類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用雷公藤制劑及合并用藥所致藥物性肝損傷的臨床特征分析

沈婷婷， 李光耀， 羅 瓊， 李 盟， 孫 鑫,3， 陶艷艷， 周祖山， 劉成海,3

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所， 上海 201203； 2 湖北省洪湖市中醫(yī)院風(fēng)濕科， 湖北 洪湖 433220；3 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 201203

近年來(lái)隨著中醫(yī)藥的廣泛使用，以藥源性肝損傷為主的中藥不良反應(yīng)或事件頻發(fā)。我國(guó)較大樣本的單中心和多中心回顧性資料表明，中草藥相關(guān)肝損傷在所有藥物導(dǎo)致肝損傷中的構(gòu)成比為20%～30%[1-5]。雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，具有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、清熱解毒、殺蟲(chóng)等功效，可發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、抗排異等免疫調(diào)節(jié)作用[6]。雷公藤飲片及其制劑(如雷公藤多苷片和雷公藤片等)是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有效中藥[7]。近年來(lái)雷公藤相關(guān)肝毒性報(bào)道較多，甚至可導(dǎo)致急性肝衰竭[8-10]。本研究聚焦于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這一基礎(chǔ)疾病患者，觀察雷公藤制劑及其合并用藥導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)的臨床特點(diǎn)，并分析合并用藥、合并其他基礎(chǔ)疾病對(duì)DILI的影響，促進(jìn)雷公藤制劑的安全用藥。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月—2019年12月于洪湖市中醫(yī)院使用雷公藤制劑所致DILI的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)基礎(chǔ)疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案中包括雷公藤制劑；(2)病史資料基本完整；(3)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療前肝功能正常；(4)治療后發(fā)現(xiàn)肝臟生化學(xué)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、遺傳性肝病等其他原因引起的肝損傷；(2)雷公藤制劑及其合并用藥之外的其他藥物所致肝損傷者；(3)妊娠期、哺乳期婦女；(4)雷公藤制劑超說(shuō)明書(shū)用藥、超療程用藥的人群。

1.2 研究方法 采用回顧性調(diào)查研究方法，收集整理患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、飲酒史、用藥時(shí)間、臨床癥狀、生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案等臨床資料。對(duì)所有使用雷公藤制劑及合并用藥的DILI患者進(jìn)行RUCAM評(píng)分。如有合并用藥對(duì)每一種藥物進(jìn)行評(píng)分。DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：DILI診斷符合2015版《藥物性肝損傷診治指南》[11]，RUCAM評(píng)分為3～5分，由3位藥物性肝病專(zhuān)家再次評(píng)估，當(dāng)3位專(zhuān)家一致認(rèn)可，才判定為DILI。DILI臨床分型、RUCAM評(píng)分、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為2015版《藥物性肝損傷診治指南》。臨床分型：(1)肝細(xì)胞損傷型，ALT≥3倍正常值上限(ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型，ALP≥2×ULN，且R<2；(3)混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2≤R<5。R=(發(fā)病時(shí)ALT/ULN)/(發(fā)病時(shí)ALP/ULN)。如ALT<3×ULN，ALP<2×ULN，則不進(jìn)行臨床分型，診斷為肝臟生化學(xué)檢查異常。RUCAM評(píng)分將藥物和肝損傷的因果關(guān)系分5級(jí)，極可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。DILI嚴(yán)重程度分級(jí)為1～5級(jí)：1級(jí)(輕度肝損傷)；2級(jí)(中度肝損傷)；3級(jí)(重度肝損傷)；4級(jí)(急性肝衰竭)；5級(jí)(致命)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25～P75)表示，多組間及進(jìn)一步兩兩比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，Bonferroni校正法調(diào)整P值顯著性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集雷公藤制劑及合并用藥所致DILI的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者112例，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料與合并基礎(chǔ)疾病情況分析提示(表1)：患者平均年齡(48.13±14.38)歲，以41～60歲中年居多，占56.25%；女性多于男性，占72.32%。合并疾病包含肝膽系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病，其中肝膽系統(tǒng)合并非酒精性脂肪性肝病最多，占7.14%。服藥至出現(xiàn)肝臟生化學(xué)異常時(shí)間跨度較大，最短7 d，最長(zhǎng)10年，中位數(shù)時(shí)間為5(2～12)個(gè)月。33例(29.46%)患者在3個(gè)月內(nèi)發(fā)生DILI，53例患者在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生DILI，28例(25.00%)患者服藥1年后出現(xiàn)DILI。

