肝細胞癌中糖異生代謝異常的研究進展

羅賽芳， 馬向明， 曹立瀛

華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院 肝膽外科， 河北 唐山063000

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肝癌是世界上第三大致死性癌癥，占癌癥死亡總數(shù)的8.3%，也是我國第二大致死性癌癥，死亡率為13%[1]。肝癌患者早期無明顯臨床癥狀，就診時多處于中晚期，失去了手術(shù)根治的機會；另一方面，術(shù)后患者復(fù)發(fā)率高[2]以及藥物治療效果不佳，致使肝癌的病死率居高不下。肝癌的主要病理類型為肝細胞癌(占75%～85%)[1]，因此，降低肝細胞癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)機會和提高藥物療效或開發(fā)新的分子靶點，成為了治療肝細胞癌的迫切需要。本文對肝細胞癌發(fā)生發(fā)展過程中糖異生代謝關(guān)鍵酶的變化及其作用機制進行綜述，并以此為依據(jù)分析這些關(guān)鍵酶是否可以成為肝細胞癌的治療靶點。

1 腫瘤代謝中的糖酵解與糖異生

腫瘤細胞持續(xù)增殖的特性使其與正常細胞區(qū)分開來，早在1924年Warburg針對腫瘤的代謝研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞在有氧的環(huán)境下會利用葡萄糖而產(chǎn)生大量乳酸，這種現(xiàn)象稱為Warburg效應(yīng)或有氧糖酵解[3]。有氧糖酵解的某些中間代謝物可經(jīng)由糖代謝分支途徑合成核苷酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，例如葡萄糖-6-磷酸可合成5-磷酸核糖，3-磷酸甘油酸可合成絲氨酸或甘氨酸等等，從而可快速支持腫瘤細胞的生長和增殖；其次，有氧糖酵解代謝會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖缺乏和乳酸積累，從而造成免疫細胞內(nèi)因葡萄糖缺乏而發(fā)生功能障礙，除此之外，還會間接誘導(dǎo)T淋巴細胞膜上的PD-1大量表達，腫瘤細胞的PD-L1與其結(jié)合后，抑制免疫細胞的抗腫瘤功能，而乳酸累積直接會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的透明質(zhì)酸增加，促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[3-7]。糖異生作為糖酵解的逆反應(yīng)，可將非碳水化合物生糖氨基酸、乳酸和甘油等轉(zhuǎn)化為葡萄糖或糖原，主要發(fā)生在肝臟和腎臟組織中[8]。其中有4個酶不與有氧糖酵解共用，分別是丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase, PC)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)、果糖-1,6-二磷酸酶1(fructose-1,6-bisphosphatase, FBP1)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6Pase)，同時也是糖異生代謝的關(guān)鍵限速酶。不同類型腫瘤中，糖異生關(guān)鍵限速酶與糖異生代謝并非完全同步。在肺癌[9-11]、乳腺癌[12-13]、結(jié)直腸癌[14]中，PC、PEPCK和G6Pase表達上調(diào)，而FBP1表達下調(diào)，提示糖異生代謝可能被關(guān)鍵限速酶截斷后參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也表明了腫瘤糖異生代謝的復(fù)雜性。而在肝細胞癌和腎癌這類糖異生組織中，PEPCK、FBP1和G6Pase表達均下調(diào)，糖異生代謝處于被抑制狀態(tài)[4,14-15](圖1)。因此，可從糖異生代謝的角度進一步了解腫瘤的代謝異質(zhì)性。

2 糖異生在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的意義

糖異生代謝的中間代謝物和最終產(chǎn)生的葡萄糖均可促進腫瘤的有氧糖酵解，而其關(guān)鍵限速酶不僅在糖異生代謝中發(fā)揮作用，也有其他非糖異生功能或參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因表達調(diào)控。在某些非糖異生腫瘤中，糖異生代謝的激活可增加對乳酸的利用以合成3-磷酸甘油酸，再經(jīng)過絲氨酸合成途徑生成絲氨酸和甘氨酸，參與嘌呤和嘧啶的合成；其次還可合成脂質(zhì)，參與細胞膜的合成，從而促進腫瘤的增殖[3-5,14]。在糖異生腫瘤中如肝細胞癌，糖異生代謝被抑制，一是可促進有氧糖酵解，增加肝癌細胞的葡萄糖攝取量和乳酸生成量，從而促進肝細胞癌的生長、增殖[15-17]；二是可激活己糖胺生物合成途徑，致使一些癌基因Rb、c-myc發(fā)生磷酸化而激活，從而促進肝細胞癌的增殖[18]；三是與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)相關(guān)，導(dǎo)致間質(zhì)標(biāo)志物表達上調(diào)，從而促進肝細胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。

