細胞色素P450家族在肝臟代謝相關(guān)疾病中的作用

陳瑋鈺， 舒發(fā)明， 王 涵， 曹楊港， 胡 錦， 毛德文

1 廣西中醫(yī)藥大學 研究生院， 南寧 530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 肝病科， 南寧 530023

1962年，日本科學家Omura和Sato在大鼠肝微粒體中發(fā)現(xiàn)一種色素可還原一氧化碳并與之結(jié)合，該色素的最大吸收波長為450 nm，這是細胞色素P450(cytochrome P450, CYP)家族首次被報道[1]。CYP家族與臨床藥物之間相互作用，聯(lián)系緊密。肝臟作為CYP家族表達的主要部位，是藥物的主要代謝中心，也是藥物不良反應(yīng)尤其是肝毒性反應(yīng)主要的靶器官?；颊咴谒幬镏委熎陂g發(fā)生的副作用應(yīng)首先考慮是由于藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)所導致，其中因CYP亞型抑制造成這一結(jié)果占40%～50%[2]。藥物對肝臟造成的不良反應(yīng)是新藥臨床前安全評估的重要觀察指標，可作為提前終止研發(fā)和藥物撤市的主要原因。例如，主要由肝臟代謝的藥物非那西汀，是臨床上療效顯著的合成解熱鎮(zhèn)痛藥，但因其在高劑量時具有明顯的肝毒性已被停止單獨使用，嚴重限制了治療用藥的選擇。本文綜述了國內(nèi)外學者對CYP家族在肝臟中分布差異和肝臟代謝相關(guān)疾病病理過程中表達變化的研究，重點關(guān)注由于誘導或抑制CYP家族而導致藥物代謝作用對正常肝臟功能產(chǎn)生的影響，以期在今后的新藥研發(fā)過程中能夠降低研發(fā)成本和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，增強臨床用藥的安全性。

1 CYP家族概述

CYP家族是一類含血紅素的結(jié)構(gòu)性酶，具有可誘導性，幾乎存在于所有生命形式中，肝臟是其主要表達場所，用于內(nèi)源性和外源性化合物的代謝[3-4]。CYP家族參與90%以上的酶反應(yīng)，是最廣為人知的藥物代謝酶(drug-metabolizing, DME)，可將藥物代謝為更易溶于水的形式[3,5]。在57種可能具有功能的人類CYP亞型中，CYP1、CYP2和CYP3的異構(gòu)體主要負責約80%臨床藥物的氧化代謝[6]。由于藥物分子對人體而言通常是外來物質(zhì)，因此藥物新陳代謝的主要目的是排異。然而，CYP家族介導的藥物代謝不僅能將脂溶性化合物轉(zhuǎn)化為親水性產(chǎn)物以促進其消除，還能通過參與活性或非活性代謝物的產(chǎn)生而影響藥物的生物利用度并導致耐藥。

肝臟和腸道中的CYP亞型在被消除之前具有雙重作用，一方面可以將部分親脂類化學物質(zhì)轉(zhuǎn)化為非活性代謝物以便于清除；另一方面對于為優(yōu)化吸收和利用而合成的藥理非活性前體藥物，則可以使其轉(zhuǎn)化為激活形式以提高生物利用度[5]。CYP家族在不同代謝器官和局部作用部位的代謝能夠影響藥效、生物利用度、安全性和耐藥性，從而在決定治療結(jié)果方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。作為生物化學中已知的、最多樣化的催化劑，該基因家族是藥物療效個體間差異的主要原因，這其中既有遺傳多態(tài)性的原因，也有其他生理、病理或環(huán)境因素的原因，如年齡、性別、疾病狀態(tài)、吸煙和飲酒行為等[7]。已有研究[8]表明，CYP亞型的表達差異可能是臨床藥物相互作用的最常見原因，CYP可以伴隨藥物和循環(huán)代謝產(chǎn)物被抑制或誘導，從而導致介導的小分子藥物清除作用和DDI存在差異。從本質(zhì)上而言，無論酶是被某些藥物誘導還是抑制，由相同亞型代謝的其他聯(lián)合藥物的藥效都有可能因為代謝活性的變化而受到影響。因此，CYP家族是DME中最豐富、最重要且種類最多的家族，在臨床藥物代謝中起著決定性作用。

