李 靜，周 曉，宋惠珠，馬紅燕，宮 穎，錢正月（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無錫 214023）

心房顫動（簡稱“房顫”）是老年人的常見病、多發(fā)病，可明顯增加缺血性腦卒中等血栓事件風(fēng)險。對存在血栓高風(fēng)險的房顫患者應(yīng)給予華法林或新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）治療[1－2]，但由于我國房顫患者對疾病危害的認(rèn)知不足或藥物治療依從性不佳，導(dǎo)致抗凝治療不足，未能有效地降低血栓事件的發(fā)生頻率。再者，抗凝治療是一把“雙刃劍”，即使規(guī)范用藥，也可能導(dǎo)致出血風(fēng)險，甚至危及生命[3－4]。因此，在房顫抗凝治療過程中，如何降低藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生風(fēng)險，提高患者治療有效性和安全性，具有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn)，藥師參與住院患者抗凝管理，通過查房、醫(yī)囑審核、抗凝效果監(jiān)測及藥物劑量調(diào)整、患者教育等，可提高抗凝治療的質(zhì)量，使用藥更加安全、有效[5－6]。但靠人工跟進(jìn)的管理模式效率較為低下，無法滿足整個住院房顫患者大群體的全面管理需求，如李哲等[7]在14個月內(nèi)僅對101例房顫患者實(shí)施了全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臘翠林等[8]利用40個月時間僅對130例房顫患者進(jìn)行了抗凝治療管理。為提高房顫患者抗凝治療管理效率，我院借助合理用藥軟件平臺自主研發(fā)“抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)”模塊，針對抗凝治療率低、達(dá)標(biāo)率低、ADR高風(fēng)險患者缺乏預(yù)警等問題進(jìn)行實(shí)時監(jiān)護(hù)和干預(yù)，實(shí)現(xiàn)對患者的全程化、精細(xì)化管理，探索利用信息系統(tǒng)實(shí)施房顫患者抗凝治療管理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑，取得了較好的成效，現(xiàn)報道如下，期望為更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展此項(xiàng)目提供參考。

1 路徑化藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的建立

1.1 抗凝管理模塊構(gòu)建

自2020年9月起我院借助木老仁康醫(yī)療及智能決策支持系統(tǒng)（medical intelligent and decision system，MINDS）構(gòu)建“合理用藥”和“抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)”兩大模塊，并通過與醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）對接，實(shí)現(xiàn)對接受抗凝治療患者的全程化監(jiān)護(hù)。MINDS接入醫(yī)生工作站后抓取含有“心房纖顫、房顫”等相關(guān)診斷關(guān)鍵詞的患者信息，并將其納入抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)模塊的信息化管理路徑中，并實(shí)時監(jiān)控抗栓藥（包括抗血小板藥和抗凝藥）及其他合并用藥醫(yī)囑，對輔助檢查指標(biāo)進(jìn)行定時抓取，對照規(guī)則推送相關(guān)預(yù)警信息到藥師工作端。臨床藥師在合理用藥模塊中對藥品適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、相互作用等規(guī)則進(jìn)行精細(xì)化設(shè)置；在抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)模塊中瀏覽患者病歷、醫(yī)囑、輔助檢查等信息，評估患者病情，進(jìn)行卒中風(fēng)險及出血風(fēng)險評估、醫(yī)囑審核、療效評估、ADR監(jiān)測，分析預(yù)警信息，并將嵌入醫(yī)生工作站的MINDS模塊作為藥-醫(yī)對話平臺，實(shí)現(xiàn)治療相關(guān)問題提示、不合理醫(yī)囑干預(yù)及ADR預(yù)警等。具體抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程見圖1。

