應(yīng)用蒙特卡羅模擬優(yōu)化亞胺培南在重癥病人鮑曼不動(dòng)桿菌感染中的給藥方案

孫璐，孟丹丹，董海燕

鮑曼不動(dòng)桿菌（acinetobacter baumannii）為非發(fā)酵革蘭陰性菌，在環(huán)境中具有很強(qiáng)的持久性并能迅速傳播且耐藥性高，是當(dāng)今醫(yī)院內(nèi)感染的重要條件致病菌［1］，已成為重癥病人發(fā)生院內(nèi)感染的噩夢(mèng)，而鮑曼不動(dòng)桿菌所致感染的充分治療對(duì)于病人的生存至關(guān)重要。碳青霉烯類藥物是鮑曼不動(dòng)桿菌感染的首選藥物，特別是在低碳青霉烯耐藥區(qū)域，仍然是治療的一線用藥［2］。然而，鮑曼不動(dòng)桿菌易產(chǎn)生強(qiáng)獲得耐藥性的特點(diǎn)，使得恰當(dāng)抗菌藥物方案的制定顯得尤為重要。亞胺培南（IMP）是臨床上常用的碳青霉烯類抗菌藥物，因具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)而常用于重癥病人鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療。然而，在重癥病人中，病理生理的變化和其他干預(yù)措施的實(shí)行會(huì)影響到亞胺培南體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)（PK）特性，進(jìn)而可導(dǎo)致藥物治療濃度改變，增加了用藥不足或過(guò)度的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是接受連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）治療的病人。因此，對(duì)于接受CRRT治療的重癥病人，優(yōu)化其亞胺培南使用時(shí)的給藥方案對(duì)抗感染治療至關(guān)重要。

盡管目前已有少數(shù)研究評(píng)價(jià)了重癥病人中亞胺培南PK特性，然而，當(dāng)這些病人發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)，接受CRRT與否對(duì)亞胺培南給藥方案優(yōu)化的影響尚未見報(bào)道。因此本研究依據(jù)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論，擬通過(guò)蒙特卡羅模擬（MCS）優(yōu)化CRRT及非CRRT重癥病人的亞胺培南給藥方案，以期為臨床此類感染提供亞胺培南個(gè)體化給藥方案參考，從而提高臨床療效，降低耐藥產(chǎn)生，促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)搜索，檢索年限為1989年1月至2019年12月。英文檢索詞包括：imipenem、pharmacokinetics、intensive care unit、critically ill patients、carbapenems。 中 文 檢 索 詞 包括：亞胺培南、藥物動(dòng)力學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、重癥監(jiān)護(hù)室、重癥、碳青霉烯等。尋找已公開發(fā)表的重癥病人中使用亞胺培南的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，并將相關(guān)結(jié)果納入研究。所有描述重癥病人亞胺培南藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)研究都進(jìn)行了評(píng)估（圖1）。

圖1 重癥病人亞胺培南藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)研究流程圖

1.2 亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的最低抑菌濃度（MIC）分布微生物學(xué)數(shù)據(jù)選自中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究公布的亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌MIC的菌群分布［3］，結(jié)果見表1。

1.3 PK/PD分析亞胺培南是時(shí)間依賴性抗菌藥，其與臨床療效最相關(guān)的PK/PD指標(biāo)為：游離藥物濃度超過(guò)病原菌MIC的時(shí)間占比（fT＞MIC）。研究表明，在一般情況下對(duì)于碳青霉烯類藥，40%fT＞MIC即可獲得較好療效［4］；但是，對(duì)于重癥病人，fT＞4～5 MIC可最大限度地提高臨床治愈的可能性［5］，也有研究建議這些病人碳青霉烯類藥物fT＞MIC需達(dá)到100%才能獲得好的臨床治愈和細(xì)菌清除［6］。因此，本研究分別計(jì)算亞胺培南不同給藥方案的fT＞MIC和fT＞4MIC（計(jì)算公式如下）［7］，并且以40%fT＞4MIC和100%fT＞MIC作為PK/PD目標(biāo)值。

其中，Dose為24 h給藥劑量（mg）；f為游離藥物百分?jǐn)?shù)；t1/2為生物半衰期（h）；Vd為表觀分布容積（L）；τ為給藥間隔（h）。

1.4 蒙特卡羅模擬應(yīng)用Oracle Crystal Ball軟件（V 11.1.1.1.00）對(duì)亞胺培南的9種給藥方案（即0.5 g、6小時(shí)/次，0.5 g、8小時(shí)/次，0.5 g、12小時(shí)/次，0.75 g、6小時(shí)/次，0.75 g、8小時(shí)/次，0.75 g、12小時(shí)/次，1 g、6小時(shí)/次，1 g、8小時(shí)/次，1 g、12小時(shí)/次）進(jìn)行蒙特卡羅模擬，通過(guò)模擬10 000例病人，計(jì)算出亞胺培南達(dá)到PK/PD目標(biāo)的達(dá)標(biāo)概率（PTA），以PTA＞90%作為最佳給藥方案。對(duì)于所有給藥方案，均計(jì)算MIC在0.125～16 mg/L時(shí)fT＞MIC和fT＞4MIC的PTA。在模擬期間，假定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)清除率（CL）、表觀分布容積（Vd）和t1/2服從正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，f服從均勻分布，置信區(qū)間設(shè)置為95%。

