各通道間可能存在相互作用網(wǎng)絡(luò)?？傊邢蛴谛募〖毎木€粒體離子通道來防治心血管疾病是一個極具前景的領(lǐng)域，深入探索如何將相關(guān)激活劑和抑制劑應(yīng)用于臨床是未來的努力方向。