基于隱結構模型和關聯(lián)規(guī)則探討急性胰腺炎的用藥規(guī)律

張靜曉 王宇亮 孫曉娜 侯超峰 劉笑園

急性胰腺炎是消化科常見的一種危急重癥，是由多種原因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起的胰腺急性炎癥，常伴有胰腺水腫、出血甚至壞死，并發(fā)癥可見多器官衰竭和感染，具有起病急、進展快、并發(fā)癥重、病死率高的特點[1]。本病癥狀表現(xiàn)為難以忍受的上腹部劇烈疼痛，伴惡心、嘔吐、便秘等消化道反應，嚴重者可伴有發(fā)熱、黃疸、呼吸困難、心慌心悸、煩躁、消化道出血等癥狀[2]。

據(jù)統(tǒng)計，全球急性胰腺炎發(fā)病率每年在4.8～24萬左右，有10%～20%的死亡率，發(fā)病原因復雜，在中國有50%是由膽道疾病引起的[3]，因此急性胰腺炎的早期治療尤為重要。本病病因復雜多樣，可由膽源性、酒精性、高脂血癥、自身免疫因素及飲食不當引起，西醫(yī)治療多以控制胰酶分泌和活化為主，營養(yǎng)支持為輔，加以對癥治療。目前仍有10%～15%的患者病因不明[4]。而中醫(yī)可根據(jù)病因病機辨證個體化治療，綜合使用中藥方劑治療機體的癥狀，運用“治未病”的原則防止并發(fā)癥的出現(xiàn)，因此中醫(yī)辨證治療急性胰腺炎的作用日漸突出，被廣泛應用于臨床。本研究基于隱結構模型、關聯(lián)規(guī)則等統(tǒng)計學方法，探究中醫(yī)藥治療急性胰腺炎的用藥規(guī)律，結合方劑、以方測證等，以期為治療急性胰腺炎提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)關于急性胰腺炎的臨床文獻，檢索時間從建庫至2021年9月。檢索詞包括急性胰腺炎、中醫(yī)藥、中藥等，運用布爾邏輯，使用主題詞與自由詞相結合的方式，以期盡可能多地獲取中藥內(nèi)服治療急性胰腺炎的臨床文獻。

1.2 納入、排除標準

納入標準：西醫(yī)診斷明確為急性胰腺炎[5]；治療措施為中藥方劑或中藥方劑聯(lián)合其他療法的臨床研究；文獻類型為臨床隨機對照試驗、臨床經(jīng)驗、名老中醫(yī)醫(yī)案等；中藥處方完整；臨床治療有效。排除標準：非口服中藥制劑，會議文獻和期刊文獻只納入期刊文獻。

1.3 方劑的錄入與核對

采用NoteExpress 5.0軟件，由2名研究者獨自嚴格按照納排標準篩選文獻，若出現(xiàn)異議時，與第3名研究者共同商議決出。將其中的中藥、方劑名稱等信息錄入Excel 2013軟件。

1.4 中藥名稱規(guī)范

根據(jù)《中國藥典》2020年版[6]和《中華本草》1999年版[7]，將中藥名稱標準化處理。如：“川楝”“金鈴子”改為“川楝子”，“二花”“雙花”改為“金銀花”，“大白”改為“檳榔”，“焦三仙”拆分為“山楂，麥芽，神曲”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

1.5.1 關聯(lián)規(guī)則分析 基于SPSS Modeler18.0軟件。選用Apriori算法，建立模點分析，將最低條件支持度調(diào)為25.0%，最小規(guī)則置信度調(diào)為90.0%，最大前項數(shù)調(diào)為3，增益值大于1，結合網(wǎng)絡關聯(lián)模型圖，得出頻率>4%藥物之間的關聯(lián)規(guī)則。

1.5.2 隱結構分析 運用Lantern5.0軟件(香港科技大學研制)，選擇LTM-EAST算法(雙步隱樹分析)，對頻率大于4%的中藥進行隱樹模型學習，以貝葉斯信息標準評分(Bayesian information criteri-on,BIC)評價模型質(zhì)量。對各個隱變量進行模型詮釋，詮釋類型為直連分析，累計信息覆蓋度為95%，對隱變量的類概率分布、兩兩互信息及信息覆蓋度、累積信息覆蓋度進行模型詮釋，得到治療急性胰腺炎貢獻度較大的藥物及其配伍規(guī)律，通過以方測證得出急性胰腺炎臨床上常見的證型。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共搜索到4990篇文獻，按照納排標準，最終納入合格文獻共157篇，記錄文獻中方劑共182首。