3 肝細胞癌中糖異生的改變及意義

3.1 PC與肝細胞癌 糖異生代謝的第一步，由PC介導(dǎo)，將進入線粒體的丙酮酸轉(zhuǎn)變成草酰乙酸。早期的研究[19]發(fā)現(xiàn)，鼠和人肝細胞癌中PC的活性降低。在肝細胞癌大鼠模型中PC的mRNA和蛋白質(zhì)水平下降，但在人肝細胞癌中PC的mRNA水平?jīng)]有顯著的變化[15,20]。而隨后在GSE和TCGA數(shù)據(jù)庫中研究[21]發(fā)現(xiàn)，人肝細胞癌的PC基因表達降低。因此，關(guān)于PC在人肝細胞癌中的表達水平變化還需進一步驗證。

此外，有研究[20]表明PC表達降低可能與叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box O1, FOXO1)的活性降低相關(guān)。但Cheng等[22]研究表明lncRNA RP11-241J12.3可通過上調(diào)PC的表達減少丙酮酸的積累，不利于DNA修復(fù)從而促進肝細胞癌的侵襲。因此，關(guān)于肝細胞癌中PC表達水平研究結(jié)果的不一致，以及PC對肝細胞癌中丙酮酸代謝的影響值得進一步探究，以明確PC在肝細胞癌中是腫瘤抑制因子還是腫瘤促進因子，而后進一步尋找靶向PC的致癌信號通路，為肝細胞癌的分子靶向治療提供理論基礎(chǔ)。

3.2 PEPCK與肝細胞癌 PEPCK是糖異生代謝中的第二個關(guān)鍵限速酶，具有兩種形式：細胞質(zhì)型(PEPCK1)和線粒體型(PEPCK2)，可將草酰乙酸催化生成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)[14,23]。與正常的肝組織相比，肝細胞癌中PEPCK1和PEPCK2的mRNA、蛋白質(zhì)和酶活性均降低[24-25]，且PEPCK1的低表達與肝細胞癌患者的短生存期、高復(fù)發(fā)率以及不良預(yù)后顯著相關(guān)[17]。

研究[14,17]發(fā)現(xiàn)，PEPCK1的低表達可促進HepG2肝癌細胞的增殖。而在肝細胞癌中恢復(fù)PEPCK1的表達，可導(dǎo)致促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteinyl aspartate specific proteinase 3, Caspase-3)的蛋白質(zhì)水平增加，促進SK-Hep1和SMMC-7721肝癌細胞的凋亡；且肝癌細胞中糖異生代謝的中間代謝物PEP和3-磷酸甘油酸增多，磷酸戊糖途徑的終產(chǎn)物5-磷酸核糖減少，三羧酸循壞中的檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸和ATP減少，呼吸鏈中的NADH/NAD+、CoQH2/CoQ和ROS水平升高以及GSH/GSSG下降，表明PEPCK1可能通過誘導(dǎo)糖異生、氧化應(yīng)激和減少三羧酸循環(huán)中間體而導(dǎo)致能量危機和營養(yǎng)缺乏，促進肝細胞癌的死亡[17]。隨后，Tuo等[26]進一步研究發(fā)現(xiàn)，PEPCK1低表達可通過抑制腺苷酸蛋白活化激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)/P27kip1軸，激活CDK2-Rb-E2F通路，使細胞分裂周期中的分裂間期G1期加速到S期，從而快速合成DNA，導(dǎo)致肝癌細胞的快速增殖；且在PEPCK1基因敲除的肝細胞癌小鼠模型中，AMPK激活劑二甲雙胍可顯著抑制PEPCK1基因敲除導(dǎo)致的肝細胞癌生長。同樣，在SK-Hep1、Huh7和MHCC-97h肝癌細胞系中，PEPCK1低表達可通過抑制AMPK-GFAT1軸，激活己糖胺生物合成途徑，使尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)生成增加；而O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶(OGT)可將UDP-GlcNAc的GlcNAc連接到細胞周期檢測點激酶2(cell-cycle checkpoint kinase 2, CHK2)的T378殘基上，使CHK2蛋白發(fā)生O-GlcNA糖基化修飾，可阻止CHK2發(fā)生泛素化而降解，同時還可促進CHK2二聚化使其活化，進而導(dǎo)致CHK2的下游靶基因Rb磷酸化，促進肝細胞癌的增殖[27-29]，以上均表明了AMPK是PEPCK1低表達促進肝癌細胞生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)靶點。除此之外，蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)可使PCK1的Ser90發(fā)生磷酸化并使其向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移，從而抑制PCK1與草酰乙酸結(jié)合，阻止肝癌細胞的糖異生；且進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的磷酸化的PCK1會進一步與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的胰島素誘導(dǎo)基因(insulin inducible gene, INSIG)結(jié)合以及使其磷酸化，從而激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterolregulatory element-binding protein, SREBP)和下游脂肪生成基因的轉(zhuǎn)錄，促進肝細胞癌的增殖，表明PCK1不僅影響肝癌細胞的糖異生代謝，也可通過其他分子影響肝癌細胞的脂代謝，從而影響肝細胞癌的生存[23]。總體來說，呈現(xiàn)低表達的PEPCK1更多的是與肝細胞癌的有氧糖酵解和細胞增殖的上調(diào)相關(guān)聯(lián)，表明PEPCK1基因在肝細胞癌中起抑癌作用。因此，或許可以通過靶向PEPCK1恢復(fù)其表達以抑制肝細胞癌的增殖，從而達到治療肝細胞癌的效果。

