經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合微波消融與重復(fù)肝切除術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌的效果比較

凌 俊， 萬(wàn)文武,2， 曾 政,2， 姚輝華， 蔣 鷗， 丁 兵

1 內(nèi)江市第二人民醫(yī)院， 四川 內(nèi)江 641000； 2 西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 四川 瀘州 646000；3 成都市第一人民醫(yī)院 肝膽外科， 成都 610000

肝細(xì)胞癌(HCC)在全球普遍存在，在癌癥相關(guān)死亡率中排名第三。肝切除術(shù)是HCC的金標(biāo)準(zhǔn)治療，療效僅次于肝移植，但因高復(fù)發(fā)率(5年60%～70%)和肝硬化背景，切除后的長(zhǎng)期結(jié)果很差[1]。再加上復(fù)發(fā)的高侵襲性和不可預(yù)測(cè)性，導(dǎo)致了HCC較高的病死率(5年生存率<20%)[2]。目前認(rèn)為，HCC的復(fù)發(fā)可能源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(intrahepatic metastasis,IM)或多中心發(fā)生(multicentric occurrence，MO)。當(dāng)繼發(fā)性腫瘤起源于與原發(fā)腫瘤相同的細(xì)胞譜系時(shí)，腫瘤復(fù)發(fā)表現(xiàn)為早期的IM。相比之下，MO是由源于肝炎和肝硬化背景下的“從頭致癌”作用引起，其導(dǎo)致的復(fù)發(fā)常在術(shù)后較晚發(fā)生[3]。這兩種復(fù)發(fā)模式的復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌(recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC)具有不同的病理學(xué)特征和不同的臨床過(guò)程，需要不同的管理策略。盡管RHCC在臨床上常常發(fā)生，但至今仍未有全球性指南來(lái)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)化治療。再次切除(repeat resection，RR)或挽救性肝移植可能是最好的治療方法[4-5]。然而，由于缺乏肝臟供體、殘余肝功能儲(chǔ)備不足、肝內(nèi)多灶性復(fù)發(fā)，多數(shù)患者不適合手術(shù)治療[6]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)和局部消融治療也是RHCC常見(jiàn)的治療方式[7]。有研究[8]報(bào)道，對(duì)于早期復(fù)發(fā)的RHCC，TACE可能與RR一樣有效，而對(duì)于晚期復(fù)發(fā)，RR的療效優(yōu)于TACE。Peng等[9]研究認(rèn)為對(duì)于直徑≤5 cm的RHCC，TACE聯(lián)合消融的5年生存率(46%)優(yōu)于單一消融治療(36%)。然而，很少有關(guān)于TACE聯(lián)合微波消融(microwave ablation，MWA)和RR基于復(fù)發(fā)時(shí)間及腫瘤大小的療效比較。因此，本研究的目的是基于不同復(fù)發(fā)時(shí)間和腫瘤大小來(lái)比較TACE-MWA與RR治療根治性切除后RHCC的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年6月1日—2020年9月30日在內(nèi)江市第二人民醫(yī)院接受根治性肝切除術(shù)的HCC患者1052例，其中178例復(fù)發(fā)患者接受了RR或TACE-MWA。RHCC的診斷基于歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。入院后經(jīng)多學(xué)科會(huì)診制訂治療策略：對(duì)Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)，孤立、少結(jié)節(jié)(2～3個(gè))復(fù)發(fā)或局限半肝復(fù)發(fā)，預(yù)計(jì)再切除后肝功能儲(chǔ)備充足(重復(fù)肝切除后的殘余肝體積超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%)的患者推薦RR，對(duì)Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)，無(wú)血管侵犯，預(yù)計(jì)再切除后肝功能儲(chǔ)備不足的患者推薦TACE-MWA。具體的治療取決于患者的肝功能狀態(tài)、全身狀況、腫瘤相關(guān)情況等，并且在實(shí)施前征求患者和家屬的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根治性切除后首次肝內(nèi)復(fù)發(fā)；(2)Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；(3)無(wú)肉眼可見(jiàn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移或大量腹水；(4)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為0分，預(yù)期生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先前接受過(guò)任何其他治療的RHCC；(2)治療期間出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的肝腎功能障礙；(3)隨訪資料不完整。

1.2 治療

1.2.1 再次切除(RR) 采用開(kāi)腹或腹腔鏡兩種方式，探查腹腔內(nèi)有無(wú)局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況。游離肝周韌帶，采用Pringle法阻斷入肝血流。術(shù)中B超明確腫瘤位置，標(biāo)注切肝線。使用雙極電凝及超聲刀斷肝，顯露大部分脈管結(jié)構(gòu)，絲線結(jié)扎中、小血管，大血管及膽管予以結(jié)扎后縫閉，蒸餾水沖洗腹腔。留置引流管于肝斷面。術(shù)后常規(guī)抗感染、止血、抗病毒及保肝治療。

