王宏宇 丁錦希,2 李 偉,2 吳玲君,2

（1中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院 南京 211198；2中國藥科大學(xué)醫(yī)藥市場準(zhǔn)入政策研究中心 南京 211198）

1 準(zhǔn)入需求

1.1 應(yīng)用領(lǐng)域

聯(lián)合用藥（combination therapy），指將兩個(gè)及以上單獨(dú)給藥的藥品聯(lián)合為單一療法治療疾病。由于許多疾病的發(fā)生與復(fù)雜的分子通路相關(guān)[1]，聯(lián)合用藥可通過多機(jī)制或多靶點(diǎn)治療疾病，具有顯著的療效優(yōu)勢，已成為代謝性疾病、心血管疾病、感染性疾病、癌癥等多個(gè)領(lǐng)域的常用治療模式[2]。

在臨床實(shí)踐中，采用聯(lián)合用藥通常達(dá)到如下治療目的：其一，增強(qiáng)療效[3]。如將鉑類化療與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑聯(lián)用于乳腺癌治療，二者均可單藥使用，聯(lián)合使用時(shí)則能增強(qiáng)腫瘤殺傷力[3]。其二，對抗耐藥性。如將帕妥珠單抗與曲妥珠單抗（HER2抑制劑）聯(lián)合使用，可克服后者的耐藥機(jī)制[4]。其三，減輕不良反應(yīng)。一方面，方案中的一種藥物可能直接拮抗另一種藥物導(dǎo)致的毒性作用；另一方面，聯(lián)合用藥帶來的療效提高允許降低各藥給藥劑量，也能減輕不良反應(yīng)的影響[5]，如將鹽酸貝那普利與氨氯地平聯(lián)合使用，可顯著降低后者導(dǎo)致的副作用[6]。

由于聯(lián)合用藥能顯著彌補(bǔ)單藥不足，且往往在已有藥品基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，加快了新治療模式開發(fā)的速度和成功率[7]，成為治療復(fù)雜疾病的開發(fā)方向。

以癌癥領(lǐng)域?yàn)槔?021年國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[8]指出，“積極探索不同形式的聯(lián)合用藥方案，是抗腫瘤藥物研發(fā)的必然方向。” 據(jù)統(tǒng)計(jì)，在歐洲主要癌癥藥物市場中，聯(lián)合用藥占所有治療類型的38.4%[9]。截至2020年11月，美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）中登記的腫瘤聯(lián)合試驗(yàn)共計(jì)超過5000項(xiàng)[10]。

1.2 準(zhǔn)入需求

遴選“臨床必需，安全有效，價(jià)格合理”治療藥物納入醫(yī)保目錄，是國家醫(yī)保目錄調(diào)整機(jī)制的基本原則。以組成藥品是否準(zhǔn)入醫(yī)保為分類標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合用藥一般可分為“新準(zhǔn)入藥品+新準(zhǔn)入藥品”和“新準(zhǔn)入藥品+目錄內(nèi)藥品”兩大類。2021版醫(yī)保目錄協(xié)議期內(nèi)談判藥品部分涉及二十余種聯(lián)合用藥方案①根據(jù)2021版醫(yī)保目錄，若聯(lián)用方案的組成藥品無一屬于協(xié)議期內(nèi)談判藥品部分，則未計(jì)入。，根據(jù)方案準(zhǔn)入當(dāng)年情況統(tǒng)計(jì)，“新準(zhǔn)入藥品+新準(zhǔn)入藥品” 4種，“新準(zhǔn)入藥品+目錄內(nèi)藥品”18種。

筆者根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局信息的統(tǒng)計(jì)，從2020年12月至2022年2月，目錄外有10個(gè)新上市的聯(lián)合用藥方案具有準(zhǔn)入需求（見表1）。

表1 2022年聯(lián)合用藥方案醫(yī)保準(zhǔn)入需求統(tǒng)計(jì)