2 CYP家族在肝臟中的分布

2.1 CYP家族的解剖學分布 CYP家族器官分布的首次研究[6]強調(diào)了其在肝臟中存在較高的生物學活性。作為藥物發(fā)揮Ⅰ期代謝作用中最重要的DME[9]，CYP亞型主要存在于肝臟和腸道，這兩個部位對藥物的整體代謝和消除貢獻最大。雖然腎臟也是藥物清除的重要器官，但與肝臟和腸道相比，CYP家族在腎臟中的表達水平和代謝活性均較低，相關(guān)研究[10]已證實人類腎臟中存在CYP2B6和CYP3A5的表達，而CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6和CYP2E1等亞型無相關(guān)數(shù)據(jù)。CYP家族在成人肝臟中亦分布不均，以肝腺泡為例，CYP1A1和CYP1A2在肝小靜脈周圍的肝細胞中表達水平最高[11]。免疫組化研究[12]也證實CYP1A1主要存在于肝細胞中，CYP1A2在人體肝臟中的蛋白表達水平是可變的，受CYP1A2 mRNA編碼區(qū)序列變化的調(diào)控。

2.2 CYP家族的遺傳學分布 遺傳學在調(diào)控CYP家族的表達中也起著重要作用。肝臟中蛋白質(zhì)含量、mRNA水平和蛋白活性之間的差異凸顯出基因的多態(tài)性，同時，CYP家族的多等位基因在CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、CYP3A5和CYP2A6的功能上也呈現(xiàn)多態(tài)性[13]。Marcos-Vadillo等[14]在臨床病例隨訪中發(fā)現(xiàn)，CYP2D6基因缺陷型精神障礙患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)事件與其藥物遺傳學特征、DDI關(guān)系密切，因此可通過測試CYP2D6的活性表達以預測患者的藥物反應(yīng)。同樣地，CYP3A5-3和CYP2A6-9等位基因雖然在微粒體水平上活性降低，但在異構(gòu)體水平上活性增加；然而對于CYP2C9-3而言，微粒體水平的改變對其異構(gòu)體水平活性卻無任何影響[15]。

2.3 CYP家族的基因組學分布 在肝臟中，CYP基因表達的分布具有不同的模式。在肝硬化中，CYP2A和CYP2B異構(gòu)體主要定位在離纖維間隔較近的肝細胞中，而CYP3A異構(gòu)體編碼基因則主要在肝細胞的小葉中心區(qū)表達[16]。CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6和CYP2B6的mRNA表達與酶活性和特定底物濃度相關(guān)[17]，這表明以上CYP亞型在轉(zhuǎn)錄、翻譯前進行調(diào)節(jié)，并與其mRNA的表達和活性激活之間存在相關(guān)性，其中肝組織中mRNA表達具有顯著的個體間變異性和組織特異性。一項對466例人體肝臟CYP活性的系統(tǒng)遺傳學和基因組學分析結(jié)果[18]表明，CYP活性具有復雜的調(diào)控機制，在大多數(shù)CYP家族中既展示了順式調(diào)控，也展示了更復雜的反式調(diào)控，這一調(diào)控機制與許多底物代謝相關(guān)的調(diào)節(jié)因子和途徑有關(guān)。

