肝上皮樣血管內皮細胞瘤3例報告

張 瑜， 王花麗， 盧書明

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 a.消化內科， b.病理科， 遼寧 大連 116011

肝上皮樣血管內皮細胞瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma, HEHE)是一種較為少見的血管源性腫瘤，生物學行為具有惡性轉移潛能[1]。HEHE起病隱匿，缺少特異性臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，易出現(xiàn)漏診誤診?；仡櫺苑治鍪罩蔚?例HEHE患者臨床資料，并結合文獻探討HEHE的診斷及治療，為臨床醫(yī)師作出合理診療決策提供參考。

1 病例資料

病例1：患者男性，58歲，因“反復上腹痛2個月”于2018年12月6日入院。既往：糖尿病史10余年，高血壓病史1年，甲狀腺乳頭狀癌術后1年余，否認病毒性肝炎病史。上腹部增強CT：肝右葉稍低密度團塊影伴鈣化，首先考慮轉移瘤。入院后檢查：肝功能正常，肝炎病毒學陰性，血AFP、CEA正常；上腹部MRI增強(圖1)提示肝右葉占位性病變，T1WI平掃為低信號，動脈期低信號病灶周圍無明顯強化，動脈過渡期病灶周圍可見造影劑退出，延遲期病灶周圍可見造影劑退出；T2WI呈“暈環(huán)征”以及高信號為主的高低混雜信號，首先考慮惡性，轉移瘤可能性大。胸部CT提示雙肺多發(fā)小結節(jié)。肝穿刺活檢病理結果：鏡下見腫瘤組織間質富于膠原，瘤細胞排列較稀疏，呈梭形及上皮樣，核呈圓形或橢圓形，核染色細膩，核分裂不易見，少許細胞胞漿一側有空泡，穿刺組織考慮為上皮樣血管內皮細胞瘤；免疫組化結果：CD31(+)，CD34(+)，CK(-)，ERG(+)，Vimentin(+)，Tg(-)，TTF-1(-)，Ki-67(+，<10%)(圖2)。后患者就診于北京某三甲醫(yī)院肝穿刺活檢病理結果同上，臨床診斷：HEHE、肺轉移，進一步行手術治療，術后病情急劇惡化，隨訪10個月死亡。

病例2：患者女性，56歲，因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位10余天于2020年9月17日入院。既往史無慢性肝病及其他基礎疾病。肝炎病毒學陰性，肝功能基本正常，血AFP、CEA、CA125、CA19-9均正常；上腹部CT：肝內多發(fā)低密度影，形態(tài)不規(guī)則，密度欠均勻，惡性可能性大。進一步行上腹部MRI增強檢查(圖3)：肝內多發(fā)團塊樣低密度影，T1WI低信號，T2WI混雜信號，最大病灶14.0 cm×8.3 cm，增強后分隔及邊緣強化，門靜脈右前支及門靜脈左支分支部分顯示欠清，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結，部分椎體類圓形異常密度影，轉移可能。行經皮肝穿刺活檢，病理結果：

注：a，T1WI平掃；b，T1WI動脈期；c，T1WI動脈過渡期；d，T1WI延遲期；e，T2WI“暈環(huán)征”；f，T2WI高信號為主的高低混雜信號。圖1 病例1腹部MRI檢查結果Figure 1 Abdominal MRI findings for case 1

注：a，腫瘤組織(HE染色，×200)；b，CD31陽性(免疫組化，×200)；c，CD34陽性(免疫組化，×200)；d，ERG陽性(免疫組化，×200)；e，Vim-entin陽性(免疫組化，×200)；f，Ki-67陽性(免疫組化，×200)。圖2 病例1肝臟腫物病理檢查結果Figure 2 Pathological results of liver tumor for case 1

鏡下見多量異型細胞呈梁索狀生長，細胞核形狀不規(guī)則，深染；免疫組化結果：CD31(+)，CD34(+)，ERG(+)，CK(-)，CK20(-)，CK7(-)，CK8/18(弱+)，Ki-67(+3%)(圖4)。臨床診斷：HEHE、肝內轉移、淋巴結及骨轉移。行免疫治療聯(lián)合抗血管治療(瑞麗珠單抗200 mg，靜脈滴注1次；安洛替尼8 mg/d，口服，連續(xù)14 d)，而后休息1周再進行下一個治療周期，隨訪14個月，病情穩(wěn)定。