2 結(jié)果

2.1 亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌MIC值分布頻率亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌MIC主要分布范圍在0.125～64 mg/L，MIC分布頻率見表1。

表1 亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌最低抑菌濃度（MIC）分布頻率

2.2 亞胺培南在重癥病人中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)通過(guò)查閱已發(fā)表文獻(xiàn)報(bào)道，有16項(xiàng)研究報(bào)道了亞胺培南在接受CRRT和非CRRT的重癥病人的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，共有333例病人參與了這些研究，其中接受CRRT的重癥病人116例，接受非CRRT的重癥病人217例［8-23］。研究對(duì)象的年齡為（59±6）歲；不同研究使用的亞胺培南劑量不同，藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，亞胺培南在CRRT病人中的CL平均為7.8 L/h，Vd平均為28.6 L；亞胺培南在非CRRT病人中的清除率平均為12.3 L/h，表觀分布容積平均為29.4 L，見表2。

表2 接受CRRT或非CRRT的重癥病人中亞胺培南的CL和Vd參數(shù)

2.3 蒙特卡羅模擬應(yīng)用蒙特卡羅模擬法對(duì)重癥病人中接受CRRT者及非CRRT者的亞胺培南9種不同給藥方案的達(dá)標(biāo)概率進(jìn)行模擬，分別以40%fT＞4MIC、100%fT＞MIC為目標(biāo)值的模擬結(jié)果見圖2，3。

2.3.1 以40%fT＞4MIC為目標(biāo)值的蒙特卡羅模擬以40%fT＞4MIC為目標(biāo)值對(duì)亞胺培南9種給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬，結(jié)果表明，隨著MIC的增加，不同給藥方案的PTA值均呈下降趨勢(shì)；當(dāng)MIC≤2 mg/L時(shí)，CRRT病人和非CRRT病人中0.5 g 6小時(shí)/次、0.75 g 6小時(shí)/次、0.75 g 8小時(shí)/次、1 g 6小時(shí)/次和1 g 8小時(shí)/次等給藥方案的PTA均能達(dá)到90%以上；當(dāng)MIC=4 mg/L時(shí)，CRRT病人0.5 g 6小時(shí)/次、0.75 g6小時(shí)/次、0.75 g 8小時(shí)/次、1 g 6小時(shí)/次和1 g 8小時(shí)/次給藥方案的PTA均能達(dá)到90%以上；非CRRT病人0.5 g 6小時(shí)/次、0.75 g 6小時(shí)/次和1 g 6小時(shí)/次給藥方案的PTA均能達(dá)到90%以上；當(dāng)MIC=8 mg/L時(shí)，CRRT病人0.75 g、6小時(shí)/次和1 g、6小時(shí)/次給藥方案的PTA均能達(dá)到90%以上，分別為90.80%和97.82%；非CRRT病人僅1 g、6小時(shí)/次輸注給藥方案的PTA能達(dá)到90%以上，為91.58%；當(dāng)MIC=16 mg/L時(shí)，CRRT和非CRRT病人所有給藥方案的PTA均未能達(dá)到90%以上。見圖2。

2.3.2 以100%fT＞MIC為目標(biāo)值的蒙特卡羅模擬以100%fT＞MIC為目標(biāo)值對(duì)亞胺培南9種給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬，結(jié)果表明，當(dāng)MIC≤2 mg/L時(shí)，CRRT病人0.5 g、6小時(shí)/次，0.75 g、6小時(shí)/次，1 g、6小時(shí)/次和1 g、8小時(shí)/次的給藥方案的PTA均能達(dá)到90%以上；非CRRT病人0.75 g、6小時(shí)/次和1 g、6小時(shí)/次給藥方案的PTA均能達(dá)到90%以上；當(dāng)MIC=4 mg/L時(shí)，僅CRRT病人0.5 g、6小時(shí)/次，0.75 g、6小時(shí)/次和1 g、6小時(shí)/次給藥方案的PTA能達(dá)到90%以上；非CRRT病人所有給藥方案的PTA均不能達(dá)到90%以上；當(dāng)MIC=8 mg/L時(shí)，CRRT病人僅1 g、6小時(shí)/次給藥方案的PTA能達(dá)到90%以上，為92.01%；非CRRT病人所有給藥方案的PTA均未能達(dá) 到90%以 上；當(dāng)MIC=16 mg/L時(shí)，CRRT和 非CRRT病人所有給藥方案的PTA均未能達(dá)到90%以上。見圖3。