2.2 頻次統(tǒng)計

運用Excel 2013對方中藥物進行頻次統(tǒng)計，共涉及165味中藥，總頻次1849次。選出頻率大于4%的中藥共39味，累計頻次1564，占總頻次的84.59%。其中頻次、頻率最高的是前五位是大黃(165，90.66%)，柴胡(126，69.23%)，黃芩(109，59.89%)，枳實(91，50.00%)，芒硝(89，48.90%)。見表1。

表1 頻率大于4%的藥物

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析

頻率大于4%的藥物共篩選40條強關聯(lián)規(guī)則，二項關聯(lián)規(guī)則7條，三項關聯(lián)規(guī)則24條，四項關聯(lián)規(guī)則9條。頻率大于4%藥物之間關聯(lián)規(guī)則見表2，關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖見圖1。

表2 頻率大于4%藥物二項、三項、四項關聯(lián)規(guī)則分析

注：藥物間鏈條越粗，關聯(lián)性越強

結果示：治療急性胰腺炎的核心藥對為二項中大黃→芒硝，三項中厚樸+芒硝→大黃，枳實+芒硝→大黃，延胡索+芒硝→大黃，黃芩+芒硝→大黃，柴胡+芒硝→大黃，四項中柴胡+黃芩+芒硝→大黃。核心藥對的置信度為100%，說明在方劑中使用前項藥物時，使用后項大黃的頻率為100%。

2.4 隱結構分析

運用LTM-EAST算法對頻率>4%的藥物進行隱樹模型分析，評價標準BIC評分為-2961.21。模型包括39個顯變量，Y0～Y6等7個隱變量，括號內(nèi)數(shù)值代表隱類個數(shù)，兩點間連線的粗細代表兩變量之間的互相關聯(lián)性的強弱。見圖2。

圖2 急性胰腺炎用藥頻率>4%藥物隱類模型

表3為Y0、Y1……等7個隱變量中的核心藥物、主要功效、代表方劑以及方劑代表的證型，每個隱變量包含兩個隱類。Y0～Y6其中每個隱變量可以表示明確完整的臨床意義，組方完整，核心藥物具有代表性，可以推測出方劑，以方測證。具體詳見表3。

表3 頻率大于4%藥物的7個隱變量核心藥物

以Y0為例，包括赤芍、甘草、丹參、桃仁、牡丹皮、紅花、當歸、敗醬、川芎、地黃、大血藤11味藥物。隱變量的類概率分布表如圖3和表4，信息曲線及藥物的互信息結果如圖4和表5(藍色曲線代表各顯變量與其所在隱變量累計互信息的高低，紅色曲線代表各顯變量與其所在隱變量兩兩互信息或相關度大小)，Y0=S0的隱類概率為57%，而Y0=S0中的顯變量藥物出現(xiàn)的概率均大于85%，信息曲線中赤芍到大血藤9味藥物與隱變量Y0的兩兩互信息呈下降趨勢，表明赤芍的互信息最大，其次是桃仁……大血藤，赤芍……大血藤9味藥物的累計互信息達到95%，呈上升趨勢，因此可以判定Y0的核心藥物為赤芍、桃仁、紅花、牡丹皮、當歸、川芎、甘草、地黃、大血藤，藥物功效以活血祛瘀，行氣止痛為主，代表方劑為膈下逐瘀湯，以方測證，此證型為瘀血阻滯證。同理，Y0～Y6的信息曲線圖和類概率分布表見圖5，Y0～Y6的核心藥物及代表方劑見表3。

表4 隱變量Y0藥物的類概率分布表

圖3 隱變量Y0的類概率分布圖

表5 隱變量Y0藥物的互信息結果

圖4 隱變量Y0的信息曲線圖

3 討論

急性胰腺炎在中醫(yī)學中并無病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)等可歸于“腹痛”“胃心痛”“脾心痛”“胰癉”等范疇[8]，病位主要在肝與膽，涉及脾、大腸、小腸、心、腎，以里、實、熱為主，多因膽石、酒食不節(jié)、情志失調(diào)、創(chuàng)傷等導致腑氣不通，氣滯、濕熱、血瘀、熱毒等病理因素結于腹中或胸中，引起腹痛難忍、惡心、便秘等癥狀[9]。目前中醫(yī)治療急性胰腺炎的方法主要為中藥口服、中藥高位保留灌腸、中藥穴位貼敷、針灸等中醫(yī)特色治療[10]，其中中藥口服治療的常見證型為肝郁氣滯證、肝膽濕熱證、結胸里實證、瘀毒互結證、內(nèi)閉外脫證等[11]。為防止急性胰腺炎進一步發(fā)展為重型胰腺炎，需在早期將其控制，近年來諸醫(yī)家治療急性胰腺炎療效確切，因此在軟件SPSS Modeler和Lantern的基礎上，探究醫(yī)家們用于治療急性胰腺炎的藥物組合規(guī)律以及不同的辨證分型。