以聯(lián)合用藥方案為評(píng)估單元，通過評(píng)估給出該聯(lián)用方案的支付意愿[11]，是全球醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)估的發(fā)展大趨勢。我國醫(yī)保管理亦經(jīng)歷了從單藥評(píng)估向聯(lián)合用藥方案整體評(píng)估的發(fā)展歷程②我國起初僅對單藥進(jìn)行評(píng)估。如2018年抗癌藥專項(xiàng)談判中準(zhǔn)入醫(yī)保的枸櫞酸伊沙佐米，采取單獨(dú)準(zhǔn)入評(píng)估談判，未解決與來那度胺聯(lián)合使用的高預(yù)算影響，因此規(guī)定二者聯(lián)用時(shí)，僅能支付其中一種。。但聯(lián)合用藥準(zhǔn)入評(píng)估是新事物，醫(yī)保管理實(shí)踐中還存在不少難題與挑戰(zhàn)。尤其是聯(lián)合用藥臨床價(jià)值的精準(zhǔn)測量，以及聯(lián)合方案中各單藥的價(jià)格如何分配問題，尚需要我們深入研究與探討。

2 聯(lián)用方案價(jià)值如何體現(xiàn)

聯(lián)合用藥常常難以證明其增量價(jià)值，在高昂成本下更難達(dá)成“物有所值”[12]。在成本效益評(píng)估中，通常在醫(yī)保支付方視角下，以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）衡量產(chǎn)出，并測量與醫(yī)療相關(guān)的各類成本，但很少關(guān)注間接效益或間接成本。聯(lián)合用藥直接成本的增加，導(dǎo)致延長生存期這一“好處”反而成為使方案難具經(jīng)濟(jì)性的原因之一[13]。

上述情況，在 “新準(zhǔn)入藥品+目錄內(nèi)藥品”的聯(lián)用方案中尤為顯著。假設(shè)A藥已準(zhǔn)入某適應(yīng)癥，隨后B藥擬申請與A藥聯(lián)合用于該適應(yīng)癥。若A藥準(zhǔn)入時(shí)成本已達(dá)到閾值上限，當(dāng)B與A聯(lián)合使用時(shí)，由于生存時(shí)間的延長也導(dǎo)致了用藥時(shí)間的增加，總成本將超出閾值。若閾值與A藥成本均不變，擬準(zhǔn)入藥品價(jià)格只能≤0才可能使該方案具有成本效益?？梢?，在目錄內(nèi)藥品價(jià)格和閾值固定的情況下，聯(lián)合方案較單藥更難具有經(jīng)濟(jì)性。

以“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽”聯(lián)用方案為例+此前，曲妥珠單抗與多西他賽聯(lián)用于乳腺癌治療已獲醫(yī)保準(zhǔn)入，隨后帕妥珠單抗擬申請與上述方案聯(lián)用。但由于曲妥珠單抗準(zhǔn)入時(shí)價(jià)格已較高，因此三藥聯(lián)用方案即使被證明能顯著延長HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存期，也曾在英國[14]、澳大利亞[15]等多個(gè)國家評(píng)估中因超出閾值而準(zhǔn)入困難。

可見，經(jīng)濟(jì)性是制約聯(lián)用方案進(jìn)醫(yī)保的瓶頸問題。一方面可從優(yōu)化臨床設(shè)計(jì)，如改變給藥方案、精準(zhǔn)控制停藥時(shí)間等進(jìn)一步控制治療成本。另一方面從醫(yī)保評(píng)審角度而言，則需要考慮優(yōu)化評(píng)估模式，以充分體現(xiàn)聯(lián)用方案的臨床價(jià)值。