表1 112例DILI患者的一般情況Table 1 Baseline characteristics of 112 DILI patients

2.2 使用雷公藤制劑中藥及合并用藥情況 112例患者所使用的雷公藤制劑中藥主要包括：含雷公藤草藥的湯劑、黃藤酒、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片。其他合并用藥主要包括：糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松片、甲強(qiáng)龍片),非甾體消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)(雙氯芬酸鈉緩釋片、尼美舒利片、雙氯滅痛片、美洛昔康片、依托考昔片、塞來(lái)昔布膠囊),改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)(來(lái)氟米特片、甲氨蝶呤片、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺)。其中雷公藤制劑中藥聯(lián)合NSAID/DMARD治療的有70例(62.50%)，比例最大(表2)。

表2 雷公藤制劑及合并用藥情況Table 2 Tripterygium preparations and concomitant drugs

2.3 患者臨床表現(xiàn)、DILI臨床分型、RUCAM評(píng)分、DILI分級(jí)情況 112例患者中，關(guān)節(jié)痛為主要臨床表現(xiàn)，共110例，占98.21%。從DILI臨床分型上看，5例為肝細(xì)胞損傷型，5例為膽汁淤積型，其余為肝臟生化學(xué)檢查異常。RUCAM評(píng)分6～8分最多，66例，占58.93%。1級(jí)肝損傷有110例，占絕大多數(shù)(98.21%)(表3)。

表3 112例患者的臨床表現(xiàn)、DILI臨床分型、RUCAM評(píng)分及嚴(yán)重程度分級(jí)Table 3 Clinical manifestations, DILI clinical classification,RUCAM score and severity classification of 112 patients

2.4 患者的治療及預(yù)后情況 有39例(31.25%)患者ALT>2×ULN，停用雷公藤制劑，并臥床休息，予以保肝降酶治療。其余患者繼續(xù)使用雷公藤及其相關(guān)制劑，并加用保肝藥物。以上處理療程均<6個(gè)月，所有患者出院前復(fù)查肝功能均好轉(zhuǎn)，無(wú)加重及死亡。

2.5 雷公藤制劑及合并用藥導(dǎo)致的DILI 根據(jù)表2患者合并用藥情況，比較4組患者肝功能、臨床類(lèi)型及嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示：4組患者AST、ALP、GGT水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；雷公藤制劑中藥+糖皮質(zhì)激素+NSAID/DMARD組的ALP、GGT水平顯著高于雷公藤制劑中藥+NSAID/DMARD組(P值均<0.05)(表4)。

2.6 合并基礎(chǔ)疾病與雷公藤制劑及合并用藥導(dǎo)致DILI的關(guān)系 根據(jù)表1的調(diào)查結(jié)果，進(jìn)一步分析了合并非酒精性脂肪性肝病患者以及合并高血壓患者的肝功能、臨床類(lèi)型及嚴(yán)重程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：3組患者ALT、Alb水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。進(jìn)一步組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)疾病為非酒精性脂肪性肝病的患者ALT水平顯著高于無(wú)合并基礎(chǔ)疾病的患者(P<0.05)(表5)。

表4 雷公藤制劑及合并用藥導(dǎo)致的DILITable 4 DILI caused by tripterygium wilfordii preparations and concomitant medications

表5 患者合并基礎(chǔ)疾病與雷公藤制劑及合并用藥導(dǎo)致DILI的關(guān)系Table 5 The relationship between underlying diseases and DILI caused by tripterygium wilfordii preparations and concomitant medications

3 討論

目前治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物大致有5類(lèi)，包括植物藥、糖皮質(zhì)激素、NSAID、DMARD、生物制劑。植物藥中尤其以雷公藤制劑療效確切、應(yīng)用廣泛。但是，也存在性腺抑制、骨髓抑制與肝損傷等副作用，尤其是肝毒性發(fā)生常見(jiàn)，需要積極了解該制劑發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)與毒理機(jī)制等，提高臨床用藥安全性。