圖1 房顫患者抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程

1.2 抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施方法

本研究納入2021年1－12月在我院心內(nèi)科住院的房顫患者，借助MINDS開展抗凝治療的信息化全程監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)方法包括：（1）抗凝治療評估——MINDS完成卒中風(fēng)險評估（CHA2DS2-VASc評分）和出血風(fēng)險評估（HAS-BLED評分），并向醫(yī)生工作站推送；（2）醫(yī)囑審核及干預(yù)——MINDS抓取抗栓藥醫(yī)囑，審核適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、特殊人群用藥及藥物相互作用等，對不合理醫(yī)囑向醫(yī)生工作站推送提醒；（3）抗凝治療監(jiān)護(hù)——臨床藥師對入組患者開展日常監(jiān)護(hù)，監(jiān)測療效、潛在藥物相互作用、出血及肝腎功能異常等ADR風(fēng)險，并推送預(yù)警信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)與分析

對入組患者CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分的完成情況、醫(yī)囑審核及干預(yù)情況、藥物相互作用及ADR風(fēng)險預(yù)警等進(jìn)行分析。使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，比較2021年第1季度與第4季度患者抗凝治療率、醫(yī)囑干預(yù)成功率、華法林達(dá)標(biāo)率及嚴(yán)重出血事件發(fā)生率等，評估實(shí)施抗凝治療信息化管理后相關(guān)指標(biāo)的優(yōu)化情況。數(shù)據(jù)均記錄雙側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 信息化管理規(guī)則

2.1 血栓栓塞及出血風(fēng)險評分

參考《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療建議（2018）》[9]制作MINDS對血栓栓塞及出血風(fēng)險評分所需內(nèi)容的抓取及計(jì)算規(guī)則（表1）?；颊呷虢M后，MINDS通過抓取其病歷資料、輔助檢查結(jié)果等自動完成卒中風(fēng)險評估（CHA2DS2-VASc評分）；系統(tǒng)監(jiān)控到患者的抗凝藥醫(yī)囑后自動完成出血風(fēng)險評估（HAS-BLED評分）。上述評分結(jié)果由MINDS提交臨床藥師審核，根據(jù)具體得分給予抗凝治療及出血風(fēng)險提示，并向醫(yī)生工作站推送CHA2DS2-VASc評分表、HAS-BLED評分表及相關(guān)藥學(xué)建議，醫(yī)生工作站“MINDS”模塊可查詢并打印上述2張?jiān)u分表。

表1 CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分抓取及計(jì)算規(guī)則

2.2 醫(yī)囑審核

梳理我院抗栓藥目錄，按藥品通用名及代碼在系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行禁忌證、用法用量、藥物相互作用等規(guī)則維護(hù)；比對HIS進(jìn)行抗栓藥醫(yī)囑的篩選，抓取有效醫(yī)囑后，分別對藥品的適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、特殊人群用藥及藥物相互作用等進(jìn)行審查，如觸發(fā)預(yù)設(shè)抗凝用藥規(guī)則，以發(fā)送對話框的形式給予醫(yī)生提醒，確認(rèn)下達(dá)或返回修改醫(yī)囑。適應(yīng)證/禁忌證審查（圖2）通過抓取相關(guān)診斷，匹配CHA2DS2-VASc評分結(jié)果評估患者是否存在用藥指征，抓取出血性疾病診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查（如凝血指標(biāo)異常等）評估用藥禁忌證；如存在禁忌證，且醫(yī)生確認(rèn)下達(dá)抗凝藥醫(yī)囑的，則將該患者作為重點(diǎn)監(jiān)控對象。用法用量及特殊人群審查由系統(tǒng)參照相應(yīng)抗凝藥說明書評估是否合理；通過抓取病歷資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)篩查出妊娠期、哺乳期、肝功能異常、腎功能異常的患者，判斷是否適宜繼續(xù)用藥，不宜用藥者提示醫(yī)生確認(rèn)醫(yī)囑（圖3）；通過自動獲取患者肝腎功能檢測指標(biāo)，匹配存在肝腎功能異常情況的調(diào)整劑量推送給醫(yī)生參考，對于用法用量不合理的提示醫(yī)生確認(rèn)。藥物相互作用審查通過制定抗凝藥的藥物相互作用表并嵌入系統(tǒng)，全程監(jiān)控、匹配住院患者用藥醫(yī)囑，識別影響抗凝療效（增強(qiáng)或減弱）的合并用藥，提示醫(yī)生是否繼續(xù)使用該藥品（圖4）；對仍需合并用藥的進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，根據(jù)療效相關(guān)監(jiān)測指標(biāo)提出劑量調(diào)整建議推送給醫(yī)生參考（圖5）。