3 討論

本研究范圍涵蓋了一系列不同的CRRT模式，包括連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過(guò)（CAVH）、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）和連續(xù)動(dòng)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)（CVVHDF）等。由于亞胺培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同CRRT模式下存在的差異不大，如Fish等［11］的研究中，研究數(shù)據(jù)顯示亞胺培南在接受CVVHDF與CVVH的病人中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不同，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Li等［24］的研究中CVVH和CVVHDF透析方法在藥物透析清除率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，本研究對(duì)不同CRRT模式的亞胺培南文獻(xiàn)進(jìn)行了整體比較。

本研究中，我們回顧了已發(fā)表文獻(xiàn)中重癥病人使用亞胺培南的PK特性［8-23］，結(jié)果表明，在以往的研究中，無(wú)論是接受CRRT者還是非CRRT者，其CL與Vd在不同研究中差別較大，分別為（5.3～14.7 L/h比8.4～18.4 L/h）和（19.2～35.1 L比12.2～45.5 L），這些差異考慮與研究人群的不同有關(guān)［25］。進(jìn)一步結(jié)合病原菌MIC，本研究采用不同的PK/PD目標(biāo)值，對(duì)接受CRRT和非CRRT的重癥病人治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的給藥方案分別進(jìn)行了優(yōu)化模擬，結(jié)果表明，在MIC≤2 mg/L時(shí)，以40%fT＞4MIC為目標(biāo)值，無(wú)論是否進(jìn)行CRRT，0.5 g、6小時(shí)/次，0.75 g、6小時(shí)/次，0.75 g、8小時(shí)/次，1 g、6小時(shí)/次和1 g、8小時(shí)/次均可獲得滿意的PTA（＞90%），而鑒于高劑量情況下亞胺培南更易發(fā)生癲癇的不良反應(yīng)［26］，從安全性角度考慮，0.5 g、6小時(shí)/次對(duì)抗MIC≤2 mg/L的鮑曼不動(dòng)桿菌感染即可，這與Li、Xie［8］的研究結(jié)果基本一致。但是，與上述結(jié)果不同，當(dāng)目標(biāo)值為100%fT＞MIC時(shí)，對(duì)于CRRT病人，提高給藥頻次為每日4次（0.5 g、6小時(shí)/次，0.75 g、6小時(shí)/次，1 g、6小時(shí)/次）均可達(dá)較高PTA（＞90%），對(duì)于這些病人給予0.5 g、6小時(shí)/次即可，對(duì)于非CRRT病人，如果以100%fT＞MIC為目標(biāo)值則需要較高劑量（如0.75 g、6小時(shí)/次）。

另一方面，就PK/PD目標(biāo)值而言，已有研究表明碳青霉烯類的消耗量正在不斷增加，同時(shí)革蘭氏陰性菌對(duì)碳青霉烯的耐藥性也在不斷增加［27］，因此，為了避免碳青霉烯類耐藥的發(fā)生，隨著MIC增高（如≥4 mg/L），采用100%fT＞MIC目標(biāo)值并兼顧安全性的給藥方案將更有利于達(dá)到較好療效。

此外，本研究中仍存在一些不足之處，研究中通過(guò)蒙特卡羅模擬確定的最佳給藥方案僅為理想方案，研究結(jié)果的實(shí)際價(jià)值仍需進(jìn)一步在真實(shí)世界病人中進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究中我們基于PK/PD理論對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌感染的重癥病人使用亞胺培南的給藥方案進(jìn)行了模擬優(yōu)化，結(jié)果表明，對(duì)于接受CRRT者，目前使用的亞胺培南給藥方案在MIC≤2 mg時(shí)達(dá)到了良好的目標(biāo)；而對(duì)于非CRRT者，更嚴(yán)格的目標(biāo)值（100%fT＞MIC）下，需同時(shí)考慮給藥頻次與給藥劑量，0.75 g、6小時(shí)/次的劑量方案即可達(dá)到較好PTA（＞90%）。另外，隨著MIC的增加（≥4 mg/L），亞胺培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性降低，為減緩耐藥的發(fā)生，建議考慮使用較嚴(yán)格的目標(biāo)值（100%fT＞MIC），這種情況下，接受CRRT的重癥病人在亞胺培南給藥方案制定時(shí)需兼顧給藥頻次與給藥劑量進(jìn)行優(yōu)化，并建議結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)來(lái)達(dá)到臨床用藥的有效安全，而非CRRT的重癥病人則建議使用敏感性更好的抗菌藥物。