圖1 腫瘤代謝中的糖酵解和糖異生Figure 1 Glycolysis and gluconeogenesis in tumor metabolism

目前有關(guān)PEPCK1在肝細胞癌中被下調(diào)的機制，一是FOXO1蛋白的核易位抑制PEPCK1基因的轉(zhuǎn)錄；二是蛋白質(zhì)的翻譯后機制導(dǎo)致PEPCK1蛋白自身降解(圖2)。研究[30-31]發(fā)現(xiàn)在HepG2肝癌細胞中，P53和哺乳動物雷帕霉素受體復(fù)合物2(mammalian target of rapamycin complex 2, mTORC2)的高表達可導(dǎo)致FOXO1脫乙酰化和磷酸化，致使FOXO1不能進入細胞核中與PEPCK1啟動子結(jié)合，從而使PEPCK1的mRNA表達降低。Shi等[32]研究也發(fā)現(xiàn)，在HepG2和Huh7細胞系中，乙型肝炎病毒X蛋白結(jié)合蛋白(hepatitis B X-interacting protein, HBXIP)一是通過增加靶向FOXO1 mRNA的3′-UTR區(qū)域的miRNA-135a，阻礙FOXO1基因的轉(zhuǎn)錄；二是通過激活PI3K/p-AKT信號通路，使p-FOXO1蛋白增加，導(dǎo)致FOXO1無法進行核易位，兩種機制可導(dǎo)致PEPCK1的表達降低。因此，可以靶向FOXO1使其發(fā)生乙?；腿チ姿峄?，升高PEPCK1在肝細胞癌中的表達，使糖酵解轉(zhuǎn)向糖異生和降低三羧酸循環(huán)通量，致使肝細胞癌中的生物大分子缺乏而生長受限。此外，在HepG2肝癌細胞中，蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300可以使PEPCK1和Ubc9乙?；?，乙?；腜EPCK1與UBR5泛素連接酶和乙?；腢bc9相互作用，使PEPCK1泛素化和糖基化，導(dǎo)致PEPCK1蛋白發(fā)生降解[33]。而類固醇核激素受體轉(zhuǎn)錄因子Nur77可減弱依賴p300介導(dǎo)的乙?；揎椧约案偁幮砸种芔bc9與PEPCK1的結(jié)合，從而阻止PEPCK1的糖基化和降解，但由于Nur77在肝細胞癌中表達水平下降，這種阻礙效應(yīng)被減弱，造成PEPCK1蛋白的加速降解[34-37]。且Nur77還可通過上調(diào)FBP1和G6PC基因的轉(zhuǎn)錄促進糖異生代謝[37]。因此，Nur77可作為提高PEPCK1在肝細胞癌中的表達的分子靶點，從而逆轉(zhuǎn)肝細胞癌中的有氧糖酵解，抑制肝細胞癌的生長(圖2)。

關(guān)于PEPCK的研究更多的是集中于PEPCK1，PEPCK2的研究非常少。但在對索拉非尼、樂伐替尼等酪氨酸激酶抑制劑耐藥性的研究[38]中發(fā)現(xiàn)，由于PEPCK1的K473位點和PEPCK2的K491位點的乙?；蓪?dǎo)致PEPCK1到PEPCK2的同工酶轉(zhuǎn)變，致使PEPCK2表達增加，導(dǎo)致HepG2-R細胞的耐藥性增加；并且在HepG2-R-siPCK2細胞異種移植的NCG小鼠模型中，與二甲基亞砜對照組相比，索拉非尼給藥組的肝細胞癌的生長和瘤體的重量明顯降低；同時在對術(shù)后進行索拉非尼治療的肝癌患者分析中發(fā)現(xiàn)，PEPCK2高表達組的無進展生存期較短。因此，這些研究表明，降低PEPCK2的表達可以提高肝細胞癌對索拉非尼的敏感性。并且可在未來的研究中將靶向糖異生代謝的治療藥物與酪氨酸激酶抑制劑或其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，這將為延長肝細胞癌患者的生存期提供一個新的方向。