圖2 適應(yīng)證/禁忌證的HIS提示

圖3 特殊人群用藥的HIS提示

圖4 藥物相互作用的HIS提示

圖5 藥物相互作用劑量調(diào)整的HIS提示

2.3 療效評估

臨床藥師針對維生素K拮抗劑（華法林）、NOACs（達(dá)比加群、利伐沙班等）制定相應(yīng)的抗凝強(qiáng)度判斷規(guī)則，根據(jù)不同結(jié)果，向醫(yī)生推送提示。如接受華法林抗凝治療的患者，通過監(jiān)測INR進(jìn)行抗凝療效評價，INR在1.8～3.0之間不提醒，INR＜1.8或INR＞3.0時生成分類提醒，經(jīng)臨床藥師審核后推送至醫(yī)生工作站（圖6）：（1）INR＜1.8——抗凝治療不達(dá)標(biāo)，建議增加華法林劑量；（2）INR＞3.0——警惕出血風(fēng)險，其中INR為＞3.0～4.5且無出血的患者建議停用華法林1次（或減量5%～20%），1～2 d后復(fù)查INR；INR≥4.5且無出血的患者建議停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1，6～12 h后復(fù)查INR。

圖6 INR監(jiān)測的HIS提示

2.4 ADR監(jiān)測及預(yù)警

通過系統(tǒng)預(yù)設(shè)的ADR監(jiān)測規(guī)則（表2），對病程記錄、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等相關(guān)項(xiàng)目每日定時抓取，比對出血風(fēng)險、血小板減少、肝腎功能異常等預(yù)警規(guī)則后向藥師工作站發(fā)送ADR預(yù)警信息，臨床藥師結(jié)合患者實(shí)際病情，作出潛在ADR風(fēng)險預(yù)判，對醫(yī)生工作站推送相應(yīng)提醒（圖7）。

表2 ADR監(jiān)測項(xiàng)目及預(yù)警規(guī)則

圖7 ADR預(yù)警的HIS系統(tǒng)提示

2.5 重點(diǎn)監(jiān)護(hù)與管理

通過系統(tǒng)篩查結(jié)合臨床藥師審核的模式，將合并多種血栓栓塞性疾病、使用多種抗栓藥或發(fā)送過用藥干預(yù)、ADR風(fēng)險提示等的特殊患者納入重點(diǎn)監(jiān)護(hù)模塊，提高相關(guān)數(shù)據(jù)抓取頻率，異常結(jié)果及時向臨床藥師推送；臨床藥師針對重點(diǎn)患者開展個體化用藥指導(dǎo)，對藥物的使用、療程、療效及ADR監(jiān)測進(jìn)行相應(yīng)說明，保障出院后藥物治療的延續(xù)性及安全性。如房顫合并急性冠脈綜合征的患者需采取抗凝聯(lián)合抗血小板的治療方案，屬于多種血栓栓塞性疾病患者使用多種抗栓藥，即納入重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，后臺對重點(diǎn)監(jiān)護(hù)對象的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果數(shù)據(jù)抓取時間除每天12：00外，增加10：00和17：00 2次，便于指標(biāo)異常的盡早發(fā)現(xiàn)及預(yù)警；系統(tǒng)動態(tài)篩查用藥醫(yī)囑中對抗栓作用有影響的合用藥品，存在影響的向醫(yī)生推送提醒后持續(xù)追蹤療效及ADR；針對患者，臨床藥師指導(dǎo)合理安排多種抗栓藥的服藥時間，告知各個品種的用藥療程、ADR的日常觀察重點(diǎn)等，提高用藥依從性。

3 抗凝治療信息化藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑的初步效果

3.1 抗凝治療評估

2021年1－12月，MINDS共納入1 673例房顫患者，均在入院當(dāng)天完成CHA2DS2-VASc評分并向醫(yī)生工作站推送。1 673例房顫患者中需接受抗凝治療的患者1 228例，其中參考相關(guān)指南[9]Ⅰ級推薦1 033例、Ⅱa級推薦195例。4例患者入院時未啟動抗凝治療，經(jīng)推送用藥提示后啟動。1 228例患者均完成HAS-BLED評分，系統(tǒng)均就HAS-BLED評分≥3分的699例患者向醫(yī)生工作站推送出血高風(fēng)險提示。

