我院2015～2020 年192 例亞胺培南西司他丁臨床應(yīng)用情況分析

范智彥 聶愛蕊

亞胺培南西司他丁為碳青霉烯類藥物,屬特殊使用級(jí)抗菌藥物,適用于多種病原體所致的混合感染,覆蓋需氧菌和厭氧菌,決定了其抗菌治療的廣譜性,并且對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性,因此對(duì)多重耐藥革蘭陰性桿菌——腸桿菌科細(xì)菌能夠進(jìn)行有效治療。目前臨床常用為其復(fù)方制劑,即亞胺培南500 mg 和西司他丁500 mg。根據(jù)全國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,目前我國碳青霉烯類對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌活性降低,導(dǎo)致耐藥性上升,2019 年全國碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌的檢出率平均為10.9%,較2018 年上升了0.8 個(gè)百分點(diǎn),雖然各地區(qū)的檢出率有升有降,表現(xiàn)不一,但是總體耐藥率仍然呈緩慢上升趨勢［1］。碳青霉烯類一直是本院重點(diǎn)管理品種藥物,自2017 年9 月國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)等3 個(gè)技術(shù)文件的通知》［2］后,本院開始對(duì)碳青霉烯類藥物建立專檔監(jiān)管,同時(shí)開展此類藥物病歷的全點(diǎn)評(píng)工作,以規(guī)范碳青霉烯類藥物在臨床的應(yīng)用。現(xiàn)將本院2015～2020 年使用亞胺培南西司他丁的患者作為研究對(duì)象,剖析亞胺培南西司他丁在臨床上的使用情況,結(jié)合對(duì)建檔之前病歷的追溯,進(jìn)行合理性評(píng)價(jià),為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015 年1 月1 日～2020 年12 月31 日收治的192 例使用注射用亞胺培南西司他丁治療的出院患者作為研究對(duì)象。

1.2 方法 使用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),收集關(guān)于患者的信息：就診科室、性別、年齡、與感染診斷情況、藥物用法用量、是否邀請(qǐng)專家會(huì)診、病程記錄有無分析、微生物送檢情況等,并錄入EXCEL 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)資料采用百分率(%)表示。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果判定亞胺培南西司他丁使用的合理性。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)患者臨床數(shù)據(jù),分析注射用亞胺培南西司他丁臨床應(yīng)用情況、病原學(xué)檢出情況以及臨床應(yīng)用不合理問題。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn) 《關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)等3 個(gè)技術(shù)文件的通知》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015 版［3］、注射用亞胺培南西司他丁說明書等。

2 結(jié)果

2.1 患者基本臨床情況 所有患者中以男性為主,占比為59.9%,>60 歲老年人為主,占比65.1%,有的老年患者年齡達(dá)91 歲,住院科室以ICU 為主,占比為36.5%,感染性診斷以肺部感染為主,占比53.6%。見表1。

表1 患者基本臨床情況(n,%)

2.2 注射用亞胺培南西司他丁臨床應(yīng)用情況 注射用亞胺培南西司他丁應(yīng)用頻次以q.8 h.(51.0%)為主,其次為q.6 h.(39.6%)；應(yīng)用療程以3～7 d 應(yīng)用占比最高,為60.4%；治療結(jié)果有效165 例,占比較高,為85.9%。見表2。

表2 注射用亞胺培南西司他丁臨床應(yīng)用情況(n,%)

2.3 病原學(xué)檢出情況分析 在病原學(xué)檢測中,以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、白色念球菌為主,占比分別為29.2%、14.1%、13.5%。見表3。

表3 病原學(xué)檢出情況分析(n,%)

2.4 注射用亞胺培南西司他丁臨床應(yīng)用不合理情況分析 注射用亞胺培南西司他丁用量不適宜占臨床應(yīng)用不合理情況的主要原因,占比為31.5%；其次為使用前未送檢及未邀請(qǐng)專家會(huì)診,占比分別為29.6%和27.8%。見表4。

表4 注射用亞胺培南西司他丁臨床應(yīng)用不合理情況分析(n,%)