課題組長(zhǎng)期進(jìn)行雷公藤導(dǎo)致的肝損害的研究。在80例雷公藤導(dǎo)致的肝損傷回顧性研究[10]中發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)疾病多為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，鮮有嚴(yán)重肝損傷，影像學(xué)表現(xiàn)主要為脂肪肝、膽囊炎癥的變化。本文觀察病例均以類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為主要基礎(chǔ)疾病，收集服用雷公藤制劑及合并用藥相關(guān)DILI患者112例，分析提示雷公藤制劑主要包括雷公藤草藥的湯劑、黃藤酒、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片。其引起的DILI主要類(lèi)型為肝臟生化學(xué)檢查異常，占91.07%?；颊吲R床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)痛、口干口苦，這與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)相符。而乏力、嘔吐、厭油、胃納減退等與肝損傷相關(guān)的臨床表現(xiàn)并不常見(jiàn)，多數(shù)患者無(wú)明顯消化道癥狀，僅在肝功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常。DILI多為急性過(guò)程，程度較輕，為1級(jí)輕度肝損傷，預(yù)后較好。對(duì)于肝損傷較輕的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，可在繼續(xù)使用或減少藥物劑量的情況下繼續(xù)使用雷公藤制劑，同時(shí)應(yīng)用保肝的藥物聯(lián)合干預(yù)。

復(fù)雜疾病的臨床用藥往往同時(shí)使用多種制劑，合并用藥對(duì)于DILI的影響十分復(fù)雜，甚至影響DILI的診斷。原因不僅有藥物的疊加效應(yīng)，也有藥物的相互作用[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)雷公藤制劑聯(lián)合用藥分組，4組間AST、ALP、GGT有差異(P值均<0.05)，組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)雷公藤制劑同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及NSAID/DMARD較雷公藤制劑同時(shí)聯(lián)合NSAID/DMARD的患者ALP、GGT升高更為顯著(P值均<0.05)，提示雷公藤制劑同時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及NSAID/DMARD的肝損傷最明顯，并不能排除中西藥聯(lián)用的疊加效應(yīng)或相互作用對(duì)肝損傷的影響。

納入本研究的患者主要疾病是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也有部分患者同時(shí)合并其他疾病。這些合并基礎(chǔ)疾病，尤其是肝病對(duì)DILI的影響如何，是目前研究的難點(diǎn)，也是關(guān)注的重點(diǎn)。既往文獻(xiàn)[14]關(guān)于存在慢性肝病基礎(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)也十分有限，一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高?！端幬镄愿螕p傷：亞太肝病研究學(xué)會(huì)共識(shí)指南(2021)》[15]指出，潛在的肝病增加了DILI發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了不良結(jié)局和病死率的風(fēng)險(xiǎn)。如何區(qū)別雷公藤制劑引起的DILI，還是肝病基礎(chǔ)疾病自然發(fā)展加重？脂肪肝和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)？一項(xiàng)前瞻性研究[16]中發(fā)現(xiàn)，899例DILI患者中89例(10%)有慢性肝病基礎(chǔ)，其中47例患有脂肪肝或原因不明的慢性肝病。既往有肝病的患者肝損傷的嚴(yán)重程度往往更高，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)，既往患有肝病的患者病死率更高(16% vs 5.2%，P<0.001)。脂肪肝和肥胖癥可能會(huì)增加由多種合成藥物(例如甲氨蝶呤和他莫昔芬)引起的急性DILI風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝損傷[17-19]。課題組既往的研究[10]發(fā)現(xiàn)，雷公藤導(dǎo)致的肝損傷患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有脂肪肝。本研究發(fā)現(xiàn)，伴隨有脂肪肝基礎(chǔ)疾病的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，比單純類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者ALT升高更為明顯，提示合并脂肪肝基礎(chǔ)疾病的患者肝損傷更為嚴(yán)重。

由于本研究是一項(xiàng)回顧性研究，因此存在一定局限性。首先，所有數(shù)據(jù)均通過(guò)病史回顧進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，部分病史未能完整提供服藥劑量、合并用藥的順序；其次，研究中心單一，病例數(shù)偏少。盡管如此，湖北省洪湖市中醫(yī)院以雷公藤制劑治療風(fēng)濕性疾病為特色，因此本研究能真實(shí)反映該雷公藤導(dǎo)致肝損傷的實(shí)際特征。

綜上所述，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可因用雷公藤制劑及合并用藥發(fā)生的DILI，其以中年女性居多，肝損傷較輕，無(wú)明顯慢性化，預(yù)后較好。聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和NSAID/DMARD的患者，或者合并脂肪肝基礎(chǔ)疾病的患者，肝損傷更嚴(yán)重。

倫理學(xué)聲明:本研究方案于2018年8月經(jīng)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2020-858-64-01，所有患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：沈婷婷負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；李光耀、羅瓊、李盟、孫鑫、陶艷艷參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；周祖山、劉成海負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。