何疏梅 趙曉芬 和燦林 朱雙燕 熊 飛 樊 茂 馬麗莎 李楊方

昆明市兒童醫(yī)院新生兒科，云南昆明 650228

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期患病率較高且病情嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。研究報(bào)道，新生兒化膿性腦膜炎的病死率可達(dá)15%，致殘率為20%～50%[1]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)持續(xù)提升，新生兒化膿性腦膜炎臨床病死率有所降低，但其總體預(yù)后并不樂觀，部分存活的化膿性腦膜炎患兒，可遺留較多后遺癥，加重患兒家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)[2-3]。特別是難治性化膿性腦膜炎，常規(guī)抗生素治療效果不佳，較普通化膿性腦膜炎致殘率、致死率更高[4]。因此，兒科醫(yī)師應(yīng)重視難治性化膿性腦膜炎，總結(jié)其相關(guān)特點(diǎn)，及早干預(yù)。目前有關(guān)新生兒難治性化膿性腦膜炎的文獻(xiàn)研究較少，基于此，本研究分析2017 年昆明市兒童醫(yī)院收治的141 例化膿性腦膜炎患兒，總結(jié)新生兒難治性化膿性腦膜炎的臨床特點(diǎn)，方便強(qiáng)化難治性化膿性腦膜炎的早期識(shí)別工作，及早干預(yù)，以改善新生兒難治性化膿性腦膜炎的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2017 年1 月至12 月昆明市兒童醫(yī)院新生兒科收治的141 例化膿性腦膜炎患兒的臨床資料，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分為普通組（99 例）和難治組（42 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《實(shí)用新生兒學(xué)》[5]中化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒具備感染和化膿性腦膜炎的典型表現(xiàn)，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）常規(guī)和生化結(jié)果符合化膿性腦膜炎診斷或CSF 細(xì)菌培養(yǎng)陽性；②診斷日齡≤28 d，早產(chǎn)兒校正胎齡至40 周后28 d 內(nèi)；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性腦炎、結(jié)核性腦膜炎及新隱球菌腦膜炎；②其他疾病引起的上述癥狀；③合并心、肝、腎等重要器官功能障礙；④合并家族性疾病。

1.2 治療方法

患兒入院時(shí)，其初始治療方案選擇青霉素+三代頭孢完成抗感染干預(yù)，重度化膿性腦膜炎用美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染干預(yù)；對(duì)于病原學(xué)陽性者等待藥敏結(jié)果，按照藥敏結(jié)果選取抗生素，革蘭氏陽性菌為2～3 周，革蘭氏陰性菌為3～4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

收集兩組患兒基礎(chǔ)資料、臨床表現(xiàn)、血及CSF 生化結(jié)果、頭顱MRI 檢查的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生情況及治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果。①基礎(chǔ)資料包括性別、胎齡、出生體重、出生時(shí)的羊水情況、入院前是否使用抗生素。②臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、驚厥、口周發(fā)紺、咳嗽、鼻阻、喉中痰響、吐沫、呻吟、納差、腹脹、嘔吐、腹瀉、拒乳。③血、CSF 生化常規(guī)結(jié)果包括血C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、血降鈣素原（procalcitonin，PCT）、細(xì)菌培養(yǎng)、CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CSF 蛋白含量、CSF 葡萄糖含量；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常指白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜5×109/L 或＞20×109/L；血CRP 升高指CRP≥8 mg/L，血PCT 升高指PCT≥0.5 ng/L。④臨床轉(zhuǎn)歸：記錄患兒退熱及住院時(shí)間；經(jīng)治療后兩次CSF 檢查顯示正常，無發(fā)熱及陽性體征，記錄治愈；治療后，無發(fā)熱，陽性體征改善，CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)未降至10×106/L 內(nèi)，記錄為好轉(zhuǎn)；不符合治愈、好轉(zhuǎn)表現(xiàn)者視為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。新生兒難治性化膿性腦膜炎的危險(xiǎn)因素采用logistic 回歸分析。以P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較

兩組男性患兒、早產(chǎn)兒、出生體重＜2 500 g、羊水污染、早發(fā)型腦膜炎、入院前接受抗感染治療占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較[例（%）]

2.2 兩組患兒臨床表現(xiàn)比較

兩組患兒發(fā)熱、抽搐、呼吸道癥狀、消化道癥狀占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見表2。

