股腘型下肢動脈硬化閉塞癥介入治療術后復發(fā)的影響因素分析

賈 旭， 潘升權， 項廷淼， 龍海燈， 王溢文， 殷世武

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)是由動脈硬化造成的下肢供血動脈內膜增厚、管腔狹窄或閉塞[1]，病情嚴重者可發(fā)展為嚴重肢體缺血(critical limb ischemia，CLI)，延誤治療易導致截肢。ASO腔內治療大多在局麻下即可進行，成功率高，并發(fā)癥少，近幾十年應用量已超過傳統(tǒng)下肢旁路手術[2]，但其面臨著遠期通暢率低，尤其是膝下病變及支架內再狹窄的問題[3-5]。為了探討能否通過簡單易行的方法從常規(guī)臨床資料中發(fā)現(xiàn)ASO介入術后復發(fā)的影響因素，本研究對本科室近年來收治的股腘型下肢ASO病例進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)平均紅細胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)等與之具有關聯(lián)性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年5月至2020年2月合肥市第二人民醫(yī)院收治的96例股腘型下肢ASO患者的術前臨床資料及隨訪資料。96例患者中，男67例，女29例，男女比例為2.31∶1；平均年齡(72.08±10.93)歲。手術方式單純球囊擴張64例，球囊擴張+支架植入32例。泛大西洋學會聯(lián)盟(Trans-Atlantic Inter-Society Consensus Ⅱ，TASC Ⅱ)分型A/B型13例，C/D型83例。所有患者均接受介入治療。下肢ASO診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》(2015年版)[1]。血常規(guī)檢測采用邁瑞CAL8000流水線血液細胞分析儀及其配套試劑盒檢測(邁瑞醫(yī)療國際有限公司，深圳，中國)。血生化指標檢測采用日立7600自動分析儀進行，其中胱抑素C(cystatin C,CysC)檢測試劑及校準品由北京利德曼生物有限公司提供。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、肌酐檢測試劑及校準品由四川邁克公司提供。采用美國GE Lightspeed 64排VCT掃描機進行下肢CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)檢查：囑患者空腹，簽署知情同意書，檢查前行碘過敏試驗?；颊哐雠P于檢查床上，雙臂上舉，先行膈面至足尖定位像掃描，興趣區(qū)設在雙側腎動脈開口水平腹主動脈內，觸發(fā)閾值為150 Hu，掃描延遲時間為28 s，采用雙筒高壓注射器，以4.5～5 ml/s的速度經(jīng)肘靜脈注射含碘對比劑，注完后加注70～80 ml生理鹽水。應用自動管電流調節(jié)技術(automatic tube current modulation,ATCM)進行掃描，電流50～300 mAs，層厚5 mm，重組層厚0.625 mm，矩陣512×512。

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)年齡>40歲；(2)有吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等高危因素；(3)有下肢ASO的臨床表現(xiàn)；(4)缺血肢體遠端動脈搏動減弱或消失；(5)彩色多普勒超聲、CTA等影像學檢查顯示相應動脈的狹窄或閉塞等病變。排除標準：(1)不能完成隨訪；(2)術后不能按時口服抗血小板藥物，患有心臟病、高血壓、糖尿病、高血脂等基礎疾病不能接受規(guī)范化治療的患者；(3)血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病或腎病綜合征晚期鈣磷代謝紊亂患者。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(2022-科研-049)。

1.3術前準備 完善心電圖等入院常規(guī)檢查，CTA等?？茩z查。無明顯禁忌下均予阿司匹林腸溶片(德國拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078)，1次/d，100 mg/次口服；氯吡格雷(中國賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20180029)，1次/d，75 mg/次口服聯(lián)合抗血小板治療；立普妥(中國輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407)1次/d，20 mg/次口服穩(wěn)定斑塊。

1.4介入手術方法 常規(guī)選擇對側逆行股動脈穿刺入路，2%利多卡因穿刺點局部浸潤麻醉。導絲無法通過閉塞段時采取腘動脈、膝下動脈逆穿對吻技術。造影明確病變血管，全身肝素化，采用真腔內成型、內膜下成型或逆穿對吻成型等多種手段確保導絲順利通過閉塞段進入遠端真腔流出道。保留導絲撤出導管，視閉塞段血管直徑選擇球囊(均為普通球囊)依次擴張病變血管，直至擴張完全再次造影明確改善情況：球囊擴張后病變段狹窄程度仍大于相應管腔30%、造影提示有夾層形成阻塞血流的腘動脈以上病變血管予以支架植入。對近關節(jié)處及膝下病變一般僅單純行球囊擴張，對于反復狹窄的近關節(jié)處血管，必要時可植入跨關節(jié)支架。以管腔狹窄<30%或膝下動脈至少打通1支為手術成功標準。術后按壓15 min后加壓繃帶包扎或采用血管縫合器封堵血管。