2.1 參照藥物選擇

建議優(yōu)化參照藥物選擇，優(yōu)選臨床地位更相似的聯(lián)用方案而非單藥為準(zhǔn)入?yún)⒄辗桨?。?lián)合用藥評(píng)估是一個(gè)方案的整體評(píng)估，選用單藥為參照藥物，往往由于與聯(lián)合用藥方案臨床地位差異大，無法充分體現(xiàn)聯(lián)用方案的臨床綜合價(jià)值，而易導(dǎo)致方案無法獲得報(bào)銷。如治療黑色素瘤的“伊匹木單抗+納武利尤單抗”聯(lián)用方案在澳大利亞準(zhǔn)入時(shí)，三年間共先后提交了三次準(zhǔn)入申請，每次均以納武利尤單抗單藥為參照藥物[16]。該方案在數(shù)次評(píng)估中都難以確定其經(jīng)濟(jì)性，最終大幅降價(jià)才獲得準(zhǔn)入。

而聯(lián)用方案之間的臨床地位更相似，且其他維度未被測量的價(jià)值可能適當(dāng)?shù)窒跍?zhǔn)入評(píng)估時(shí)更具公平性。筆者建議在同適應(yīng)癥前提下，可優(yōu)先選擇組成藥品機(jī)制相近的聯(lián)用方案為參照，關(guān)注擬準(zhǔn)入聯(lián)用方案相較于目錄內(nèi)可替代方案的增量臨床獲益，充分反映臨床價(jià)值。

以“卡非佐米+地塞米松”在蘇格蘭的準(zhǔn)入為例[17]。該聯(lián)用方案用于成人多發(fā)性骨髓瘤患者二線治療，其中卡非佐米為新上市的蛋白酶體抑制劑。評(píng)審中指定的參照方案為另一種已準(zhǔn)入的蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和地塞米松的聯(lián)用方案，與之相比本方案具有成本效益，從而成功準(zhǔn)入。

2.2 增加評(píng)估維度

建議增加新藥價(jià)值評(píng)判維度，納入傳統(tǒng)評(píng)估體系未捕捉的價(jià)值。傳統(tǒng)的價(jià)值評(píng)估僅從經(jīng)濟(jì)學(xué)上衡量投入的凈成本和QALY產(chǎn)出，社會(huì)價(jià)值很少被測量，因此評(píng)估決策可能并不反映實(shí)際社會(huì)優(yōu)先事項(xiàng)，不能體現(xiàn)公平性和社會(huì)福利價(jià)值等[18]。國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和結(jié)果研究學(xué)會(huì)(ISPOR) 于 2018年發(fā)布的特別工作組報(bào)告中，倡導(dǎo)探索用新的價(jià)值元素來優(yōu)化傳統(tǒng)評(píng)估[19]。報(bào)告共提出了12個(gè)價(jià)值要素，其中疾病嚴(yán)重程度、希望價(jià)值、依從性改善因素、保險(xiǎn)價(jià)值、減少傳染風(fēng)險(xiǎn)等價(jià)值在現(xiàn)有的評(píng)估方法中難以體現(xiàn)。

建議在評(píng)估框架中加入更廣泛的價(jià)值概念，并對聯(lián)合用藥進(jìn)行更廣泛的經(jīng)濟(jì)分析，進(jìn)一步將其他維度價(jià)值納入考量。有研究顯示[20]，成本效益較低的治療可能具有更多的“更廣泛價(jià)值元素”，在價(jià)值評(píng)估中引入所有相關(guān)的價(jià)值要素將能激勵(lì)創(chuàng)新并優(yōu)化開發(fā)資源的分配。

以抗生素評(píng)估為例，抗生素聯(lián)合方案在減少感染和對抗微生物耐藥方面具有單藥無法比擬的優(yōu)勢[21]，但這些外部性價(jià)值難以被傳統(tǒng)成本效益評(píng)估測量[22]，因此抗生素聯(lián)用方案的支付意愿往往偏低。醫(yī)保評(píng)審中應(yīng)逐步采納新的抗生素評(píng)估框架，重視社會(huì)層面影響，測量干預(yù)措施減少傳染風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值和多樣化選擇價(jià)值等[23]。