3 討論

亞胺培南西司他丁是復(fù)方制劑,臨床常用的組方比例為1︰1,由美國Merck Sharp Dohme公示研制,亞胺培南是一種新型β-內(nèi)酰胺類抗生素-亞胺硫霉素［4］,是從鏈霉素培養(yǎng)液中分離出硫霉素經(jīng)半合成而制取,具有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的能力,可以殺滅絕大部分G+和G-的需氧和厭氧等不同種類的病原菌,如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌,革蘭陽性的金黃色葡萄球、糞腸球菌,厭氧菌脆弱擬桿菌等。因此,為更好地剖析亞胺培南西司他丁的臨床用藥情況,本文選擇了本院2015～2020 年收治的192 例使用亞胺培南西司他丁患者作為研究對(duì)象,現(xiàn)將相關(guān)用藥情況進(jìn)行系統(tǒng)性分析。

有研究發(fā)現(xiàn),亞胺培南經(jīng)腎臟排泄近70%,人腎脫氫肽酶-I(DHP-I)易使亞胺培南失活,導(dǎo)致亞胺培南在尿液中濃度較低,同時(shí)亞胺培南還通過耗竭谷胱甘肽阻斷線粒體底物的攝取和呼吸,引起氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷。西司他丁為特異性酶抑制劑,通過阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝,從而提高在尿液中的濃度［5］。兩者合用效應(yīng)增強(qiáng)明顯,大大的提高了抗菌活性,可以用于多種病原體所致的中、重度感染［6］。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATs)是位于腎臟近端小管細(xì)胞的基底外側(cè)膜上,其主要作用是促進(jìn)底物從血液進(jìn)入小管細(xì)胞,OATs 介導(dǎo)的毒性代謝產(chǎn)物的積累可引起腎毒性［7,8］。有研究發(fā)現(xiàn),亞胺培南西司他丁是hOAT1 和hOAT3 的底物,OATs 介導(dǎo)的亞胺培南在細(xì)胞內(nèi)積累和腎轉(zhuǎn)運(yùn)促成了其細(xì)胞毒性和腎毒性,西司他丁抑制OATs 減少亞胺培南的腎暴露,從而在體內(nèi)和體外保護(hù)受亞胺培南誘導(dǎo)的腎損傷。

本文研究中,使用科室分布主要以ICU、腫瘤科及呼吸內(nèi)科為主,占比分別為36.5%、24.5%和12.5%。亞胺培南西司他丁作為一種抗菌譜廣的藥物,在對(duì)急重癥患者等的治療中,可以更好地實(shí)現(xiàn)抗炎等效果,對(duì)于控制病情的發(fā)展具有重要意義。特別是對(duì)于慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎患者,使用亞胺培南西司他丁的治療效果顯著,對(duì)于穩(wěn)定病情、緩解病情發(fā)展有重要作用。為此,在科室分布上,ICU、呼吸內(nèi)科的分布占比較大,這與亞胺培南西司他丁的用藥性質(zhì)直接相關(guān)。

在本文研究中,所有患者中以男性為主,占比為59.9%,>60 歲老年人為主,占比65.1%。這主要是因?yàn)椋孩倌行钥咕杂盟幷急容^大,特別是亞胺培南西司他丁在男性抗感染治療中有較廣泛應(yīng)用；②由于中老年患者伴隨有多種疾病,特別是肺炎、感染方面的疾病,導(dǎo)致亞胺培南西司他丁的使用率提高,明顯高于中青年群體；③從感染診斷來看,主要以肺部感染為主,占比53.6%,很大部分男性患者有吸煙史,肺部感染方面的基本發(fā)生率明顯高于女性。此外,感染性休克、膿毒血癥等的發(fā)生率也較高,該疾病的發(fā)生群體以老年為主,這也是60 歲以上老年患者亞胺培南西司他丁使用率較高的原因。

有研究在報(bào)道中指出,65 歲以上患者使用亞胺培南西司他丁治療中,未康復(fù)率達(dá)33.3%。這與老年患者免疫低有關(guān)。因免疫力低下老年人治療方案復(fù)雜,用藥品種多更易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性,在很大程度上影響老年患者的治療效果。此外,隨著患者用藥時(shí)間的推移,耐藥菌株出現(xiàn)變遷,這對(duì)于免疫力低下且患有多種基礎(chǔ)疾病的老年患者而言,不可忽視在使用亞胺培南西司他丁治療過程中很快出現(xiàn)病原體抵抗的問題。因此,臨床醫(yī)師要特別關(guān)注使用亞胺培南西司他丁進(jìn)行治療的老年患者,注重不同用藥群體的特點(diǎn),從而開展科學(xué)有效的藥物治療,真正體現(xiàn)用藥個(gè)體化。