3.3 FBP1與肝細胞癌 果糖-1,6-二磷酸酶是糖異生途徑的第三個限速酶，將果糖-1,6-二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸，包括FBP1和FBP2兩種亞型，F(xiàn)BP1存在于肝、腎組織中，F(xiàn)BP2只存在于肌肉組織中[39]。研究[21,40]發(fā)現(xiàn)在肝細胞癌中，F(xiàn)BP1基因的表達水平降低。且FBP1的低表達與肝細胞癌的大小、分期和惡性程度呈負相關(guān)，與術(shù)后短的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期以及高的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)[21]。因此，可將FBP1作為肝細胞癌預(yù)后生存的潛在生物標(biāo)志物以及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的分子靶點。

Hirata等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在HepG2和HuH7肝癌細胞系中過表達FBP1，肝癌細胞內(nèi)葡萄糖的攝取、乳酸的分泌和糖酵解關(guān)鍵限速酶(己糖激酶2和磷酸果糖激酶1)顯著減少，以及在GSE和TCGA數(shù)據(jù)庫中FBP1表達越高，糖異生代謝越活躍，而有氧糖酵解活性降低，表明FBP1可促進糖異生而抑制肝細胞癌的有氧糖酵解[40]。此外，研究[41]還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1基因刪除導(dǎo)致小鼠肝臟的脂肪變性增加和游離脂肪酸水平增加，表明FBP1還干擾了脂肪代謝；且FBP1低表達可通過促進肝細胞釋放高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)觸發(fā)肝星狀細胞(HSC)的激活和衰老以及衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)的釋放，從而促進肝細胞癌的進展。FBP1低表達通過誘導(dǎo)EMT促進肝癌細胞的轉(zhuǎn)移[16,42]?？傊@些研究資料表明FBP1作為肝細胞癌的抑制因子，不僅抑制了肝細胞癌中的有氧糖酵解，而且還影響肝細胞癌的脂代謝以及將肝細胞與HSC聯(lián)系起來，抑制肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展。但是FBP1在其他致癌途徑中的作用尚未可知，可進一步探索。

圖2 PEPCK與肝細胞癌Figure 2 PEPCK and hepatocellular carcinoma

關(guān)于FBP1在肝細胞癌中的下調(diào)機制，一是FBP1基因啟動子的甲基化、組蛋白翻譯后修飾和miRNA等表觀遺傳方式抑制FBP1基因的轉(zhuǎn)錄；二是FBP1蛋白酶體的降解。研究[21]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1啟動子甲基化和拷貝數(shù)的減少，阻礙了FBP1基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致FBP1 mRNA表達減少。組蛋白去乙?；?histone deacetylases, HDAC)1/2可協(xié)同促進FBP1基因增強子上的H3K27Ac去乙?；?，導(dǎo)致HepG2和SK-Hep1肝癌細胞中FBP1的mRNA和蛋白質(zhì)表達下降，且HDAC抑制劑NaBu、SAHA和LBH589呈劑量依賴性提高肝癌細胞中的FBP1的mRNA水平[43]。而組蛋白去甲基化酶(lysine specificdemetylase, LSD1)和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶zeste基因同源蛋白2(enhancer of zeste homolog, EZH2)可分別使FBP1基因啟動子上的H3K4me2甲基化水平減少和H3K27me3甲基化水平增多，導(dǎo)致HepG2肝癌細胞的FBP1表達降低[44-46]。另外，肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor-4α, HNF-4α)與CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein α, C/EBPα)作為轉(zhuǎn)錄因子可與FBP1的啟動子結(jié)合，抑制FBP1在HepG2和Huh7肝癌細胞中的表達[47]。熱休克轉(zhuǎn)錄因子(heat shock transcription factor 2, HSF2)和常染色質(zhì)組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2, EHMT2)通過與FBP1啟動子上的HSEs結(jié)合，導(dǎo)致Huh7和SMMC7721肝癌細胞中的FBP1 mRNA水平降低[48]。此外，黑色素瘤抗原基因(melanoma antigen gene, MAGE)A3/C2可直接與三結(jié)構(gòu)域蛋白(tripartite motifs, TRIM)28結(jié)合，形成MAGE-TRIM28-E3連接酶復(fù)合物，進而加強TRIM28的PHD和BROMO結(jié)構(gòu)域與FBP1的E2結(jié)合，導(dǎo)致FBP1蛋白發(fā)生泛素化而降解，下調(diào)FBP1蛋白的表達，但不影響FBP1的mRNA水平[49]。除此之外，肢體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達1樣蛋白(limb and CNS expressed 1 like, LIX1L)是一種RNA結(jié)合蛋白，可通過上調(diào)miRNA-21-3p的表達以及促進miRNA-21-3p與FBP1 mRNA的3′-UTR結(jié)合，阻止HepG2肝癌細胞中FBP1的轉(zhuǎn)錄，使FBP1的mRNA和蛋白質(zhì)水平下降[16]。因此，可從啟動子、組蛋白酶和miRNA水平上激活FBP1的表達，使肝細胞癌的有氧糖酵解流向糖異生，消耗糖酵解中間體，從而促使肝細胞癌的死亡(圖3)。

