劉新林，劉冀琴，王 娜

目前,我國瘧疾發(fā)病率維持在較低水平，普通醫(yī)療機構對瘧疾，尤其是重癥惡性瘧疾患者，救治經(jīng)驗不足。重癥瘧疾會導致貧血、腎衰竭等多臟器靶器官損害表現(xiàn)，臨床救治中容易忽視瘧疾造成的心肌損傷。本文以救治的1例重癥瘧疾患者心肌損傷標志物升高為線索，對瘧疾導致心肌損傷的可能原因做初步討論。

1 病例報告

患者，男，26歲，主因間斷發(fā)熱伴寒顫4 d，腹瀉嘔吐伴肉眼血尿3 d入院。自訴發(fā)病前4 d運動后出現(xiàn)發(fā)熱，最高39.5 ℃，體溫多于夜間升高，發(fā)熱時伴輕度呼吸困難，無咽痛、鼻塞、咳嗽咳痰等，服用對乙酰氨基酚片退熱后病情反復；入院前3 d出現(xiàn)腹瀉、嘔吐，由稀軟便轉至水樣便，腹瀉5～7次/d，并出現(xiàn)肉眼血尿，尿量減少。既往體健，近1年居住在南蘇丹，曾檢測出惡性瘧原蟲抗原陽性，間斷預防性服用抗瘧疾藥物氯奎片。

入院后根據(jù)其瘧疾流行區(qū)流行病學史、反復發(fā)熱、白細胞總數(shù)不高，血小板進行性下降、瘧疾抗原陽性病史以及膽紅素升高、腎功能損害等考慮患者惡性瘧疾及多器官功能障礙綜合征診斷。立即給予患者蒿甲醚160 mg肌肉注射，隨后80 mg肌內(nèi)注射1 次/d進行抗瘧疾治療，同時給予保肝、止吐、護胃、穩(wěn)定腎功能等對癥支持治療。尿量持續(xù)減少，在給予補液治療后尿量仍無明顯增加(圖1)。腎功能持續(xù)惡化，血肌酐從入院時112 μmol/L逐步升至最高達656 μmol/L，立即給予患者進行連續(xù)性血液濾過治療。血小板進行性下降，從24×10/L降至最低19×10/L，多次給予輸注血小板治療。后續(xù)化驗結果顯示：惡性瘧原蟲抗原陽性，病原體宏基因組檢測出高豐度寄生蟲瘧原蟲。血涂片檢查：可見瘧原蟲環(huán)狀體，鏡下瘧原蟲寄生紅細胞比例6‰(圖2)。漢坦病毒、登革病毒IgG、IgM抗體檢測陰性。在給予輸入血小板及血液凈化治療后患者血小板未再進一步下降，血肌酐水平也逐步降低。入院第4 天、第5 天心肌肌鈣蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、B型鈉尿肽(BNP)檢測正常。入院第7 天出現(xiàn)胸悶憋氣癥狀，化驗顯示cTnI(14.82 ng/ml)及BNP(388.1 pg/ml)升高，CK-MB在正常值范圍，心電圖示：竇性心律，大致正常心電圖。提示患者出現(xiàn)心肌損傷及心力衰竭癥狀，通過血液凈化脫水并給予凍干重組人腦利鈉肽及速尿等藥物進行利尿、抗心力衰竭治療后患者胸悶憋氣癥狀好轉，病情趨于穩(wěn)定。復查cTnI及BNP數(shù)值逐步降低，入院第16天恢復正常，入院第19天未再發(fā)現(xiàn)瘧原蟲寄生紅細胞。尿量逐步恢復，但血肌酐在停止血液凈化治療后仍高于正常值(239 μmol/L)，后續(xù)病情穩(wěn)定，好轉出院。

2 討 論

本例患者于入院后第7天出現(xiàn)cTnI和BNP水平升高，心電圖未見明顯ST段抬高或壓低，考慮與下列因素有關。

2.1 瘧疾感染導致心肌炎 瘧原蟲寄生的紅細胞中半胱天冬氨酸蛋白酶和鈣激活酶過度表達，這些酶可誘導細胞凋亡。寄生在紅細胞的瘧原蟲可產(chǎn)生活性氧，使活性氧/抗氧化物比例失衡并導致氧化應激反應。通過分析惡性瘧原蟲感染的心肌細胞基因表達，發(fā)現(xiàn)與凋亡和心肌損傷相關的基因表達上調(diào)，表明惡性瘧原蟲糖基磷脂酰肌醇(glycosyl- phosphatidylinositol, GPI)也能誘導心肌細胞凋亡，并可能是瘧疾導致心肌炎的原因之一。因此，本例患者cTnI升高可能與瘧疾導致的心肌炎有關。

