李建設(shè)，常錦萍，田濤

兒童蕁麻疹是兒童期常見皮膚病，以瘙癢性風(fēng)團(tuán)和（或）血管性水腫為主要表現(xiàn)，依據(jù)病程長短，蕁麻疹又分為急性蕁麻疹（＜6周）及慢性蕁麻疹（＞6周），目前兒童主要以急性蕁麻疹為主，慢性發(fā)病較少，因此其病因及機(jī)制仍尚未明確，治療存在一定困難［1-2］。鹽酸西替利嗪滴劑是第二代H1受體拮抗劑，能迅速阻斷H1受體，具有起效快、藥效持久的特點(diǎn)，且安全性較好［3］。盡管目前抗組胺藥物不斷發(fā)展，但一項(xiàng)系統(tǒng)研究認(rèn)為，當(dāng)慢性蕁麻疹病人對抗組胺藥物反應(yīng)不佳時，無證據(jù)支持當(dāng)前西醫(yī)其他替代治療的療效，尋求其他治療方式成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)［4］。中醫(yī)治療蕁麻疹有一定歷史，該病在中醫(yī)中屬于“癮疹”范疇，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)生與本虛虧損相關(guān)，機(jī)體正氣虛弱，風(fēng)寒熱邪博于肌膚而發(fā)為此病，慢性蕁麻疹作為一種慢性頑固皮膚病，與脾腎的虧虛聯(lián)系密切，當(dāng)從脾腎角度論治［5-6］。五積散出自《太平惠民和劑局方·傷寒門》，主要針對寒、濕、氣、血、痰五積而設(shè)，故得名五積散，小兒慢性蕁麻疹常五積兼?zhèn)?，以五積散為底方化載，另配以祛瘀活血、清熱解毒藥物加減，在補(bǔ)腎益氣的同時活血化瘀，達(dá)到治療效果［7］。目前臨床較少有五積散用于小兒慢性蕁麻疹的報道，本研究將五積散加味敷臍聯(lián)合鹽酸西替利嗪滴劑用于臨床，探討其治療效果及可能的機(jī)制，旨在為兒童慢性蕁麻疹治療方法的選擇提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性隨機(jī)對照研究，選擇2016年2月至2019年12月開封市兒童醫(yī)院收治的156例兒童慢性蕁麻疹病人作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2013年EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO指南中慢性蕁麻疹診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，病程＞6周；年齡范圍2～12歲；入組前24 h內(nèi)有蕁麻疹癥狀及體征；經(jīng)體格檢查全身狀態(tài)良好，無其他影響本研究療效評價的疾??；病兒近親屬對本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝腎功能不全、自身免疫病、惡性腫瘤及糖尿病者；入組前一周使用其他抗組胺藥物者；入組前4周使用過糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥物、非甾體抗炎藥、β受體激動劑等藥物者；對本研究藥物過敏或不耐受者；不能依從本研究方案者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法在取得監(jiān)護(hù)人知情同意后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病兒分為觀察組及對照組，每組78例。對照組病兒給予鹽酸西替利嗪滴劑（香港澳美制藥廠，注冊證號HC20181013）口服，其中2～6歲病兒給予每日0.5 mL（約14滴），1次口服或早晚各服用0.25 mL（約7滴），7～12歲病兒給予每日1 mL（約28滴），一次口服，連用4周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予五積散加味敷貼，敷貼穴位為神闕穴。五積散方藥：蒼術(shù)、川芎、當(dāng)歸、銀柴胡、桃仁、紅花、炒枳殼、徐長卿、川樸、蟬衣、防風(fēng)各12 g，白芍15 g，益母草30 g，炙甘草5 g。上述藥物研磨后醋調(diào)為膏狀，敷貼于神闕穴，每日1次，7 d為一個療程，連續(xù)使用4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)蕁麻疹嚴(yán)重程度評分［9］：于治療前及治療后進(jìn)行評估，①瘙癢程度：0分，無瘙癢；1分，輕度瘙癢，不影響睡眠及生活；2分，中度瘙癢，因瘙癢覺醒次數(shù)≤2次，影響睡眠但對正常生活無影響；3分，重度瘙癢，影響睡眠及生活。②風(fēng)團(tuán)數(shù)目：0分，無風(fēng)團(tuán)；1分，1～6個；2分，7～12個；3分，12個以上。③風(fēng)團(tuán)直徑（測定最大風(fēng)團(tuán)）：0分，無；1分，＜1.5 cm；2分，1.5～2.5 cm；3分，＞2.5 cm。④風(fēng)團(tuán)發(fā)作次數(shù)：0分，無；1分，1次/天；2分，2～3次/天；3分，＞3次/天。⑤風(fēng)團(tuán)發(fā)作時間：0分，無；1分，＜4 h；2分，4～12 h；3分，＞12 h。