1.2.2 TACE聯(lián)合MWA(TACE-MWA) TACE：采用Seldinger方法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用}，DSA造影后經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物和栓塞劑的混懸液?；熕幬镞x用鹽酸多柔比星40 mg+洛鉑40 mg+碘化油10～30 mL(按腫瘤直徑1～2 mL/cm3計(jì)算)。栓塞后行DSA檢查以確認(rèn)栓塞效果。術(shù)后給予護(hù)肝、抑酸、止吐等對(duì)癥治療。MWA通常在TACE后1～2周進(jìn)行。MWA：對(duì)于有明顯滋養(yǎng)動(dòng)脈的腫瘤先消融供血?jiǎng)用}，再消融腫瘤。超聲定位腫瘤選擇穿刺點(diǎn)，將一次性微波消融針穿刺入腫瘤內(nèi)。功率設(shè)置為55 W，時(shí)間5 min進(jìn)行消融。術(shù)畢消融針道。術(shù)后發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留時(shí)，采用TACE或再次消融。

1.3 隨訪 采用門診、電話或再入院隨訪至2021年10月。術(shù)后第1個(gè)月復(fù)查肝功能、血清AFP、病毒載量及胸腹部CT，并參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[12]對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估。以后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，隨后幾年每6個(gè)月復(fù)查1次。研究終點(diǎn)為患者術(shù)后總生存期(overall survival，OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival，RFS)。術(shù)后并發(fā)癥采用了Clavien-Dindo分類[13]，OS被定義為從治療后到任何原因死亡的時(shí)間或直到隨訪結(jié)束，RFS定義為從接受RR或TACE開(kāi)始，到腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。對(duì)于再?gòu)?fù)發(fā)患者，根據(jù)復(fù)發(fā)模式，肝功能儲(chǔ)備和患者的一般情況制訂治療方案。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 178例患者中男161例，女17例；平均年齡(53.63±9.90)歲。中位隨訪時(shí)間為28.1個(gè)月。178例患者中64例接受了RR，114例接受了TACE-MWA。至隨訪結(jié)束，RR組共有38例(59.4%)患者死亡，TACE-MWA組共有61例(53.5%)患者死亡。兩組基線資料比較無(wú)顯著差異(P值均>0.05)(表1)。

2.2 治療反應(yīng) TACE-MWA組36例(31.6%)患者達(dá)到完全緩解，39例(34.2%)患者達(dá)到部分緩解，15例(13.1%)患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。因此，TACE-MWA組的客觀緩解率和疾病控制率分別為65.8%和78.9%。

2.3 并發(fā)癥 兩組均未發(fā)生治療相關(guān)死亡病例。兩組輕微并發(fā)癥和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)顯著差異(P值均>0.05)(表2)。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

表2 兩組并發(fā)癥比較Table 2 Comparison of complications between the two groups

2.4 生存分析和預(yù)后的影響因素分析 RR組的中位OS為33.0個(gè)月(95%CI：26.3～54.5)，TACE-MWA組為30.8個(gè)月(95%CI：25.6～36.0)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.392，P=0.065)(圖1a)。單變量分析顯示腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量、Child-Pugh分級(jí)、BCLC分期、AFP水平、ALT、Alb和復(fù)發(fā)時(shí)間與OS相關(guān)(P值均<0.05)，將這8個(gè)因素納入多變量分析，結(jié)果顯示腫瘤直徑、AFP水平、ALT、Alb和復(fù)發(fā)時(shí)間是OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P值均<0.05)(表3)。

RR組的中位RFS為15.0個(gè)月(95%CI：8.0～26.0)，TACE-MWA組為14.2個(gè)月(95%CI：11.0～20.6)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=2.513，P=0.095)(圖1b)。單變量分析顯示腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量、Child-Pugh分級(jí)、BCLC分期、AFP水平、ALT、Alb和復(fù)發(fā)時(shí)間與RFS相關(guān)，將這8個(gè)因素納入多變量分析，結(jié)果顯示AFP水平和復(fù)發(fā)時(shí)間是RFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P值均<0.05)(表4)。