表2 兩組患兒臨床表現(xiàn)比較[例（%）]

2.3 兩組患兒血、CSF 生化結(jié)果比較

難治組血PCT 升高、細(xì)菌培養(yǎng)陽性占比高于普通組，CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CSF 蛋白含量高于普通組，CSF 葡萄糖含量低于普通組（P <0.05）；兩組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、血CRP 升高占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見表3。

表3 兩組患兒血、CSF 生化結(jié)果比較

2.4 兩組患兒病原菌分布比較

兩組患兒經(jīng)CSF 和/或血病原菌培養(yǎng)陽性共20 例，其中難治組12 例（28.57%，12/42），普通組8 例（8.08%，8/99）。兩組病原菌分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見表4。

表4 兩組患兒病原菌分布比較[例（%）]

2.5 兩組患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比較

兩組患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見表5。

表5 兩組患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀比較[例（%）]

2.6 兩組患兒退熱時(shí)間、住院時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸比較

難治組患兒退熱時(shí)間、住院時(shí)間長于普通組（P <0.05）；兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見表6。

表6 兩組患兒退熱時(shí)間、住院時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸比較

2.7 新生兒難治性化膿性腦膜炎的多因素回歸分析

以新生兒是否發(fā)生難治性化膿性腦膜炎為因變量（是=1，否=0），對(duì)單因素中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）的因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，變量賦值如下：血PCT（異常=1，正常=0）、細(xì)菌培養(yǎng)陽性（是=1，否=0）、CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（升高=1，正常=0）、CSF 蛋白含量（升高=1，正常=0）、CSF 葡萄糖含量（異常=1，正常=0）、合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（是=1，否=0）。結(jié)果顯示，高CSF 蛋白含量、合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是新生兒難治性化膿性腦膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ＞1，P <0.05），高CSF 葡萄糖含量是新生兒難治性化膿性腦膜炎的保護(hù)因素（OR ＜1，P <0.05）。見表7。

表7 新生兒難治性化膿性腦膜炎多因素logistic 回歸分析

3 討論

由于新生兒免疫力低下、血-腦屏障功能不完善，化膿性腦膜炎的發(fā)生率較高[6]。據(jù)報(bào)道，新生兒化膿性腦膜炎的患病率占活產(chǎn)兒的1/4～1/10，其中早產(chǎn)兒占1.4%～5.0%，尤其是發(fā)達(dá)國家，其病死率、病殘率更高[7]。目前公認(rèn)的新生兒化膿性腦膜炎多由化膿性細(xì)菌感染所致，其主要臨床表現(xiàn)為驚厥、發(fā)熱、意識(shí)障礙、CSF 膿性改變等[8]。近幾年隨著抗菌藥物和新治療手段的不斷應(yīng)用和發(fā)展，化膿性腦膜炎患兒的存活率有了明顯的提高，但抗生素的廣泛使用導(dǎo)致大量細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，難治性化膿性腦膜炎病例也越來越多。加之難治性化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)不典型，早期易漏診、誤診，總體預(yù)后不理想，幸存患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率仍較高。因此，了解新生兒難治性化膿性腦膜炎的臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對(duì)于減少其后遺癥發(fā)生率及病死率尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，化膿性腦膜炎發(fā)熱癥狀或有或無，甚至?xí)霈F(xiàn)體溫不增高的情況。由于發(fā)熱引發(fā)的疾病較多，因此當(dāng)臨床懷疑患兒患有該病癥的可能時(shí)，應(yīng)及時(shí)予以相關(guān)檢查，以明確診斷。本研究發(fā)現(xiàn)，化膿性腦膜炎患兒中男嬰占比、晚發(fā)型發(fā)生率高，與既往研究報(bào)道基本吻合[9-11]。臨床常將血、CSF 生化及常規(guī)檢查結(jié)果作為新生兒化膿性腦膜炎診治和預(yù)后判斷的重要參考。PCT 為降鈣素前肽，在細(xì)菌感染中具有一定的敏感性，其水平可隨感染的嚴(yán)重程度而改變[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，化膿性腦膜炎患兒由于顱內(nèi)感染致腦代謝增加，CSF 中白細(xì)胞和細(xì)菌的糖酵解增加，常造成CSF 細(xì)胞數(shù)和蛋白數(shù)升高，CSF 中糖含量下降[13-14]。本研究結(jié)果顯示，難治組血PCT 升高、細(xì)菌培養(yǎng)陽性占比高于普通組，CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白含量高于普通組，CSF 葡萄糖含量低于普通組。對(duì)于此類化膿性腦膜炎患兒，通過分析PCT、細(xì)菌培養(yǎng)、CSF 檢測(cè)結(jié)果對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)、診斷難治性化膿性腦膜炎具有一定意義。華雪瑩等[15]研究結(jié)果顯示，化膿性腦膜炎患兒CSF 隨病程進(jìn)展呈動(dòng)態(tài)變化過程，即在起病1 周內(nèi)CSF 中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及蛋白逐日升高，在感染后的第3 天達(dá)到高峰，隨后開始下降；CSF 中葡萄糖含量逐漸降低,在感染后第3 天出現(xiàn)最低值，隨后上升。但這一項(xiàng)研究納入的化膿性腦膜炎患兒病情較重，并且樣本量相對(duì)少，牽涉的研究結(jié)果還有待考量探索。