病例3：患者男性，31歲，因“咳嗽、咳痰、痰中帶血2個月”于2017年10月24日入院。既往體健。肝功能檢查：ALT和AST水平正常，GGT及ALP水平輕度升高，膽紅素正常；肝炎病毒學陰性；血AFP、CEA正常。肺CT：雙肺多發(fā)彌漫性病變及肝臟多發(fā)低密度影；上腹部增強MRI(圖5)：肝內多發(fā)低密度病變，大者約2.2 cm×2.7 cm，T1WI稍低信號，T2WI稍高信號，DWI高信號，增強后動脈期邊緣完整環(huán)形強化，中心見片絮狀強化(延遲強化明顯)。PET-CT示雙肺多發(fā)結節(jié)灶，考慮為轉移；肝內多發(fā)占位，考慮為轉移。肝穿刺活檢病理及免疫組化結果示：CD20(-)，CD3(-)，CD31(+)，CD34(+)，CD56(-)，CK(-)，Heppar(-)，Ki-67(+10%)，原位雜交EBER(-)(圖6)。結合組織形態(tài)及免疫組化考慮為肝臟上皮樣血管內皮瘤。臨床診斷：HEHE、肺轉移、骨轉移。首先應用阿帕替尼靶向治療，但效果不佳，后更換為安羅替尼治療，肝內病灶呈緩慢進展趨勢，考慮靶向治療效果不佳，北京腫瘤醫(yī)院建議行異環(huán)磷酰胺(2.0 g，第1～4天靜脈滴注)，聯(lián)合表柔比星(100 mg，第1天靜脈滴注，21天為1個周期)靜脈化療，已行5周期化療，2周期療效評價為疾病穩(wěn)定，目前繼續(xù)規(guī)律化療中，隨訪2年病情穩(wěn)定。

注：a，T1WI平掃；b，T2WI平掃；c，T1WI動脈期；d，T1WI動脈過渡期；

注：a，腫瘤組織(HE染色，×200)；b，CD31陽性(免疫組化，×200)；c，CD34陽性(免疫組化，×200)；d，ERG陽性(免疫組化，×200)；e，CK陰性(免疫組化，×200)；f，Ki-67陽性(免疫組化，×200)。圖4 病例2肝臟腫物病理檢查結果Figure 4 Pathological results of liver tumor for case 2

注：a，T1WI平掃；b，T2WI平掃；c，T1WI動脈期；d，T1WI動脈過渡期；

注：a，腫瘤組織(HE染色，×200)；b，CD31陽性(免疫組化，×200)；c，CD34陽性(免疫組化，×200)；d，Heppar陰性(免疫組化，×200)；e，CK陰性(免疫組化，×200)；f，Ki-67陽性(免疫組化，×200)。圖6 病例3肝臟腫物病理檢查結果Figure 6 Pathological results of liver tumor for case 3

2 討論

HEHE由Weiss等[1]于1982年最先報道。此后的研究顯示HEHE發(fā)病率<0.1/10萬，好發(fā)于成年女性，平均年齡為30～40歲，惡性程度介于良性血管瘤與惡性血管肉瘤之間，但起病隱匿，多為慢性病程，易并發(fā)轉移。HEHE臨床癥狀及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診、誤診，已被世界衛(wèi)生組織納入具有轉移潛能的局部侵襲性腫瘤[2-3]。HEHE病因及發(fā)病機制尚不明確，可能與飲酒、避孕藥、免疫抑制劑、氯乙烯、病毒性肝炎及性激素失調等因素有關[4]。以HEHE為關鍵詞檢索萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫，剔除重復病例，結果顯示2004年—2019年共報道HEHE病例81例，男女比例約為3∶5(29∶52)，平均年齡為42.5歲，多為個案報道，女性患者多發(fā)，但有個別中心HEHE病例均為男性或以男性為主。本病例報告3例患者中男性2例，女性1例，年齡分別為58、31、56歲，發(fā)病時均已合并轉移，與文獻報道相符。

HEHE患者臨床表現(xiàn)可為右上腹痛或腹部不適，為非特異性表現(xiàn)，且早期癥狀較輕，常常被忽視，病情進展時可出現(xiàn)黃疸、納差、消瘦等。多數(shù)患者肝功能正常，少數(shù)患者肝功能異常，表現(xiàn)為GGT、ALP、TBil水平升高，但程度均較輕，而腫瘤標志物常無明顯異常[5]。本研究3例患者中有1例表現(xiàn)為上腹痛，1例無癥狀，1例因呼吸系統(tǒng)癥狀檢查時發(fā)現(xiàn)；實驗室檢查結果1例患者肝功能輕度異常，與文獻報道一致。