2.5 亞組分析

2.5.1 按復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行亞組分析 對(duì)于早期復(fù)發(fā)的RHCC，RR組和TACE-MWA組之間的中位OS沒(méi)有顯著差異(28.0 個(gè)月vs 28.3 個(gè)月，χ2=0.077，P=0.782)(圖2a)；同樣，兩組的中位RFS沒(méi)有顯著差異(10.0個(gè)月vs 12.0個(gè)月，χ2=0.002,P=0.961)(圖2b)。對(duì)于晚期復(fù)發(fā)的RHCC，兩組的中位OS有顯著差異(54.0個(gè)月 vs 36.0個(gè)月，χ2=6.171，P=0.013)(圖3a)，中位RFS也有顯著差異(28.0個(gè)月vs 21.0個(gè)月，χ2=5.211,P=0.022)(圖3b)。

注：a,OS;b，RFS。圖1 接受TACE-MWA和RR的RHCC患者OS和RFS的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of OS and RFS in RHCC patients receiving TACE-MWA and RR

表3 影響RHCC患者OS的單因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with RHCC

表4 影響RHCC患者RFS的單因素和多因素分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of RFS in patients with RHCC

注：a,OS;b,RFS。圖2 早期復(fù)發(fā)的RHCC患者OS和RFS的Kaplan-Meier曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of OS and RFS in patients with early recurrent RHCC

2.5.2 按復(fù)發(fā)腫瘤大小進(jìn)行亞組分析 對(duì)于腫瘤直徑>5 cm的RHCC，兩組之間的中位OS沒(méi)有顯著差異(36.0個(gè)月vs 34.2個(gè)月，χ2=0.683，P=0.409)(圖4a)；同樣，兩組中位RFS也沒(méi)有顯著差異(15.0個(gè)月vs15.6個(gè)月，χ2=0.491，P=0.484)(圖4b)。對(duì)于腫瘤直徑≤5 cm的RHCC，兩組的中位OS有顯著差異(33.0個(gè)月vs 27.0個(gè)月，χ2=6.447，P=0.011)(圖5a)。但兩組的中位RFS 沒(méi)有顯著差異(14.0個(gè)月vs 12.0個(gè)月，χ2=3.314，P=0.069)(圖5b)。

注：a,OS;b,RFS。

注：a,OS;b,RFS。

注：a,OS;b,RFS。

3 討論

肝內(nèi)復(fù)發(fā)是HCC根治性治療失敗的主要原因。有效預(yù)防與及時(shí)合理治療復(fù)發(fā)，對(duì)降低病死率，提高總體生存率具有重大意義。RHCC可能具有IM或MO兩種復(fù)發(fā)模式，根據(jù)術(shù)后的復(fù)發(fā)時(shí)間，即首次根治性肝切除與HCC復(fù)發(fā)診斷之間的時(shí)間間隔，可對(duì)兩種復(fù)發(fā)起源作出大致判斷。目前對(duì)早期和晚期復(fù)發(fā)的時(shí)間界定尚有爭(zhēng)議，有學(xué)者將術(shù)后1年內(nèi)，甚至6個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)[14]。但多數(shù)研究將術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)，2年之后的復(fù)發(fā)定義為晚期復(fù)發(fā)[15]。因此，本研究將早期和晚期復(fù)發(fā)的時(shí)間界限定為2年。此外，復(fù)發(fā)腫瘤的體積較大(如直徑>5 cm)也被認(rèn)為可能是影響預(yù)后的高危因素[16]。因此復(fù)發(fā)的治療策略可能因復(fù)發(fā)時(shí)間和腫瘤大小而異。

盡管缺乏相關(guān)指南，但有研究[8]提倡使用RR來(lái)治療RHCC，理由是與初次肝切除術(shù)的安全性相當(dāng)，并且比其他技術(shù)改善了長(zhǎng)期患者預(yù)后。最近的證據(jù)已經(jīng)確定了局部消融治療和TACE治療RHCC的潛在作用[17]。TACE將靶向化療與動(dòng)脈栓塞術(shù)相結(jié)合，是一種耐受性良好的手術(shù)，對(duì)具有臨界肝功能的RHCC患者十分有效[18-19]。然而，有報(bào)道[20-21]即使腫瘤直徑很小，單獨(dú)使用TACE也難以引起完全的腫瘤壞死。據(jù)報(bào)道[22-24]，TACE與MWA結(jié)合具有以下理論優(yōu)勢(shì)：(1)TACE可以降低散熱效應(yīng)，從而增加消融范圍；(2)通過(guò)TACE可以檢測(cè)到衛(wèi)星病灶，對(duì)MWA更有利；(3)MWA可以直接破壞TACE后形成的細(xì)小新生血管。因此，對(duì)于不適合或不愿再次手術(shù)的RHCC患者，TACE-MWA可能是更好的選擇。在本研究中，根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)間和腫瘤大小研究了治療肝內(nèi)復(fù)發(fā)的適當(dāng)策略。