3.2 醫(yī)囑審核及干預(yù)

2021年1－12月，MINDS共抓取相關(guān)抗栓藥醫(yī)囑2 578條，18條醫(yī)囑（0.70%）存在說明書禁忌證予直接禁止下達(dá)，173條醫(yī)囑（6.71%）存在用法用量不適宜予駁回修改（包括給藥劑量不足109條，給藥劑量過大64條），167條醫(yī)囑（6.48%）選藥不適宜建議修改（包括選擇抗血小板藥進(jìn)行抗凝治療148條、不適宜選擇NOACs 19條），醫(yī)生修改用法用量不適宜醫(yī)囑102條（給藥劑量不足38條、給藥劑量過大64條），選藥不適宜醫(yī)囑137條（不適宜選擇抗血小板藥118條、NOACs19條）。干預(yù)成功醫(yī)囑占總醫(yī)囑的9.27%，醫(yī)囑干預(yù)成功率為70.29%。

3.3 抗凝治療監(jiān)護(hù)

納入抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑管理的有1 228例患者，其中一般監(jiān)護(hù)985例，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)243例。系統(tǒng)推送藥物相互作用預(yù)警37例（包括華法林29例、NOACs 8例）；推送ADR風(fēng)險預(yù)警224例（包括出血事件預(yù)警153例、肝功能/電解質(zhì)異常等其他風(fēng)險預(yù)警27例等）；醫(yī)囑被醫(yī)生采納并調(diào)整的患者有49例，占所有抗凝治療患者的3.99%。

3.4 抗凝治療優(yōu)化成效

2021年第四季度與第一季度相比，抗凝治療優(yōu)化成效顯著，患者抗凝治療率由88.73%提高至97.40%（χ2＝14.689，P＜0.001），接受華法林治療的患者INR院內(nèi)達(dá)標(biāo)率由38.64%提高至66.67%（χ2＝6.227，P＝0.015），嚴(yán)重出血事件發(fā)生率由2.94%降至0.37%（χ2＝5.228，P＝0.046），藥師對不合理抗凝醫(yī)囑干預(yù)成功率由45.24%提高至80.56%（χ2＝10.216，P＝0.002）。

4 討論

隨著對房顫患者抗凝治療管理工作的不斷深入，房顫患者管理模式越來越多樣化，信息化管理手段不斷呈現(xiàn)。如楊艷艷等[10]采用抗凝藥學(xué)模式線上程序遠(yuǎn)程服務(wù)院外服用華法林的患者，可提高INR達(dá)標(biāo)率和患者滿意度，減少患者在院停留時間及經(jīng)濟(jì)成本；周鵬等[11]開發(fā)了以HIS及互聯(lián)網(wǎng)為基礎(chǔ)，以手機(jī)APP、微信服務(wù)號為核心的房顫信息化網(wǎng)絡(luò)，具備抓取患者數(shù)據(jù)、提高錄入率等功能，可提高隨訪患者的抗凝率及達(dá)標(biāo)率。但上述信息化管理模式均側(cè)重于院外已啟動抗凝治療患者的長期管理，而對住院患者尤其是未啟動或剛剛啟動抗凝治療的群體缺乏有效的監(jiān)護(hù)，對ADR事件的風(fēng)險預(yù)警也是不足的。我院借助合理用藥軟件平臺自主研發(fā)的“抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)”模塊則解決了這一問題。2021年1－12月，我院共對1 228例患者進(jìn)行了全程化抗凝監(jiān)護(hù)，CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分完成率達(dá)到了100%，均向醫(yī)生推送了入組患者抗凝治療提示，均就699例出血高風(fēng)險患者推送了出血風(fēng)險預(yù)警，2張?jiān)u分表可供醫(yī)生直接打印留存病歷，與傳統(tǒng)人工管理模式相比，大大提高了管理效率，實(shí)現(xiàn)了卒中及出血風(fēng)險評估的及時性、全面性，為臨床用藥提供了重要依據(jù)。