2.4 CYP家族的其他分布差異 CYP家族表達譜還具有明顯的性別、年齡和人種差異。研究[19]發(fā)現(xiàn)，在性別方面，女性肝臟樣本中表現(xiàn)出比男性更高的CYP3A4活性；在年齡方面，兒童相比成人CYP4A14活性更低，而老年人體內(nèi)的酶活性均呈較低水平；在人種方面，與高加索人相比，西班牙人的CYP2C8活性更高，而非洲裔美國人中CYP2D6的表達水平更低。在人類發(fā)育過程中，肝臟編碼的CYP亞型呈現(xiàn)出不同的表達模式，參與獨特的調(diào)控途徑。Fanni等[20]在人類肝臟中觀察CYP3A4和CYP3A7的免疫組化表達結(jié)果顯示，不同年齡的受試者中個體間藥物代謝存在高度變異性。表觀遺傳機制與人類肝臟中CYP家族所表達的遺傳易感性調(diào)節(jié)有關(guān)，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子microRNA在干擾一系列CYP亞型的表達方面發(fā)揮了積極作用。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)不同年齡人群均表現(xiàn)出較明顯的miR-148a、miR-27b和miR-34a個體間變異，其中miR-27b和miR-34a可能是CYP家族直接或間接調(diào)控個體間藥物代謝的關(guān)鍵。

3 CYP家族在肝臟代謝相關(guān)疾病中的表達變化

在肝臟代謝相關(guān)疾病中，CYP家族對異源生物的轉(zhuǎn)化過程與病情的嚴重程度有關(guān)，并且會受到炎癥過程的影響[22]。酶活性的改變會影響治療藥物的代謝，尤其是在多療法配合的方案中，CYP亞型的多態(tài)性或其過度活躍可能引發(fā)基因突變，導致治療藥物失效甚至推動疾病發(fā)展為癌癥。因此，對于不同的肝臟疾病，治療藥物在生理藥代動力學上的差異使臨床醫(yī)生制訂治療方案時需考慮到不同疾病條件下肝臟藥物代謝的具體特征。

3.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是具有高發(fā)病率的慢性肝病之一，其臨床病理特點是在沒有明顯酒精攝入的患者中存在超過5%的肝細胞內(nèi)脂肪蓄積[23]。肝臟負責消除外源物質(zhì)和內(nèi)源性化合物的功能，主要通過DME控制全身藥物代謝水平，并驅(qū)動體內(nèi)的藥物療效或不良反應(yīng)而實現(xiàn)。在NAFLD病理狀態(tài)下，肝臟生理學和DME蛋白豐度發(fā)生改變，負責底物蛋白代謝和清除的CYP亞型減少，底物全身性暴露的增加導致生物氧化還原反應(yīng)平衡失調(diào)，進而影響藥物分子酶活性的分解代謝機制，造成肝臟新陳代謝紊亂[24]。

Stephenson等[25]通過對比蛋氨酸和膽堿缺乏(methionine and choline deficient, MCD)與高熱量飼養(yǎng)的小鼠發(fā)現(xiàn)，MCD組小鼠表現(xiàn)出與人類疾病相似的病理改變，如更高的胰島素敏感性、顯著的體質(zhì)量減輕以及低血糖，但在疾病的代謝表型上卻差異顯著，而高熱量飼養(yǎng)組小鼠雖然也出現(xiàn)脂肪變性、炎癥和纖維化，但需要相當長的時間才能誘發(fā)疾病?；谏硭幋鷦恿W模型研究[26]發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者肝細胞中的脂肪積累與肝門靜脈血流量減少有關(guān)，體循環(huán)障礙和細胞膜修飾作用也可能中斷肝細胞的氧氣供應(yīng)進而導致缺氧并加速脂質(zhì)滴形成。在人類肝臟中，CYP家族的表達隨著氧濃度的增加而降低，并在肝門靜脈區(qū)域的肝細胞中表現(xiàn)出優(yōu)先誘導。有臨床研究[27]報道肥胖患者的體質(zhì)量指數(shù)與體內(nèi)未結(jié)合CYP3A異構(gòu)體的內(nèi)在性清除率、肝臟的藥物代謝能力呈負相關(guān)，但在進行全基因組學研究[28]時發(fā)現(xiàn)，脂肪變性的肝臟組織與正常組織之間的DME在mRNA表達水平上沒有顯著改變，這一差異可能與蛋白質(zhì)表達或酶活性相關(guān)轉(zhuǎn)錄及翻譯后的變化有關(guān)。雖然目前對NAFLD患者中CYP亞型變化的臨床研究有限，但可以明確的是，充分了解DME表達譜的改變對疾病狀態(tài)下的治療效果具有至關(guān)重要的意義。