盡管亞胺培南西司他丁的耐受性較好,但是不良反應(yīng)仍是臨床應(yīng)用中不可忽視的問題,除神經(jīng)系統(tǒng)(如癲癇發(fā)作)和消化系統(tǒng)(如惡心、腹瀉等)外,腎臟損傷也是亞胺培南西司他丁常見的不良反應(yīng),包括肌酐升高、尿液變色及少尿或無尿等［9］。本次點(diǎn)評(píng)中,用量問題占不合理問題的主要原因,分析原因是由于個(gè)別臨床醫(yī)師在開具藥物時(shí)未根據(jù)患者的肌酐情況及時(shí)調(diào)整用量。某患者因肺部感染入住ICU,用藥前肌酐為295.2 μmol/L,計(jì)算該患者肌酐清除率應(yīng)為15.22 ml/min,根據(jù)說明書,該患者應(yīng)為250 mg/次,q.12 h.給藥；醫(yī)囑給予1 g,q.6 h.用藥方式,導(dǎo)致患者在用藥第2、3 天肌酐水平持續(xù)上升。Cannella 等［10］的研究顯示,給予腎保護(hù)劑西司他丁并不能完全消除亞胺培南的腎毒性。

事實(shí)上,有研究報(bào)道亞胺培南西司他丁導(dǎo)致血肌酐及尿素升高的發(fā)生率低于1%［11］,這可能與實(shí)際情況有差距,因?yàn)榛颊吣I前氮質(zhì)血癥或腎功受損的因素通常已經(jīng)存在。因此臨床醫(yī)師在應(yīng)用亞胺培南西司他丁時(shí)應(yīng)考慮患者肌酐水平開具藥物用量［12］。在亞胺培南西司他丁的應(yīng)用過程中,如何更好地基于患者個(gè)體情況,科學(xué)實(shí)施有效用藥治療,更好地控制不良反應(yīng)發(fā)生,提高亞胺培南西司他丁用藥治療效果。

本文在對(duì)患者病原學(xué)的檢測中發(fā)現(xiàn),以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、白色念球菌為主,占比分別為29.2%、14.1%、13.5%。對(duì)于重癥患者,在用藥治療中更強(qiáng)調(diào)抗菌治療的廣譜性,能夠?qū)崿F(xiàn)多病原的有效控制。為此,碳青霉烯類抗菌藥物使用廣泛,能夠?qū)崿F(xiàn)有效耐酶治療,對(duì)產(chǎn)超廣譜β 內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定［13,14］。為此,醫(yī)師在臨床用藥治療的過程中,應(yīng)從病原學(xué)角度,更好地建立個(gè)性化治療方案,有目的性開展治療。特別是對(duì)于一些患者的降鈣素及血象較低的情況,可以選擇莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒坦治療；對(duì)于常見的急性腸炎等疾病,則以頭孢類藥物便可實(shí)現(xiàn)有效治療［15,16］。而對(duì)于一些諸如軟組織感染患者,并非以亞胺培南西司他丁為首選。也就是說,為更好地優(yōu)化抗感染治療方案,一方面要各科室要注重病原菌檢驗(yàn)工作,通過對(duì)于病原菌分布、特點(diǎn)等的準(zhǔn)確分析,可以更好地為抗感染治療提供科學(xué)依據(jù)；另一方面,醫(yī)院應(yīng)重視細(xì)菌培養(yǎng),在準(zhǔn)確的藥理特性等的分析中,不斷地優(yōu)化抗感染治療方案,對(duì)于進(jìn)一步降低不良發(fā)生率及耐藥性均具有十分重要的意義［17,18］。

通過此次點(diǎn)評(píng),雖然本院亞胺培南西司他丁使用情況較前有所好轉(zhuǎn),微生物送檢率符合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)廳(2015 版)》>80%的規(guī)定,但是微生物送檢的意識(shí)仍需加強(qiáng)［19,20］。同時(shí)部分醫(yī)師在病程中未能詳細(xì)記錄藥物應(yīng)用的臨床指征。因此,在下一步的工作中,作為一名藥師不僅要保持自覺學(xué)習(xí)的能力,持續(xù)提高專業(yè)知識(shí)水平,還要堅(jiān)持到臨床參與患者的藥物治療工作,增強(qiáng)實(shí)踐能力。結(jié)合當(dāng)前國家對(duì)抗菌藥物常態(tài)化的管理方案,與臨床醫(yī)師通過培訓(xùn)或交流的方式進(jìn)行多溝通,逐步提高臨床醫(yī)師合理使用碳青酶烯類藥物的水平,延緩耐藥的發(fā)生。