3.1 藥物規(guī)律分析

提取出治療急性胰腺炎的藥味共165味，頻次最高是大黃，其次為柴胡、黃芩、枳實、芒硝。大黃屬瀉下藥，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、利濕退黃、逐瘀通經(jīng)、清熱瀉火解毒等功效。中醫(yī)認為胰腺為腑，而“六腑以通為用”“不通則痛”，故用瀉下、理氣藥遵循“以通為要”的治療原則，六腑通則氣血通[12]。大黃治療急性胰腺炎的研究認為其含有蘆薈大黃素、大黃酸及番瀉苷A等，能通過抑制胰液滲出、消化酶分泌，抑制炎性因子來改善胃腸黏膜的缺血缺氧狀態(tài)，恢復血尿淀粉酶水平[13]。大黃中的游離蒽醌還可以通過抑制炎性小體/半胱氨酸蛋白酶通路減少肝炎細胞因子的產(chǎn)生，預防重癥急性胰腺炎引起的肝損傷[14]。柴胡歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏肝解郁、和解表里、升陽舉陷、退熱的功效，柴胡多用在大柴胡湯、清胰湯等方劑中作為君藥以治療急性胰腺炎，柴胡皂苷D可用于防治各種原因引起的肝損傷[15]。治療急性胰腺炎運用瀉下藥、理氣藥、活血藥、清熱解毒藥、清熱燥濕藥、利濕退黃居多，用藥以苦寒、辛散、甘平為主?！度驑O一病證方論》載“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊蘊然氣滿”[16]，描述急性胰腺炎的劇烈疼痛。中焦氣機不暢，氣滯血阻為瘀，故用活血藥、理氣藥， 而清熱解毒藥或清熱燥濕藥作用于抗菌， 現(xiàn)代藥理學證明黃芩、黃連等可用于治療炎癥反應，利用中藥的某些成分改善體內(nèi)微循環(huán)，從而改善炎癥因子水平[17-19]。

圖5 Y0～Y6的信息曲線圖和類概率分布表

3.2 關聯(lián)規(guī)則下的藥物分析

頻率大于4%的藥物共篩選出40條強關聯(lián)規(guī)則，支持度最高表明二藥一起出現(xiàn)在方劑中的頻次最高，置信度為100%表明在方劑中使用藥物A時，同時使用藥物B的概率為100%。三聯(lián)規(guī)則中，厚樸+芒硝→大黃，枳實+芒硝→大黃，延胡索+芒硝→大黃，黃芩+芒硝→大黃，柴胡+芒硝→大黃置信度為100%，主要為大承氣湯、大柴胡湯的藥對。四聯(lián)中柴胡+黃芩+芒硝→大黃的置信度為100%，增益值最高為白芍+黃芩→柴胡，表明三藥相關性最高，為大承氣湯、大柴胡湯藥物組成。由此可看出，急性胰腺炎中醫(yī)辨證常以腑實熱結為主?；颊咴缙陔m腹痛，但意識清晰，能自服中藥，急性胰腺炎病位在肝脾胃，肝氣橫逆犯胃，脾胃升降失司，大腸傳導失職，導致腹?jié)M疼痛、按之痞硬、大便燥結，《金匱要略》言“腹?jié)M不減，減不足言，當須下之，宜大承氣湯”[20]。大承氣湯方中大黃、芒硝、枳實、厚樸四藥配伍，可滌蕩胃腸邪熱積滯，熱者清之，實者瀉之，峻下熱結，通暢胃腸。且有研究表明，大承氣湯在治療急性胰腺炎的同時可預防急性胰腺炎進一步發(fā)展為肝損傷[21]，能通過抑制炎癥反應防止造成腎損傷等[22]?！督饏T要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治》言：“按之心下滿痛者，……當下之，宜大柴胡湯?！贝蟛窈鷾盟帪椴窈?、大黃、枳實、黃芩、半夏、白芍、生姜、大棗，能和解少陽，治療陽明熱結之證。急性胰腺炎若由氣郁熱結引起的結石阻塞等導致腑氣不通，出現(xiàn)往來寒熱、嘔不止、大便干為主癥的少陽陽明合證，可使用大柴胡湯治療[23]?，F(xiàn)代研究表明大柴胡湯能改善急性胰腺炎患者凝血因子水平及凝血酶原時間，降低胰腺炎癥反應[24-25]，還可降低甘油三酯水平，治療高脂血癥型急性胰腺炎[26]。