臨床生化指標(biāo)測定：于治療前及治療后進(jìn)行測定，①血清IgE：采集晨起空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫法測定免疫球蛋白（Ig）E、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、干擾素γ（INF-γ）水平，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。②T細(xì)胞亞群測定：采集晨起空腹靜脈血，EDTA抗凝處理，采用mindray公司BriCyte E6型流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測，采用MRFlow軟件進(jìn)行亞群計數(shù)，抗體及流式細(xì)胞試劑盒購自美國BD公司，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

對痊愈病兒進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計停藥后1～2周復(fù)發(fā)情況。

1.4 療效評價根據(jù)蕁麻疹嚴(yán)重程度評分變化情況進(jìn)行療效評價［10］，癥狀積分下降指數(shù)=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。將療效分為4個等級，痊愈，癥狀積分下降指數(shù)≥90%；顯效，癥狀積分下降指數(shù)60%～89%；好轉(zhuǎn)，下降指數(shù)30%～59%；無效，下降指數(shù)不足30%。總體有效率=（痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學(xué)分析，治療效果、并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；癥狀評分、IgE水平、T細(xì)胞亞群比例等計量資料采用表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時間點(diǎn)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組病兒治療情況及一般資料比較觀察組及對照組分別有3例、2例病人失訪，共75例、76例病兒被納入研究，經(jīng)比較，兩組病兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兒童慢性蕁麻疹151例一般資料比較

2.2 兩組病兒總體治療療效分析觀察組及對照組病兒總體治療有效率分別為90.67%、85.53%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.95，P=0.330）。見表2。

表2 兒童慢性蕁麻疹151例總體治療療效分析/例（%）

2.3 兩組病兒蕁麻疹嚴(yán)重程度評分治療前兩組病兒蕁麻疹嚴(yán)重程度評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組病兒瘙癢程度、持續(xù)時間等方面評分顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兒童慢性蕁麻疹151例嚴(yán)重程度評分/（分，）

表3 兒童慢性蕁麻疹151例嚴(yán)重程度評分/（分，）

組別對照組治療前治療后t，P值觀察組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)76 75瘙癢程度2.50±0.51 1.20±0.22 31.92，＜0.001 2.45±0.56 1.01±0.20 32.82，＜0.001 0.57，0.567 5.55，＜0.001風(fēng)團(tuán)數(shù)量1.69±0.28 0.92±0.11 34.42，＜0.001 1.74±0.31 0.89±0.10 35.91，＜0.001 1.04，0.300 1.75，0.082風(fēng)團(tuán)直徑1.50±0.40 0.78±0.12 24.14，＜0.001 1.45±0.36 0.76±0.11 25.43，＜0.001 0.81，0.421 1.07，0.288持續(xù)時間1.69±0.44 0.92±0.22 20.341，＜0.001 1.78±0.35 0.80±0.14 34.64，＜0.001 1.39，0.167 3.99，0.001發(fā)作次數(shù)1.29±0.35 0.48±0.12 30.05，＜0.001 1.33±0.41 0.45±0.10 29.89，＜0.001 0.65，0.520 1.67，0.098

2.4 兩組病人血清總IgE水平及炎性因子變化情況分析兩組病兒治療前總IgE水平及IL-4、INF-γ等指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組總IgE水平顯著低于對照組，INF-γ水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兒童慢性蕁麻疹151例總IgE水平及炎性因子變化情況分析/