Matsuda等[25]發(fā)現(xiàn)MO-HCC患者在再次切除后的5 年生存率高于IM-HCC患者(58.1% vs 14.3%，P=0.002)。而Huang等[26]使用改良的臨床LCSGoJ分類將82例患者分為IM-HCC(n=45)和MO-HCC(n=37)，也發(fā)現(xiàn)了類似的長(zhǎng)期結(jié)果(40.6% vs 8.8%，P<0.001)。目前認(rèn)為，早期復(fù)發(fā)常起源于單中心發(fā)生，即原發(fā)病灶在術(shù)前或術(shù)中已發(fā)生肝內(nèi)其他部位微小轉(zhuǎn)移或切除部位原位有微小癌灶殘留，這類患者對(duì)多種治療的反應(yīng)較差。而晚期復(fù)發(fā)為MO，即在肝臟炎癥或肝硬化的基礎(chǔ)剩余肝臟內(nèi)再次發(fā)生的新腫瘤，這類RHCC應(yīng)與原發(fā)性腫瘤的治療策略相似。本研究顯示對(duì)于早期復(fù)發(fā)的RHCC，RR和TACE-MWA的遠(yuǎn)期療效沒(méi)有顯著差異。但對(duì)于晚期復(fù)發(fā)的RHCC，RR可獲得更好的遠(yuǎn)期療效。

Zheng等[27]的研究表明，無(wú)論腫瘤直徑如何，TACE聯(lián)合局部消融和RR治療RHCC的OS和PFS相似，但聯(lián)合治療組并發(fā)癥更少。與之不同的是，本研究顯示，對(duì)于腫瘤直徑≤5 cm的RHCC，RR能獲得更好的OS。這可能是由于當(dāng)腫瘤直徑>5 cm甚至更大時(shí)，血管侵犯的可能性更大，而對(duì)伴有門靜脈或肝靜脈癌栓的RHCC患者行肝切除術(shù)，即使完全切除腫瘤和取出癌栓，術(shù)后仍有極高的早期再?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。

近年來(lái)，RHCC的OS較以往顯著升高，但總體預(yù)后仍未令人滿意。因此，有必要分析其預(yù)后的影響因素。在一項(xiàng)單中心研究中，Zheng等[27]報(bào)道，腫瘤數(shù)量是決定RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的另一項(xiàng)研究[17]認(rèn)為，腫瘤數(shù)量和Child-Pugh分級(jí)是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與之不同的是，本研究多變量分析顯示，AFP水平和復(fù)發(fā)時(shí)間均是OS和RFS的獨(dú)立影響因素。AFP是肝癌最重要的生物標(biāo)志物，其與肝癌的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[29]。AFP的高表達(dá)會(huì)促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的活性及抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)[30]。HCC在初次行根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)，往往提示術(shù)前腫瘤體積較大或已存在微血管轉(zhuǎn)移。這類RHCC患者即使再次行根治性肝切除，可能也會(huì)再次早期復(fù)發(fā)。Chen等[31]對(duì)12項(xiàng)研究進(jìn)行的Meta分析顯示，術(shù)后輔助性TACE有助于提高合并微血管轉(zhuǎn)移或腫瘤直徑>5 cm的具有早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者的OS和RFS。

本研究仍然存在一些局限性：首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，因此非隨機(jī)設(shè)計(jì)是該研究的主要局限性。同時(shí)，本研究樣本中存在部分再?gòu)?fù)發(fā)病例，不同的后續(xù)治療可能會(huì)對(duì)OS產(chǎn)生不同影響。因此，有必要進(jìn)行前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證結(jié)果。

總之，應(yīng)對(duì)RHCC采取個(gè)性化治療。對(duì)于早期復(fù)發(fā)或腫瘤直徑>5 cm的RHCC，RR與TACE-MWA有相似的療效，但對(duì)于晚期復(fù)發(fā)或腫瘤直徑≤5 cm的RHCC，RR應(yīng)是首選。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2021年3月5日經(jīng)由內(nèi)江市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)2021-0010。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：凌俊、萬(wàn)文武負(fù)責(zé)文章撰寫及數(shù)據(jù)收集；曾政負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集和整理；姚輝華、蔣鷗負(fù)責(zé)倫理審批及輔助撰稿；丁兵負(fù)責(zé)文章修改。