2.3 設(shè)計(jì)差異化閾值

建議我國探索閾值調(diào)整機(jī)制，對臨床療效有重大突破的聯(lián)合用藥給予差異化閾值。一項(xiàng)針對乳腺癌患者聯(lián)合治療的研究顯示，無論臨床價(jià)值和藥品價(jià)格如何，幾乎所有選定的新聯(lián)合療法都很少或根本沒有機(jī)會(huì)達(dá)到成本效益的門檻[24]。有研究指出，支付方不愿提高聯(lián)合用藥的支付意愿是腫瘤聯(lián)合方案難以獲得報(bào)銷的主要原因[18]。

為鼓勵(lì)新藥開發(fā)和保證必要的治療可及，建議參考域外經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、治療領(lǐng)域、療效增量、社會(huì)價(jià)值等因素靈活調(diào)整成本效益閾值，如瑞典和英國[25]等。英國評(píng)審機(jī)構(gòu)國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）對于符合標(biāo)準(zhǔn)的生命終末期治療（Life-extending treatment at the end of life），可給予額外的QALY權(quán)重（最大系數(shù)為1.7），相當(dāng)于將成本效益閾值最多提高1.7倍[26]。

以曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼方案在英國的準(zhǔn)入為例[27]，該方案用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。NICE考慮到該癥生存期短，且該方案能顯著改善患者狀況，符合終末期治療標(biāo)準(zhǔn)。給予額外的QALY權(quán)重后，該方案成本效益在可接受范圍內(nèi)，于2016年成功準(zhǔn)入。

3 單藥價(jià)格如何分配

聯(lián)合用藥評(píng)估時(shí)以聯(lián)用方案為評(píng)估單位，因此測算價(jià)格為方案總價(jià)。得出總價(jià)后，如何分配方案中的單個(gè)藥品價(jià)格？尤其我國在醫(yī)保準(zhǔn)入談判、產(chǎn)品招標(biāo)和采購中都按單藥模式處理，同時(shí)還需考慮藥品有單藥使用場景。因此合理分配確定聯(lián)合方案的單藥價(jià)格，將成為聯(lián)合用藥準(zhǔn)入醫(yī)保管理的關(guān)鍵問題。

然而，聯(lián)合用藥價(jià)格分配機(jī)制是一個(gè)非常困難的問題。尤其是各單藥若分屬不同企業(yè)，其復(fù)雜性將進(jìn)一步增加。當(dāng)聯(lián)用方案中的新準(zhǔn)入藥品和目錄內(nèi)藥品分屬不同企業(yè)時(shí)，方案中的目錄內(nèi)藥品企業(yè)出于自身利益可能不愿降低價(jià)格，而僅調(diào)整新藥價(jià)格又難以使總方案具有成本效益，這極大限制了新藥準(zhǔn)入，阻礙患者獲得更有效的治療方案。為此，筆者以聯(lián)用方案中的單藥是否屬于同一企業(yè)，以及聯(lián)合用藥組合形式為兩級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)聯(lián)合用藥的單藥價(jià)格分配機(jī)制（見圖1），并輔以案例說明。

圖1 聯(lián)合用藥價(jià)格分配機(jī)制的兩級(jí)分類管理法

3.1 單藥屬于同一企業(yè)

3.1.1 新準(zhǔn)入藥品+新準(zhǔn)入藥品。當(dāng)聯(lián)用方案中藥品均屬同一企業(yè)時(shí)，溝通成本低，由企業(yè)自行擬定各藥價(jià)格，使總價(jià)在可接受范圍內(nèi)即可。

以“恩考芬尼（Encorafenib）+比米替尼（Binimetinib）”聯(lián)用方案在英國NICE評(píng)估為例[28]。兩組成藥品在歐洲的商業(yè)權(quán)利均屬Pierre Fabre公司，聯(lián)合用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。該聯(lián)用方案評(píng)審文件于2019年發(fā)布，各藥價(jià)格均由公司自行擬定，折日費(fèi)用分別為200英鎊和160英鎊。NICE基于方案的總成本，認(rèn)為本方案相較于參照方案具有成本效益，推薦準(zhǔn)入。