3.2 酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD) 據(jù)報道[29]，我國約有50%的中年肝病患者與長期過量飲酒有關(guān)，ALD作為慢性肝病死亡的主要原因之一，已成為影響我國公眾健康的重要因素。CYP家族在混合功能氧化酶系統(tǒng)中充當末端氧化酶的作用，與肝臟中的酒精代謝密切相關(guān)。Hartmann等[30]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)酒精相關(guān)的宏基因組變化會導致膽汁酸改變，腸道微生物群的靶向干預能減少酒精對小鼠肝臟的損傷，其作用機制主要是通過提高腸道中法尼醇X受體活性以促進成纖維細胞生長因子15的分泌，增強肝細胞中CYP7A1的蛋白表達，增加循環(huán)膽汁酸水平，從而降低ALD的發(fā)生發(fā)展。

酒精的大部分毒性作用與其代謝相關(guān)，由消化道吸收的酒精主要在肝臟中被氧化，主要處理途徑包括乙醇脫氫酶系統(tǒng)和微粒體乙醇氧化系統(tǒng)[31]。微粒體乙醇氧化系統(tǒng)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的微粒體將酒精轉(zhuǎn)化為乙醛，產(chǎn)生的乙醛隨后進入線粒體被乙醛脫氫酶代謝為乙酸-乙酰輔酶A，用于線粒體中能量的產(chǎn)生。CYP家族主要位于平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是微粒體乙醇氧化系統(tǒng)的主要組成部分。長期飲酒會導致平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖，從而誘導CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4的生成[32]。Lu等[33-34]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，長期酒精喂養(yǎng)的實驗組小鼠發(fā)生了明顯的ALD，但在CYP2E1缺陷型小鼠中卻未觀察到，且后者體內(nèi)的氧化應(yīng)激顯著低于實驗組小鼠，過氧化物酶體增殖物激活受體α作為脂肪酸氧化調(diào)節(jié)劑在CYP2E1缺陷型小鼠中表達增加，其靶基因?；o酶A氧化酶在實驗組小鼠中表達被抑制，可見CYP2E1在酒精性肝損傷中起著重要作用。抑制CYP2E1表達可減緩ALD的進展，減輕慢性乙醇誘導的肝損傷和氧化應(yīng)激，改善肝臟的壞死性炎癥。此外，CYP2A5能夠?qū)垢闻K中脂肪堆積的補償性反應(yīng)，通過調(diào)控Nrf2信號通路將細胞內(nèi)膽紅素濃度控制在具有氧化性而非細胞毒性的水平，其誘導劑具有改善酒精性脂肪肝的潛力。在肝臟中酒精對CYP2A5的誘導需要CYP2E1參與，與CYP2E1的調(diào)節(jié)機制相比，CYP2A5能夠減輕酒精誘導的氧化性肝損傷以防止ALD的發(fā)生[35]。因此，CYP家族在ALD的預防或治療上，應(yīng)在注重阻斷CYP2E1活性的同時，誘導CYP2A5的分泌。

3.3 肝纖維化 肝纖維化是肝臟內(nèi)纖維結(jié)蹄組織彌漫性增生，導致肝實質(zhì)瘢痕沉積的病理過程，其主要發(fā)病機制包括肝炎病毒感染、肝脂代謝異常及能量代謝紊亂，若肝纖維化不能有效控制或逆轉(zhuǎn)，將進一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。肝臟CYP2E1的分泌增加，一方面會提高氧化、硝化應(yīng)激反應(yīng)和細胞蛋白翻譯后的修飾，從而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙和肝細胞凋亡；另一方面可通過促進TJ蛋白和AJ蛋白的翻譯后修飾及腸道細胞凋亡，間接引發(fā)肝臟炎癥而導致腸道滲漏和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，兩個方面均可激活肝星狀細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維樣細胞，從而形成肝纖維化[36]。美國一項對肥胖患者的尸檢研究[37]報告指出，與正常人相比，肥胖人群的肝臟組織呈現(xiàn)更明顯纖維化特征，該人群體液中的脂多糖水平升高，以及肝細胞中的CYP2E1和硝化蛋白水平升高誘導了氮氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得腸道中的TJ蛋白和AJ蛋白數(shù)量明顯減少，肝細胞凋亡標志物增加。