3.4 G6Pase與肝細胞癌 在糖異生代謝的最后一步反應(yīng)中，由G6Pase控制，在葡萄糖-6-磷酸化學(xué)物上去掉1個磷酸生成葡萄糖；G6Pase基因主要在肝臟和腎臟中表達。G6Pase有2個亞型，分別是G6PC和G6PT[14]。研究[15,31]發(fā)現(xiàn)，G6PC基因在肝細胞癌中的表達顯著降低，且G6PC的低表達與肝細胞癌的分級相關(guān)，但與肝細胞癌的侵襲程度、分期和大小無關(guān)。

在肝癌細胞中，炎癥因子IL-6使磷酸化的Stat3與G6PC和PEPCK1的啟動子結(jié)合，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑，造成其轉(zhuǎn)錄受阻，從而引起PEPCK1和G6PC的mRNA表達下降；且IL-6-Stat3信號通路通過上調(diào)miRNA-23a，促進其與G6PC和過氧化物酶體增殖物受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α, PGC1α)的mRNA結(jié)合，進一步抑制G6PC、PGC1α的表達和肝細胞癌的增殖[15]。G6PC降低可使肝癌細胞中的葡萄糖-6-磷酸積累，通過磷酸戊糖途徑消耗生成核糖-5-磷酸，為肝癌細胞的增殖提供原料[50]。miRNA-23c也可直接靶向編碼G6PC mRNA的3′-UTR，抑制G6PC的表達[51]。此外，LSD1使G6PC基因啟動子上的H3K4me2甲基化，導(dǎo)致G6PC表達降低[44]。而在正常的肝細胞中，PGC1α可與FOXO1、HNF-4α相互作用以及激活cAMP-PKA-CREB信號通路，刺激PEPCK1和G6PC的表達[52]。但PGC1α在肝細胞癌中表達顯著下調(diào)[14]。因此，猜測這種相互作用和激活通路的效果可能被減弱，導(dǎo)致PEPCK1和G6PC在肝細胞癌中的表達水平下降。研究[53-54]還發(fā)現(xiàn)，地塞米松呈劑量依賴性地通過恢復(fù)異種移植肝癌小鼠中PEPCK和G6Pase的蛋白水平，從而縮小肝癌小鼠中的瘤體大小和減弱瘤體中的血管生成。這些實驗表明，G6PC在肝細胞癌中同樣發(fā)揮的是抗癌作用，可與PEPCK和FBP1共同作用調(diào)控肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展。

圖3 FBP1與肝細胞癌Figure 3 FBP1 and hepatocellular carcinoma

4 小結(jié)與展望

綜上所述，糖異生代謝及其4個關(guān)鍵限速酶在肝細胞癌中被下調(diào)，適應(yīng)腫瘤的代謝。其中針對糖異生代謝的主要4個關(guān)鍵限速酶是某些致癌信號通路的下游靶點，通過擾亂有氧糖酵解代謝、戊糖磷酸途徑、己糖胺生物合成、絲氨酸代謝和脂肪酸代謝在肝細胞癌的核苷酸、蛋白質(zhì)和脂肪合成中發(fā)揮作用。因此，通過干預(yù)肝細胞癌的糖異生代謝及其關(guān)鍵限速酶的表達，去阻礙癌細胞三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝以及促進免疫細胞功能的恢復(fù)發(fā)揮抗腫瘤功能。且對糖異生代謝中關(guān)鍵限速酶的靶向基因和所調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，將有助于開發(fā)新的肝細胞癌治療藥物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：羅賽芳負責(zé)資料分析，撰寫論文；馬向明參與修改論文；曹立瀛負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。