表4 兒童慢性蕁麻疹151例總IgE水平及炎性因子變化情況分析/

注：IgE為免疫球蛋白，IL-4為白細(xì)胞介素-4，INF-γ為干擾素γ。

組別對照組治療前治療后t，P值觀察組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)76 75 IgE/（g/L）105.14±24.15 68.52±12.74 17.31，＜0.001 101.23±27.45 55.17±10.28 21.14，＜0.001 0.93，0.354 7.08，＜0.001 IL-4/（ng/L）7.01±1.50 4.65±1.15 15.53，＜0.001 7.45±1.44 3.85±1.02 25.35，＜0.001 1.84，0.068 4.52，＜0.001 INF-γ/（ng/L）13.41±3.96 22.33±4.12 19.25，＜0.001 13.35±4.32 25.15±3.96 24.68，＜0.001 0.09，0.929 4.29，＜0.001

2.5 兩組病兒T淋巴細(xì)胞亞群變化情況分析兩組病兒治療前T淋巴細(xì)胞亞群比例比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組CD4+T淋巴細(xì)胞亞群比例及CD4+/CD8+值顯著高于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兒童慢性蕁麻疹151例T淋巴細(xì)胞亞群變化情況分析/

表5 兒童慢性蕁麻疹151例T淋巴細(xì)胞亞群變化情況分析/

組別對照組治療前治療后t，P值觀察組治療前治療后t，P值兩組比較t，P值治療前治療后例數(shù)76 75 CD4+/%35.01±4.56 37.45±6.85 3.73，＜0.001 34.82±3.45 41.27±7.96 9.79，＜0.001 0.29，0.773 3.16，0.002 CD8+/%34.01±7.01 33.01±4.74 1.48，0.140 33.44±6.15 32.15±5.85 1.87，0.063 0.53，0.596 0.99，0.322 CD4+/CD8+1.05±0.31 1.19±0.27 4.21，＜0.001 1.04±0.27 1.29±0.30 7.59，＜0.001 0.21，0.833 2.15，0.033

2.6 安全性評價治療過程中，觀察組出現(xiàn)嗜睡及口干癥狀各3例，對照組出現(xiàn)2例嗜睡，3例口干癥狀，1例頭痛癥狀，兩組病兒不良反應(yīng)程度均較為輕微，未進(jìn)行特殊處理后續(xù)治療逐漸消失。

2.7 兩組病兒隨訪情況分析對痊愈病兒進(jìn)行隨訪統(tǒng)計復(fù)發(fā)情況，觀察組病兒停藥2周后2例復(fù)發(fā)，對照組7例復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)率分別為6.67%（2/30）、31.82%（7/22），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.61，P=0.018）。