3.1.2 新準(zhǔn)入藥品+目錄內(nèi)藥品。若新準(zhǔn)入藥品與目錄內(nèi)藥品聯(lián)用，且屬于同一企業(yè)，則企業(yè)可通過主動(dòng)調(diào)降或免費(fèi)、折價(jià)提供目錄內(nèi)藥品的方法，給新準(zhǔn)入產(chǎn)品創(chuàng)造更多價(jià)格空間。

以“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗”聯(lián)用方案在我國醫(yī)保準(zhǔn)入為例。二者均為羅氏制藥產(chǎn)品，曲妥珠單抗較早上市，于2017年單藥談判準(zhǔn)入。2019年，帕妥珠單抗申請準(zhǔn)入醫(yī)保，與曲妥珠單抗聯(lián)用于治療HER2陽性早期乳腺癌。曲妥珠單抗在續(xù)約時(shí)大幅降價(jià)，為帕妥珠單抗成功準(zhǔn)入騰出了價(jià)格空間。

3.2 單藥屬于不同企業(yè)

3.2.1 新準(zhǔn)入藥品+新準(zhǔn)入藥品。在不同企業(yè)的“新準(zhǔn)入藥品+新準(zhǔn)入藥品”情形下，各方都追求利益最大化，很難就價(jià)格問題達(dá)成一致。如何為兩企業(yè)產(chǎn)品分配價(jià)格較為復(fù)雜，需進(jìn)一步測算聯(lián)用方案內(nèi)藥品價(jià)格，實(shí)現(xiàn)合理分配。

價(jià)格測算最理想情況是基于“多少價(jià)值對應(yīng)多少價(jià)格”的原則，根據(jù)藥品對聯(lián)用方案產(chǎn)生的健康結(jié)果的邊際貢獻(xiàn)，將聯(lián)用方案價(jià)值歸因于方案內(nèi)的每個(gè)藥品，據(jù)此分配價(jià)格，這樣的方法稱為價(jià)值歸因（Value Attribution）[13]。

價(jià)值歸因法的關(guān)鍵機(jī)制為，識(shí)別方案內(nèi)各藥品的治療貢獻(xiàn)。實(shí)施價(jià)值歸因需全面獲得各藥品單藥治療數(shù)據(jù)（可量化為效益），借助單藥的臨床獲益進(jìn)行價(jià)值分配。同時(shí)還應(yīng)假設(shè)市場力量均衡，即各單藥企業(yè)擁有同等定價(jià)權(quán)。測算中根據(jù)各單藥及聯(lián)合用藥治療增量QALY（QALY）進(jìn)行價(jià)值分配。

假設(shè)藥物A與藥物B既可單藥使用也可聯(lián)合用藥治療某一疾病，治療數(shù)據(jù)已知（見表2）。根據(jù)各單藥及聯(lián)合用藥治療增量QALY（ΔQALY）進(jìn)行價(jià)值分配，設(shè)定閾值λ為70000元/QALY。價(jià)格測算公式為：

表2 藥物A、藥物B單藥及其聯(lián)合用藥△QALY

其中，PA為測算得到的A藥品價(jià)格，QALY（A）為A單藥使用 的 增 量QALY，QALY（B）為B單藥使用的增量QALY，QALY（A+B）為A與B聯(lián)合使用的增量QALY，λ為設(shè)定的ICER閾值。

價(jià)值歸因法其適用前提是，擁有完備的臨床獲益數(shù)據(jù)，且各企業(yè)同意接受理性價(jià)格分配機(jī)制，兩者缺一不可。否則，可考慮適用各自選擇參照藥物的分別獨(dú)立測算③日本準(zhǔn)入評(píng)審中曾采用該方法，如“恩考芬尼（Encorafenib）+ 比米替尼（Binimetinib）”聯(lián)用方案的準(zhǔn)入（參見厚生勞動(dòng)省發(fā)布的《新醫(yī)藥品一覽表（平成31年2月26日收載）》）。。其優(yōu)勢在于規(guī)避價(jià)格分配問題，但劣勢也很明顯，分開獨(dú)立評(píng)估可能無法將聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)所帶來的增量效用納入價(jià)格測算中。