超聲造影和CT檢查是篩查HEHE的常用手段，MRI具有較好的輔助診斷價值。根據(jù)影像學表現(xiàn)將HEHE分為單發(fā)型、多發(fā)型、彌漫型3類，以多發(fā)型常見[6]。超聲造影表現(xiàn)為肝內多發(fā)、分布于肝包膜下、形態(tài)規(guī)則的低回聲團塊樣腫物，動脈期表現(xiàn)為環(huán)狀高增強，門靜脈期及延遲期表現(xiàn)為低增強，呈典型的“暈征”表現(xiàn)[7]。HEHE病灶中央為富含纖維的少細胞區(qū)，而外周的腫瘤細胞增殖活躍，可形成大量的動靜脈瘺[8]。HEHE在CT平掃常表現(xiàn)為不均勻的低密度病灶，周圍環(huán)形低密度，中間可見更低密度，呈“暈征”表現(xiàn)，增強掃描病灶動脈期環(huán)狀增強，中央不強化，門靜脈期或延遲期無漸進性強化，表現(xiàn)為“黑色靶征”[9]。MRI檢查HEHE表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI中間顯著高信號，周邊見稍高信號。DWI可見環(huán)形高信號，呈“靶征”。多數(shù)HEHE病灶位于外周或肝包膜下，可見“包膜皺縮征”。MRI強化方式與CT檢查類似。本研究3例患者均未行超聲造影檢查，MRI增強檢查結果均顯示肝臟多發(fā)病灶，呈多發(fā)型，1例患者MRI增強檢查動脈期可見病灶周圍強化，中央不強化，表現(xiàn)為“黑色靶征”，符合典型的HEHE影像學改變。

HEHE確診依賴于肝穿刺活檢病理及免疫組化檢查結果，并能夠與其他類型的肝臟原發(fā)及繼發(fā)性惡性腫瘤相鑒別。HEHE組織病理見腫瘤中心主要為增生纖維組織，有不同程度的黏液樣變及透明樣變，周邊由上皮樣細胞組成，少數(shù)可見梭形細胞；腫瘤細胞輕度異型，胞質豐富，呈嗜酸性，部分細胞內可見印戒狀空泡，內見單個或多個紅細胞，核分裂像少見；沿血管腔隙生長，部分腫瘤在血管腔內生長形成息肉樣、出芽狀突出物；瘤細胞浸潤周圍肝組織，可見炎細胞浸潤及淋巴濾泡形成。免疫組化特征性改變?yōu)镃D31、CD34、血管內皮生長因子陽性等，增殖活性低，若Heppar陽性則支持肝細胞癌診斷，CK18、CK19陽性則支持膽管細胞癌診斷[10]。本研究3例患者均行肝穿刺活檢，結合常規(guī)病理，腫瘤細胞形態(tài)、排列方式、間質構成以及免疫組化結果CD31、CD34陽性，而CK、Heppar陰性，最終診斷為HEHE。

HEHE的治療手段包括手術切除、肝移植、經肝動脈化療栓塞術(TACE)、靶向治療等，其中手術切除目前被認為是主要的治療手段。HEHE預后明顯好于其他肝臟惡性腫瘤[11]。研究[12]報道選擇手術切除的患者3年生存率為74.1%，選擇TACE治療的患者3年生存率為81.6%，兩種治療方式患者的3生存率相近。國外開展抗血管內皮生長因子單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑治療晚期、不可切除、轉移性HEHE患者的Ⅱ期臨床試驗[13]結果顯示，靶向治療患者穩(wěn)定期達10個月的病例分別占20%和40%。本研究患者中1例選擇外科手術，于隨訪1年內離世；1例患者應用免疫治療聯(lián)合抗血管治療，隨訪14個月病情穩(wěn)定；1例患者先應用靶向治療，但效果不佳，后改為靜脈化療，隨訪2年病情穩(wěn)定，提示HEHE雖易出現(xiàn)轉移，但惡性程度低于其他肝臟惡性腫瘤。因此，對HEHE患者需要根據(jù)診斷時的病情制訂個體化治療方案，以使患者能夠最大獲益。

綜上，HEHE是一種較為少見的生物學行為呈惡性的肝臟血管源性腫瘤，臨床診斷困難，易誤診及漏診，因此需要引起臨床醫(yī)生的重視。對于肝臟多發(fā)腫瘤病變，及時進行肝穿刺活檢病理及免疫組化檢查有助于明確診斷，并積極選擇手術或靶向治療等，同時密切隨訪，根據(jù)治療反應及病情變化調整治療方案，以提高患者生存質量及改善預后。

倫理學聲明：本報告已獲得所有患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張瑜負責病例資料收集、查閱文獻及論文撰寫；王花麗負責病理結果收集及分析；盧書明負責研究設計、指導及論文審閱并最后定稿。