3 討論

慢性蕁麻疹病程長，發(fā)作不規(guī)律，且多數(shù)病人可因瘙癢導(dǎo)致皮損癥狀，對病人生活質(zhì)量造成較大不良影響。目前H1受體阻斷劑被推薦為慢性蕁麻疹的一線用藥，鹽酸西替利嗪滴劑屬于H1受體阻斷劑，已被廣泛用于臨床，研究表明其可有效控制大部分病人的風(fēng)團(tuán)發(fā)作［11-12］，本研究中單獨(dú)使用鹽酸西替利嗪滴劑的病兒有效率可達(dá)86.84%，但復(fù)發(fā)率較高，提示單一用藥雖可較好地控制癥狀，但易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。中醫(yī)將慢性蕁麻疹歸為“癮疹”范疇，其發(fā)病原因多與風(fēng)邪侵襲有關(guān)，而氣血虧虛、脾胃虛弱、稟賦不足為其內(nèi)在因素，在治療過程中，在逐淤祛邪基礎(chǔ)上益氣固表是其主要治療原則［13］。五積散由白芷、川芎、當(dāng)歸、炙甘草、肉桂、芍藥、陳皮、炒枳殼、半夏、蒼術(shù)、麻黃、干姜、桔梗、生姜、川樸等藥物組成，《太平惠民和劑局方》記載其“調(diào)中順氣，可治脾胃宿冷、腹脹腹痛，或外感風(fēng)寒，心腹昏痛、肩背拘急、肢體怠惰，或氣血不調(diào)，或閉不痛”。本研究在鹽酸西替利嗪滴劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用五積散加減敷貼治療小兒慢性蕁麻疹，結(jié)果顯示盡管兩組病兒在治療有效率方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在治療后病兒瘙癢程度、持續(xù)時間等方面評分低于單一用藥組，提示在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合使用五積散加減敷貼治療可一定程度改善病兒臨床癥狀。目前較少有研究報道五積散治療小兒蕁麻疹的報道，結(jié)合組方進(jìn)行分析，方中蒼術(shù)歸脾胃經(jīng)，《本草正》曰其可調(diào)味進(jìn)食，去心腹脹滿，解諸郁結(jié)；枳殼性溫，味苦，《本草綱目》曰其“功能利氣、寬中除脹”，《本草經(jīng)疏》曰其“有苦泄辛散之功，也可引風(fēng)藥入二臟，為治風(fēng)之所需”；川芎歸肝、膽、心包經(jīng)，善活血行氣、祛風(fēng)止痛；當(dāng)歸性甘、溫，可補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，為婦科調(diào)經(jīng)之要藥。以五積散為底方，佐以益母草祛瘀活血、消腫利尿，紅花疏通血?dú)?，促進(jìn)諸藥的吸收，全方散寒之功較原方減弱，重在活血化瘀，助祛除外邪［14］。除上述藥物特性，本研究中臍貼給藥方式也對疾病治療具有一定助益，肚臍為神闕穴，聚小兒精氣，聯(lián)臟腑氣機(jī)，神闕穴皮膚淺薄，以藥物外敷，有利于藥物的吸收。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，外界因素引起肥大細(xì)胞脫顆粒、組胺及其他炎癥介質(zhì)的釋放是慢性蕁麻疹發(fā)病主要機(jī)制，其中T細(xì)胞免疫功能紊亂在其中發(fā)揮重要作用［15］。有研究表明，慢性蕁麻疹病人本身存在T細(xì)胞亞群比例的失調(diào)，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比例的降低可能導(dǎo)致蕁麻疹的發(fā)生［16-17］。本研究以T淋巴細(xì)胞亞群比例及輔助細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子作為研究指標(biāo)分析治療效果，兩組病兒CD4+淋巴細(xì)胞比例升高，CD4+/CD8+比例升高，且IL-4明顯降低，INF-γ升高，總體IgE水平也明顯降低，提示兩種治療方式均可能可通過改善機(jī)體免疫失調(diào)狀態(tài)達(dá)到控制蕁麻疹的效果，而在鹽酸西替利嗪滴劑基礎(chǔ)上聯(lián)合使用五積散臍貼治療效果更好。結(jié)合五積散臍貼藥方及治療方法分析其現(xiàn)代藥理學(xué)作用機(jī)制，現(xiàn)代藥理學(xué)表明，當(dāng)歸、川芎均有對抗血小板聚集、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等功效［18-19］；白芍可抑制副交感神經(jīng)興奮，有較好的解痙效果，且其抗菌作用較強(qiáng)，也可促進(jìn)細(xì)胞免疫功能恢復(fù)正常［20］；枳殼提取物辛弗林具有調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮的效果，也有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗炎功效，上述藥物對機(jī)體免疫具有調(diào)節(jié)作用［21］。

綜上，五積散加味敷臍聯(lián)合鹽酸西替利嗪滴劑可顯著改善兒童慢性蕁麻疹臨床癥狀，有較好的治療效果，相較于鹽酸西替利嗪滴劑單藥治療可降低復(fù)發(fā)率，其機(jī)制可能與調(diào)控機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群平衡及炎性因子水平相關(guān)。本研究納入樣本量較少，且治療后隨訪時間較短，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并增加隨訪時間，探討其遠(yuǎn)期療效及安全性。