3.2.2 新準(zhǔn)入藥品+目錄內(nèi)藥品。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，來自不同企業(yè)的“新準(zhǔn)入藥品+目錄內(nèi)藥品”聯(lián)用方案，是2021年醫(yī)保談判目錄中占比最多情景（18/22）。此時(shí)，新準(zhǔn)入藥品價(jià)格應(yīng)為測算出的方案總價(jià)減去目錄內(nèi)藥品價(jià)格。

由于目錄內(nèi)藥品價(jià)格相對固定，為提高新準(zhǔn)入產(chǎn)品的價(jià)格，企業(yè)可選擇價(jià)格更低的集采品種作為聯(lián)用的目錄內(nèi)藥品，也可采取主動(dòng)購買后折價(jià)或免費(fèi)提供目錄內(nèi)藥品的方法，從而提高新準(zhǔn)入藥品價(jià)格。

以“達(dá)諾瑞韋鈉片+利托納韋+利巴韋林”聯(lián)合用于治療丙型肝炎為例。達(dá)諾瑞韋鈉片為新上市獨(dú)家藥品，其聯(lián)用藥品利托納韋和利巴韋林均為目錄內(nèi)非獨(dú)家藥品。該藥于2021年成功準(zhǔn)入醫(yī)保，并明確在協(xié)議有效期內(nèi)，談判企業(yè)需免費(fèi)向患者提供相應(yīng)劑量的利托納韋和利巴韋林。

4 總結(jié)與討論

由于突出的臨床優(yōu)勢，聯(lián)合用藥已成為治療復(fù)雜疾病的常用臨床選擇。針對聯(lián)合用藥醫(yī)保準(zhǔn)入，我國正逐步與國際接軌，以聯(lián)合用藥方案為評(píng)估單元。但仍需解決醫(yī)保評(píng)審中難以精準(zhǔn)測量聯(lián)合用藥價(jià)值，及難以進(jìn)行價(jià)格分配的問題。

在價(jià)值測量方面，歷經(jīng)幾輪目錄調(diào)整實(shí)踐，我國醫(yī)保目錄調(diào)整評(píng)審機(jī)制日趨成熟。2021年，國家醫(yī)保部門已將參照藥物選擇范圍由藥品擴(kuò)展至治療方案。建議聯(lián)合用藥優(yōu)先選擇組成相似的聯(lián)用方案作為參照方案，在臨床地位及成本更相似的條件下公平地進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)估。與此同時(shí)，當(dāng)前評(píng)審中已對臨床價(jià)值突出、罕見病用藥、兒童用藥等藥品的測算閾值有所調(diào)整，但未形成系統(tǒng)的閾值調(diào)整規(guī)則。建議對不同類別的藥物明確閾值的調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)，遵循價(jià)值導(dǎo)向、增加患者獲得治療的機(jī)會(huì)，對臨床獲益顯著的聯(lián)合用藥方案適當(dāng)提高閾值。

在價(jià)格分配方面，基于現(xiàn)行醫(yī)保目錄管理現(xiàn)狀，在以聯(lián)用方案為單位評(píng)估后，還需進(jìn)一步分割各單藥價(jià)格。實(shí)踐中，談判底價(jià)和招標(biāo)采購掛網(wǎng)價(jià)仍以單藥形式呈現(xiàn)。為了與現(xiàn)行談判和采購方式接軌，建議在測算規(guī)則中增加聯(lián)用方案的單藥價(jià)格分配流程，按照組成藥品“是否屬于同一企業(yè)”和“是否已準(zhǔn)入醫(yī)?！边M(jìn)行兩級(jí)分類，對不同情景下的價(jià)格分配提出操作規(guī)范。