多項(xiàng)研究表明，抗血小板藥阿司匹林或氯吡格雷用于預(yù)防房顫患者腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如抗凝藥華法林[12]；指南也明確提出，不推薦抗血小板治療用于房顫患者血栓栓塞的預(yù)防，且抗凝藥的劑量也需個體化制訂，如華法林需控制患者INR在2.0～3.0之間，NOACs則需要根據(jù)患者年齡、腎功能狀況及出血高危因素等調(diào)整劑量[9，13]。在臨床實(shí)踐中，一方面由于患者對華法林定期監(jiān)測INR的接受度有限、便捷性不高，另一方面由于藥品集中采購政策落地前NOACs價格相對昂貴，使用抗血小板藥進(jìn)行房顫抗凝治療的患者并不在少數(shù)，MINDS的抗凝治療管理模式在一定程度上對醫(yī)生檢視患者抗凝方案起到了促進(jìn)作用，故對于依從性較好的患者能進(jìn)行治療方案的優(yōu)化——經(jīng)干預(yù)，79.73%的患者由抗血小板藥調(diào)整為抗凝藥。該系統(tǒng)結(jié)合患者年齡、腎功能及出血風(fēng)險評分進(jìn)行預(yù)判，對存在用法用量不合理的進(jìn)行事前干預(yù)，如應(yīng)當(dāng)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs而實(shí)際給藥劑量不足、存在腎功能不全或出血高危因素而未減量的患者，給醫(yī)生推送劑量調(diào)整提示，58.96%的建議被采納。未采納調(diào)整建議的主要為抗凝藥加量，醫(yī)生出于對出血風(fēng)險的擔(dān)憂未給予標(biāo)準(zhǔn)劑量，這也是在整個抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑中較主要的問題——盡管目前已有部分循證證據(jù)支持對于亞洲人群給予減少劑量的NOACs對卒中風(fēng)險預(yù)防療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)[14－16]，但該劑量是否可推廣應(yīng)用還需更多的研究支持。

研究表明，相比于醫(yī)生，臨床藥師在提供連續(xù)性的藥學(xué)監(jiān)測服務(wù)和患者用藥指導(dǎo)方面具有優(yōu)勢，可顯著提高抗凝治療的達(dá)標(biāo)率，降低出血事件發(fā)生率[17]。我院的信息化監(jiān)護(hù)路徑除全程對抗栓藥醫(yī)囑前置審核外，在患者整個住院過程中定時抓取數(shù)據(jù)，對存在不良藥物相互作用、INR異常波動、潛在ADR風(fēng)險的患者單獨(dú)列組，由臨床藥師進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，提前向醫(yī)生發(fā)送相關(guān)風(fēng)險警示，防患于未然。1 228例患者中，3.01%的患者監(jiān)測到不良藥物相互作用，18.24%的患者有潛在ADR風(fēng)險，臨床藥師審核系統(tǒng)預(yù)警后均向醫(yī)生推送提醒，其中3.99%的患者調(diào)整了抗凝醫(yī)囑，有效保障了臨床用藥的有效與安全；2021年第四季度患者抗凝治療率為97.40%、華法林INR院內(nèi)達(dá)標(biāo)率為66.67%、嚴(yán)重出血事件發(fā)生率為0.37%，均較第一季度明顯改善。經(jīng)過1年的探索與改進(jìn)，藥師與醫(yī)生不斷磨合、提高配合度，信息化監(jiān)護(hù)路徑干預(yù)效果明顯，不合理抗凝醫(yī)囑干預(yù)成功率的提升也反映了醫(yī)生對藥師參與房顫患者抗凝治療管理工作的認(rèn)可。

綜上，基于MINDS的房顫患者抗凝治療信息化藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑實(shí)現(xiàn)了對住院患者全面、高效、精準(zhǔn)的管理，以事前干預(yù)的模式提高患者抗凝治療的合理率、有效性及安全性，為藥師深入?yún)⑴c患者抗凝治療管理提供了新的思路。