3.3 隱結構模型下的藥物規(guī)律分析

基于Lantern5.0軟件的隱結構模型更能體現(xiàn)治療急性胰腺炎的用藥規(guī)律，通過對藥物的隱樹分析，可得到不同隱變量下存在的顯變量[27]。本次通過藥物的隱樹分析得到7個隱變量，代表7個不同方向的方劑，模型詮釋后得出核心藥物，以方測證，可得到辨治急性胰腺炎的不同證型。Y0中核心藥物桃仁、紅花、赤芍、牡丹皮、當歸、川芎、甘草、地黃、大血藤，代表方劑膈下逐瘀湯，提示證型為瘀血阻滯?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》：“其實者，散而瀉之”，膈下逐瘀湯祛瘀而不傷陰，急性胰腺炎為胰腺充血、水腫、出血甚至壞死的疾病，利用活血化瘀之方可改善凝血功能，降低血栓形成，改善胰腺微循環(huán)，減輕胰腺水腫[28]。Y1和Y2的核心藥物芒硝、大黃、枳實、厚樸、枳殼，代表方劑大承氣湯、大柴胡湯，為通腑泄熱、消痞除滿之方，在藥物頻次中該方中的大黃、柴胡也是最高的，注重治療急性胰腺炎引起的腑氣不通、閉塞于內(nèi)的癥狀。急性胰腺炎是由多種原因?qū)е赂瓪獠煌ǘ鴥?nèi)有瘀熱互結之證，因此給予胃腸減壓，使熱毒之邪從腸道排出，蕩滌腸道而過[29]。Y3核心藥物為金錢草、茯苓、炙甘草、郁金，代表方劑茵陳蒿湯，可清利肝膽濕熱、退黃。膽源型急性胰腺炎患者就診時出現(xiàn)黃疸，病情危急，進一步可能發(fā)展為肝損傷，其病機是濕熱蘊結于肝膽，膽失清肅，膽汁外溢，此時金錢草、郁金、梔子、大黃等利膽退黃，通利小便，使實邪從小便而出，從而減輕肝損傷。Y4核心藥物為柴胡、白芍、川楝子、連翹，代表方劑清胰湯，可疏肝泄熱、通腑行氣，攻下逐瘀，一方運用疏肝之柴胡、通腑之大黃、清熱之川楝子、連翹，與肝、脾、胃的病癥相呼應。現(xiàn)代藥理研究表明也可通過改變胰島素信號傳導、翻譯肝臟蛋白的代謝通路來治療急性胰腺炎，包括天冬氨酸、丙氨酸等可調(diào)控機體損傷后氧化應激反應的代謝通路[30-31]。Y5核心藥物為延胡索、木香，為柴胡疏肝散的代表方劑，疏肝行氣。急性胰腺炎可由于情志不暢引起，病位及肝，肝郁氣結，需疏通氣機，理氣止痛，肝主疏泄，上下氣機得調(diào)則疾病得以控制。該方網(wǎng)絡藥理學分析可能是柴胡皂苷C、柴胡皂苷D、葉酸、柚皮苷、橙皮苷等成分通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、晚期糖基化產(chǎn)物-糖基化終末產(chǎn)物受體等信號通路作用于B細胞淋巴瘤2基因家族中的促生存因子、環(huán)氧合酶2等多個靶點,來控制胰腺炎癥因子、細胞凋亡及抗氧化[32-33]。Y6為黃芩、黃連，為瀉心湯方中藥物，瀉心湯為瀉火消痞方，各種原因引起的氣機不暢，脾胃失司，痰濕內(nèi)蘊，腑實則熱，使?jié)駸嶂巴Ａ?。治宜清熱瀉火，祛濕消痞。其中黃芩可減弱炎癥反應，降低肺組織凋亡反應[34]，可通過上調(diào)超氧化物歧化酶基因和血紅素加氧酶通路的表達減少腎損傷[35]。

綜上，在急性胰腺炎的治療中，諸醫(yī)家使用通腑瀉下之大黃為主，腑氣得通，氣機得調(diào)。方劑大承氣湯、大柴胡湯、膈下逐瘀湯、茵陳蒿湯、清胰湯、柴胡疏肝散、瀉心湯為代表方，以方測證，代表證候為腑實熱結證、陽明熱結證、瘀血阻滯證、肝膽濕熱證、肝火旺盛證、肝郁氣滯證、邪熱壅滯證。本病病位在肝、膽、脾、胃、腸，病情復雜，以實證居多，以通腑理氣止痛為主，辨證治療，隨癥加減。以上用藥思路，為急性胰腺炎的治療提供臨床參考和依據(jù)。