Hong等[38]在200 mg/kg劑量硫代乙酰胺誘導的肝纖維化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，CYP2A5缺陷型小鼠血清中轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，肝組織呈現(xiàn)出更明顯的慢性肝損傷和病理性壞死，表明CYP2A5可防止肝纖維化發(fā)展，并由此對CYP家族亞型在肝纖維化中的表達提出了不同的觀點，認為CYP2A5而不是CYP2E1對肝星狀細胞具有抑制作用且能夠促使其凋亡。CYP2E1與CYP2A5均能夠在線粒體中被檢測到[39]，CYP2E1可通過穩(wěn)定蛋白質(zhì)以對抗蛋白酶體介導的降解作用來延長所表達蛋白的半衰期，而CYP2A5則可能通過增加mRNA水平以保證表達的穩(wěn)定性，但二者在肝纖維化中的作用關(guān)系仍需進一步探討。

3.4 肝硬化 肝硬化是指由于各種慢性肝病導致肝臟炎癥壞死，進而引發(fā)彌漫性肝纖維化和再生結(jié)節(jié)的形成。肝臟作為參與藥物代謝的主要器官，肝硬化的發(fā)生可通過多種途徑改變藥物的代謝，包括正常肝細胞數(shù)量減少、存活肝細胞酶活性改變以及藥物進入肝細胞受阻等[40]。肝硬化不僅降低了CYP家族酶活性對藥物代謝的影響，還會改變藥物的吸收速率和腎臟對藥物的排泄，從而影響體內(nèi)藥物濃度。因此，肝硬化的發(fā)生發(fā)展與涉及的特定CYP亞型和潛在基礎(chǔ)肝臟疾病的嚴重程度密切相關(guān)[41]。

動物實驗研究[42]表明，硫代乙酰胺誘導的肝硬化大鼠肝細胞中CYP1A2、CYP2C6、CYP2E1和CYP3A2蛋白表達顯著降低。同樣，在人類研究中，肝硬化患者肝臟中CYP家族的活性水平顯著降低，其蛋白表達含量下降是肝硬化患者體內(nèi)氧化酶功能改變的主要原因[43]。由于肝硬化的病理學性質(zhì)，肝細胞中影響CYP家族活性降低的機制可能主要與血紅素加氧酶-1催化誘導的血紅素分解代謝、mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯前后的調(diào)控機制、炎癥介質(zhì)的積累、內(nèi)源性物質(zhì)的新陳代謝以及免疫介導等相關(guān)[40]。目前，CYP家族誘導的藥物相互作用對肝硬化的影響尚未明確，相關(guān)研究將在治療藥物研發(fā)與臨床實踐中發(fā)揮重要作用。

3.5 肝細胞癌(HCC) HCC是全世界第六大常見惡性腫瘤及腫瘤相關(guān)死亡的第三大病因，患者的5年生存率僅為17%～20%[44]。隨著臨床研究、生物科學與精準醫(yī)學的協(xié)同發(fā)展，對腫瘤的代謝變化也有了較為充分的認識，主要包括磷酸戊糖途徑、脂代謝途徑和谷氨酰胺分解途徑等。近年來，脂肪、藥物等一系列肝臟代謝紊亂與HCC之間的關(guān)系越來越受到關(guān)注。由于機體生物代謝是細胞乃至整個生物體水平維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵過程，對HCC進行合理的藥物治療時，必須深入了解DME在致癌過程中發(fā)生的復雜遺傳改變以及可能對整個代謝系統(tǒng)產(chǎn)生的有害影響。