1.5術后處理及隨訪 所有患者術后予低分子肝素鈣皮下注射，每12 h 1次(100 IU/kg)?？鼓? d后更改為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板。術后3個月、6個月、1年、2年通過門診和電話方式隨訪，復查彩色超聲/CTA，評估患者血管再通情況。術后復發(fā)定義為靶血管出現(xiàn)>50%的狹窄或閉塞。

2 結果

2.1兩組患者一般資料比較 根據(jù)術后隨訪結果，將其分為復發(fā)組43例和無復發(fā)組53例。兩組年齡、性別、既往史比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組手術方式、TASC Ⅱ分型比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2單因素分析結果 單因素分析結果顯示，術前單核細胞(monocyte，MO)、RDW、葡萄糖(glucose，GLU)、Hcy、CysC水平在復發(fā)組和無復發(fā)組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 單因素分析結果

2.3多因素logistic回歸分析結果 納入上述分析中P<0.1的指標?？紤]手術方式與TASC Ⅱ分型存在明顯共線性，膝下病變一般僅行球囊擴張不植入支架，故予排除。有研究表明平均血小板體積的增大與股淺動脈支架內狹窄呈正相關[6]，故亦納入回歸方程。經(jīng)其線性分析發(fā)現(xiàn)白細胞、中性粒細胞與MO存在明顯共線性，故予剔除。最終將TASC Ⅱ分型、MO、RDW、MCV、平均血小板體積、GLU、CysC及Hcy納入二元logistic回歸，采用向前似然方法進行計算，結果顯示TASC Ⅱ分型和CysC是術后復發(fā)的獨立危險因素；MCV是術后復發(fā)的獨立保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素logistic回歸分析結果

2.4各指標對術后復發(fā)的預測價值 以介入術后復發(fā)為結局指標，繪制TASC Ⅱ分型、CysC、MCV的ROC曲線。結果顯示TASC Ⅱ分型、CysC及MCV均能預測術后復發(fā)(P<0.05)，且以三者聯(lián)合預測效能最高，曲線下面積(area under curve,AUC)為0.776，靈敏度為73.8%，特異度為78.0%。見圖1，表4。

圖1 預測術后復發(fā)ROC曲線圖

表4 各指標對術后復發(fā)的預測價值

3 討論

3.1下肢ASO是一種常見疾病，并發(fā)癥嚴重，不加干預病死率較高。治療上目前以腔內治療為主，但其遠期通暢率較差。一項介入治療下肢ASO術后隨訪24個月的研究結果顯示患者復發(fā)率高達41.1%[4]。目前，一般認為發(fā)病相關的危險因素有吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂、高同型半胱氨酸、慢性腎功能不全、炎性指標等[1]。但是術后復發(fā)的影響因素目前尚少有報道。了解術后復發(fā)的影響因素，及時對其進行早期干預，對提高遠期通暢率及保肢率意義重大。