細(xì)菌培養(yǎng)是臨床醫(yī)師診斷和治療細(xì)菌性感染、合理使用抗生素的重要依據(jù)。本研究中，兩組患兒經(jīng)CSF和/或血病原菌培養(yǎng)陽性共20 例，陽性率為14.18%，難治性化膿性腦膜炎細(xì)菌培養(yǎng)陽性率相對(duì)較高，其病原菌主要是無乳鏈球菌和大腸埃希菌，與國內(nèi)外報(bào)道[16-18]一致。Chen 等[19]研究結(jié)果顯示，39.6%的化膿性腦膜炎患兒病原體培養(yǎng)陽性，而本研究與之相比較低，究其原因可能是：本研究中化膿性腦膜炎患兒存在不夠典型的表現(xiàn)特征，導(dǎo)致早期診斷工作十分困難；部分患兒入院時(shí)已在其他醫(yī)院接受抗感染干預(yù)，使得細(xì)菌檢出率變低；此外，部分患兒在入院時(shí)雖有顱內(nèi)感染跡象，但未考慮腦炎類疾病，或者首次進(jìn)行腰椎穿刺操作失敗的患兒，行CSF 檢查有所延遲有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，難治組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀總發(fā)生率高于普通組，提示難治性化膿性腦膜炎患兒更易產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，健全顱腦MRI 或顱腦B 超等常規(guī)檢查，有助于更好地評(píng)估患兒病情與近期預(yù)后[20-21]。陳億仙等[22]回顧性分析43 例血或CSF 細(xì)菌培養(yǎng)陽性的新生兒化膿性腦膜炎患兒的臨床資料，發(fā)現(xiàn)首次MRI 中，腦白質(zhì)損傷最為常見，其中早產(chǎn)兒MRI 異常率為65.38%，足月兒為52.94%。郜英子等[23]指出頭顱MRI 對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎相關(guān)并發(fā)癥的早期診斷具有關(guān)鍵性作用。因此，頭顱影像學(xué)檢查對(duì)新生兒化膿性腦膜炎的預(yù)后評(píng)估意義重大，故針對(duì)新生兒化膿性腦膜炎病例，應(yīng)盡早完善顱腦影像學(xué)檢查。

另外，本研究結(jié)果顯示，難治組患兒退熱時(shí)間、住院時(shí)間長于普通組，這可能與難治性化膿性腦膜炎患兒細(xì)菌培養(yǎng)陽性率及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率較高，抗生素選擇難度較大等有關(guān)[24]。logistic 回歸分析顯示，高CSF 蛋白含量、合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是新生兒難治性化膿性腦膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高CSF 葡萄糖含量是難治性化膿性腦膜炎的保護(hù)因素，提示臨床應(yīng)對(duì)以上因素加以重視，以采取有效干預(yù)措施來預(yù)防新生兒難治性化膿性腦膜炎[25]。

綜上所述，新生兒難治性化膿性腦膜炎臨床表現(xiàn)不典型，患兒血、CSF 感染標(biāo)志物明顯異常，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出，治療較困難；高CSF 蛋白含量及合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均為新生兒難治性化腦的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高CSF 葡萄糖含量是其保護(hù)因素。但本研究樣本量相對(duì)較少，未進(jìn)行長時(shí)間隨訪，其結(jié)果及結(jié)論仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、展開長期隨訪進(jìn)行論證。