HCC患者晚期發(fā)生肝功能衰竭的重要原因之一是藥物代謝嚴重紊亂，肝細胞的惡性轉(zhuǎn)化導致其代謝功能發(fā)生顯著改變，基因的蛋白表達出現(xiàn)整體失調(diào)。在一項對歐洲高加索地區(qū)HCC患者的隊列研究[45]中發(fā)現(xiàn)，肝組織中整個CYP家族的基因表達顯著下降，特別是CYP2C和CYP3A異構(gòu)體，并且這些患者在臨床上可能更容易受到藥物毒性的影響，然而隨著代謝藥物速率減緩，對已激活的治療藥物也將更敏感。Jiang等[46]研究發(fā)現(xiàn)CYP2A6通過花生四烯酸代謝信號通路，促進20-羥基二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid, 20-HETE)合成，并抑制環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid, EET)生成，破壞20-HETE和EET之間的平衡以誘導巨噬細胞極化，從而調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫。CYP2A6在肝腫瘤組織中表達顯著下調(diào)，與病理分期、組織學分級、血管轉(zhuǎn)移和預后不良密切相關(guān)，是HCC的潛在生物標志物。目前，關(guān)于HCC患者DME的表達譜數(shù)據(jù)大多數(shù)來自于我國乙型肝炎或丙型肝炎高發(fā)地區(qū)，盡管對CYP家族的誘導機制已有廣泛研究，但代謝酶失調(diào)對HCC患者的治療效果和毒性作用的影響在很大程度上仍然未知。

綜上所述，目前研究對CYP家族在肝臟代謝相關(guān)疾病中的利與弊均有報道?？傮w而言，病理狀態(tài)下大部分CYP亞型的代謝表達呈現(xiàn)下調(diào)趨勢，且不同類型的肝病對CYP亞型活性的影響具有特異性。然而，同一個CYP亞型在肝病進展過程中也可能發(fā)揮著截然不同的作用，如CYP2E1的低表達有利于ALD的預防和治療，但當ALD進一步發(fā)展至肝硬化階段時，其抑制狀態(tài)卻成為肝硬化加重的主要原因。因此，雖然CYP家族在不同肝病中的作用可能截然不同，但實則反映的是CYP亞型在不同疾病階段的功能差異，未來研究需充分進行探索和論證。

4 問題與展望

自CYP家族被發(fā)現(xiàn)以來，對該基因家族在肝臟中的分布和表達差異，以及在肝臟代謝相關(guān)疾病中的相關(guān)研究已受到廣泛的關(guān)注。但是，目前仍有眾多問題值得進一步思考。為了深入探討CYP家族介導的代謝和清除作用對肝臟相關(guān)疾病藥物治療效果的影響，未來研究應(yīng)充分重視以下5個方面：(1)隨著高通量測序技術(shù)和代謝組學研究的發(fā)展，CYP家族相關(guān)小分子標志物的研發(fā)和驗證應(yīng)如何在臨床實踐中更好地開展；(2)已有研究[47]發(fā)現(xiàn)生理條件下內(nèi)源性化合物的代謝與lncRNA依賴性調(diào)節(jié)CYP家族的表達有關(guān)，但其中的發(fā)病機制尤其是致癌作用仍需探索；(3)在肝臟腫瘤的診斷和治療方面，已有研究[48]發(fā)現(xiàn)冰片等中藥對CYP家族的酶活性抑制可能產(chǎn)生協(xié)同作用，肝組織中一些低表達的CYP亞型代謝速率降低而易在體內(nèi)形成較高的藥物濃度，故篩選與鑒定中藥對酶活性的影響將有助于抗癌藥物的選擇；(4)目前CYP家族作為腫瘤治療研究的熱門靶點，已經(jīng)提出了多種DME抑制劑用于克服癌癥治療藥物的耐藥性問題，如CYP2E1是膀胱癌的潛在靶標[49]，在肝臟原發(fā)性腫瘤的治療過程中是否也能利用該抑制劑充分進行藥物設(shè)計；(5)在個體化診療基礎(chǔ)上進一步研究不同CYP亞型在特定肝臟疾病中的基因表達情況，提高醫(yī)生在臨床研究中識別最有效、最安全的藥物及其治療劑量的能力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳瑋鈺負責擬定寫作思路并撰寫文章；王涵參與相關(guān)文獻的收集與整理；曹楊港、胡錦負責整理數(shù)據(jù)；毛德文、舒發(fā)明提供指導意見并修改論文。