2.2 嚴重貧血、心力衰竭伴隨的心肌細胞損傷 感染瘧疾后會出現(xiàn)嚴重貧血、代償性心動過速和心肌細胞氧耗量增加，同時由于腎功能惡化和治療過程中過度補液導致患者出現(xiàn)心力衰竭、心肌細胞損傷和心肌損傷標志物升高。血中cTnI升高提示貧血時心肌細胞因反復缺血、頓抑發(fā)生了不可逆性心肌細胞損傷或細胞膜完整性喪失出現(xiàn)可逆性細胞內(nèi)溶質(zhì)滲漏。研究發(fā)現(xiàn)，31%～85%患有嚴重或致命性惡性瘧疾的非洲兒童心肌損傷標志物出現(xiàn)明顯升高并伴隨左室收縮功能受損。

2.3 瘧原蟲感染紅細胞堵塞血管導致的急性冠脈綜合征 雖然患者在疾病治療過程中未出現(xiàn)胸痛癥狀，心電圖沒有典型的ST-T演變，但依然不能排除患者因瘧原蟲感染紅細胞堵塞冠狀動脈發(fā)生非ST段抬高型急性冠脈綜合征可能。瘧原蟲侵入紅細胞并在其中繁殖，消耗血紅蛋白及其它細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，紅細胞正常結構改變后與毛細血管壁粘附性增強，聚集并堵塞血管，甚至導致冠狀動脈閉塞。尸檢中也證實瘧原蟲寄生的紅細胞可引起毛細血管堵塞和缺血性心肌病。心肌損傷標志物如肌鈣蛋白T(troponin T, TnT)、肌紅蛋白和肌酸激酶等循環(huán)水平隨瘧疾嚴重程度增加而遞增。研究發(fā)現(xiàn)，瘧疾引起紅細胞粘附淤積堵塞血管、糖異生障礙及寄生瘧原蟲增加血糖消耗誘發(fā)低血糖是瘧疾患者發(fā)生急性冠脈綜合征的可能原因。低血糖會引起交感神經(jīng)興奮，心臟負荷增加，導致既往有冠心病的患者發(fā)生冠脈缺血事件。缺血、酸中毒、GPI等物質(zhì)毒性作用或瘧原蟲觸發(fā)如凋亡等機制可能與心肌損傷有關。

2.4 抗瘧藥不良反應致心肌損傷 奎寧可引起心律失常、心絞痛和低血壓，導致循環(huán)衰竭和(或)心臟驟停。蒿甲醚會導致患者QT間期延長，但與急性冠脈綜合征發(fā)病之間有無關聯(lián)目前尚不清楚，氯奎及其代謝產(chǎn)物環(huán)鳥苷不會引起心肌炎或其它心肌毒性作用。氯喹和伯氨喹等抗瘧藥物可刺激紅細胞中ATP發(fā)生水解，長期服用可導致心臟傳導阻滯和進行性肌病。瘧疾患者受損的肌肉纖維向血液中釋放大量的肌酸激酶、肌紅蛋白和其他必需的收縮蛋白如肌鈣蛋白，這些蛋白質(zhì)和細胞因子會形成正反饋加重心肌細胞膜和細胞損傷，這也是該患者cTnI升高的可能原因。

2.5 腎衰竭引起cTn升高 目前認為cTn是心肌細胞正常代謝的產(chǎn)物，隨著高敏和超敏免疫檢測技術的出現(xiàn)，血液中cTn濃度與cTn能否被正常清除密切相關。2017年Pervan等首次報道高血壓患者晨尿中超敏cTnI平均濃度明顯高于血壓正常者，證實cTn可通過腎小球濾過。目前研究認為，腎衰竭患者cTn增加的主要機制為cTn清除減少、氮代謝有毒產(chǎn)物對心肌細胞的直接損傷及肥厚心肌壓迫冠狀動脈后出現(xiàn)心肌細胞缺血、損傷和壞死。本例患者入院后出現(xiàn)急性腎衰竭，cTn和BNP同時升高，在給予血液凈化及抗心力衰竭治療后逐步恢復正常。但其腎功能卻出現(xiàn)了不可逆損害，直至出院血肌酐仍未恢復至正常水平，提示腎衰竭并非患者cTn一過性升高唯一的致病因素。

總之，多種因素參與了瘧疾導致的心肌損傷及cTn升高，如機械性(微循環(huán)障礙)、代謝性(全身性酸中毒和相關組織缺氧)、體液機制、腎衰竭以及治療相關的藥物不良反應。密切關注這些相關信息可用于監(jiān)測疾病進展，根據(jù)監(jiān)測結果制定具體干預措施，以保護心臟和機體免受感染和治療的破壞性影響。