3.2本研究單因素分析結果顯示，GLU、Hcy、CysC、MO、RDW與術后復發(fā)具有關聯(lián)性。GLU的升高可加重微循環(huán)的病變，若患者合并糖尿病可出現(xiàn)胰島素抵抗，加重血管內皮損傷，加速動脈粥樣斑塊形成，不利于血管保持再通。Hcy能引起血管內皮一氧化氮合成障礙，破壞一氧化氮介導的血管擴張；促進巨嗜細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)，加速脂肪對血管壁的黏附，同時氧化LDL-C，使得泡沫細胞增加，促進血栓形成，同樣加速動脈粥樣硬化的過程[7]。炎癥反應已被證明在ASO的起始進展中發(fā)揮重要作用，MO在其中發(fā)揮著不可或缺的作用，通過巨噬細胞調節(jié)炎癥因子，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展[8]，進而增加了術后復發(fā)的風險。本研究發(fā)現(xiàn)，RDW的增高是影響ASO預后的危險因素。RDW作為血常規(guī)里的常規(guī)指標，可反映循環(huán)紅細胞體積異質性，常用于對貧血的評估，影響紅細胞生成的因素(如炎癥反應、激素水平、體內紅細胞生成的原料是否缺乏等)都將影響RDW的大小，常在貧血、缺鐵或輸血患者中增高[9]。RDW在心血管疾病診斷預后的研究較多，有Meta分析表明RDW高的患者全因死亡率和心血管死亡率均高于RDW低的患者[10]；并且其增高還與深靜脈血栓的形成有關，可作為血栓形成的預測指標[11]。其原因可能是慢性炎癥及代謝紊亂的結果[12]。它的增高還與循環(huán)紅細胞變形能力的下降有關[13]，這會影響紅細胞的正常流動，使局部血液黏滯，流速減慢，并通過細胞間的碰撞擠壓及血小板黏附介導血栓的形成[14-15]。在下肢ASO疾病中，RDW增高導致血小板黏附聚集，這將增加血管再次閉塞的風險。臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者RDW增高的原因，相應地補充鐵、葉酸、維生素B12等改善貧血狀況，控制炎癥反應，通過糾正激素水平來降低RDW，進而改善預后。

3.3本研究二元logistic回歸分析結果顯示，TASC Ⅱ分型、CysC是術后復發(fā)的獨立危險因素，MCV是獨立保護因素。近年采用介入手術治療TASC Ⅱ C、D型下肢ASO文獻報道較多，術后復發(fā)因素分析結果與本研究所示TASC Ⅱ分型是介入術后復發(fā)的獨立危險因素一致。CysC作為一種反映腎小球濾過率變化的內源性標志物，被廣泛應用于對腎功能的評價。有研究發(fā)現(xiàn)CysC與心血管疾病及ASO存在明顯的相關性，是其預后的獨立危險因素[16-17]。作為一種重要的內源性組織蛋白酶抑制劑，升高的CysC調節(jié)血管壁蛋白酶和抗蛋白酶活性促進動脈粥樣硬化，參與炎癥的發(fā)生發(fā)展。還通過與Hcy和組織蛋白酶相互作用，使Hcy水平升高導致血管損傷和血栓形成[18]，從而加速了血管的閉塞。MCV是衡量紅細胞體積大小的標志物，其受年齡、遺傳病(鐮狀細胞貧血、地中海貧血)、營養(yǎng)不良(鐵、葉酸或維生素B12等的缺乏)和炎癥等影響。近年來，MCV已成為冠心病不良事件的潛在預測因子。在一項老年患者的研究中，在二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)和凝血酶受體激活肽-6暴露后，通過表面附著的纖維蛋白原評估得出MCV與血小板反應性呈負相關[19]。Tscharre等[20]的研究表明低水平的MCV患者不良結局的發(fā)生率更高。在雙抗血小板治療期間，MCV與花生四烯酸和ADP誘導的血小板反應性呈負相關，即MCV水平越低，血小板的反應性越強，這表明低MCV患者對常規(guī)抗血小板治療效果較差。此外，低水平的MCV與慢性炎癥狀態(tài)有關，亞臨床的炎癥狀態(tài)可促進內膜增生和術后血管閉塞。本研究表明MCV是ASO介入術后復發(fā)的獨立保護因素。提示可以通過控制炎癥反應改善紅細胞生成的微環(huán)境，治療遺傳病，補充紅細胞生成的原料及糾正激素代謝水平等提高MCV，從而減少血小板的反應性，增加抗血小板治療的療效，改善預后。針對干預后MCV較低患者可適當增加抗血小板的劑量，來抵抗血小板的反應性增強。ROC曲線分析結果顯示，將TASC Ⅱ分型、CysC及MCV進行綜合考慮，對ASO介入術后再狹窄的發(fā)生能起到較好的預測作用。本研究為單中心回顧性研究，部分危險因素與預后之間關系的具體機制尚需進一步探討。增加雙抗劑量對抗血小板的高反應性仍需前瞻性試驗進行驗證。

綜上所述，TASC Ⅱ分型、CysC、GLU、Hcy、MO、RDW與ASO介入術后復發(fā)具有關聯(lián)性，TASC Ⅱ分型、CysC是影響預后的獨立危險因素；MCV是獨立的保護因素。臨床醫(yī)師可結合上述因素對患者的預后做出評估，為臨床診療提供一定的參考，且其簡便易行，易于推廣。