廈門大學公共衛(wèi)生學院，分子疫苗學和分子診斷學國家重點實驗室(361102)

楊天龍# 王 瑤# 趙澤宇 芮 佳 林勝男 祝媛釗 徐靜文 劉星純 楊 蒙 鄧 彬 劉 嬋 李卓陽 劉煒康 黃杰鋒 羅 麗 趙本華△ 蘇艷華△ 陳田木△

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)所引起的，對全球公共衛(wèi)生具有重大影響的潛在致命性新發(fā)傳染病[1]。該病的潛伏期為1～14天，通常為3～7天，甚至可以達到24天[2]。易感人群被SARS-CoV-2感染后，主要癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱，咳嗽和乏力等[3]。此外，該疾病主要通過呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，并且在相對密閉的環(huán)境中也可通過氣溶膠傳播[4]。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會公布數(shù)據(jù)，截至2020年11月12日，我國現(xiàn)有確診病例394例，累計報告確診病例86307例，其中累計死亡病例4634例[5]。截至2020年11月12日，新疆(喀什地區(qū)疏附縣和克州地區(qū)阿克陶縣)現(xiàn)有確診病例36例，無癥狀感染者244例[6]。當前中國大部分地區(qū)疫情已經(jīng)得到較好控制，但國內新冠肺炎的流行趨勢依舊嚴峻，局部小范圍的聚集性暴發(fā)事件時有發(fā)生，在不同地區(qū)疫情發(fā)生的原因及體現(xiàn)的問題也不同。隨著入境政策的逐漸開放，有些周圍與諸多國家相接壤的地區(qū)發(fā)生新冠肺炎聚集性暴發(fā)的風險升高，如黑龍江舒蘭的疫情暴發(fā)由入境病例引起，烏魯木齊疫情是由于跨境婚禮中的大量人員聚集所引起；此外由于接觸到進口冷藏生鮮及海產(chǎn)品在冷鏈運輸過程中外表面附著的病毒，而引發(fā)的聚集性疫情在全國各地頻發(fā)，如北京新發(fā)地市場、大連等由于物傳人所導致的疫情。2020年10月～11月新疆喀什疫情也極具特殊性，新疆喀什地區(qū)地處中國西部邊陲，與塔吉克斯坦、阿富汗、巴基斯坦接壤邊境接壤，地廣人稀，且經(jīng)濟及醫(yī)療衛(wèi)生水平較差。同時疫情被發(fā)現(xiàn)時的第一例病例是在該地區(qū)“應檢盡檢”的篩查中發(fā)現(xiàn)的無癥狀感染者，并隨著密切接觸者的排查發(fā)現(xiàn)大量的無癥狀感染者。因此本研究對新疆維吾爾自治區(qū)新冠肺炎疫情的預測可以為邊疆或邊境地區(qū)，如西藏，新疆，云南等地疫情的防控提供新的證據(jù)和借鑒意義。當此類疫情發(fā)生時，可為當?shù)氐尼t(yī)療衛(wèi)生部門進行醫(yī)療資源分配以及政府部門整體防控統(tǒng)籌提供建議和指導。

傳染病動力學模型可以用來判斷新冠肺炎疫情的發(fā)展趨勢，并計算其傳播能力來評估疫情的防控效果。根據(jù)以往研究，我們根據(jù)吉林省、廈門市、寧波市等地區(qū)的實際發(fā)病情況，構建了符合本地傳播規(guī)律的易感者-潛伏期者-確診病例-無癥狀感染者-移出者(susceptible-exposed-infectious-asymptomatic-recovered，SEIAR)傳播動力學模型，評估了衛(wèi)生部門采取措施前后新冠肺炎在當?shù)氐膫鞑ツ芰?，評價實際防控效果[7-9]。同時，我們在吉林省舒蘭市暴發(fā)的第二波新冠肺炎疫情中評估了該次聚集性疫情的傳播能力，并評價衛(wèi)生部門在疫情發(fā)生后干預節(jié)點所實施的防控措施效果，預測了不同干預場景(發(fā)病至確診時間縮短、傳播能力降低、所有病例均隔離)情況下的流行情況。新疆喀什疫情特殊之處在于，2020年10月24日，在新疆維吾爾自治區(qū)喀什市疏附縣出現(xiàn)第一例無癥狀感染者后，當?shù)匦l(wèi)生部門立即介入，并對首例病例及其親屬的全部密切接觸者進行核酸檢測，因此可以認為在10月24日之后衛(wèi)生部門已經(jīng)有效限制了新冠肺炎在當?shù)氐膫鞑?。此時評估當前新冠肺炎的傳播能力不具有實際意義。而此次疫情傳染源未知，疫情涉及規(guī)模和傳播時間尚不明確。研究者及衛(wèi)生系統(tǒng)關注更多的是在當?shù)夭扇》揽卮胧┲?，即未發(fā)現(xiàn)首例無癥狀感染者之前新冠肺炎在此地的傳播情況，因此本文通過利用SEIAR模型，不僅計算了符合當?shù)貙嶋H傳播情況的參數(shù)，同時考慮了實際防控情況，計算10月24日前已經(jīng)存在的潛伏期患者，并預測確診病例高峰時間及病例數(shù)以及全部潛伏期感染者清零時間。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)來源及變量說明

本研究收集新疆維吾爾自治區(qū)2020年10月24日至11月7日新冠肺炎病例時間分布數(shù)據(jù)，收集信息包括報告日期、病例類型(包括確診病例、無癥狀感染者等)、治愈人數(shù)、無癥狀感染者解除醫(yī)學觀察人數(shù)，以及新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)疏附縣和克州阿克陶縣常住人口數(shù)。以上病例數(shù)據(jù)信息來源于新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會網(wǎng)站，人口數(shù)據(jù)來源于《2019年新疆統(tǒng)計年鑒》。

2.建模方法

根據(jù)我們之前的研究[10]，我們建立了SEIAR模型。由于本次疫情同時暴發(fā)大量無癥狀感染者和部分確診病例，因此在本研究中假設此次疫情傳播中的潛伏期患者與確診患者、無癥狀感染者一樣也具有傳染性。

模型方程如下：

3.參數(shù)估計

根據(jù)本次疫情防控實際情況，喀什地區(qū)于10月24日發(fā)現(xiàn)第一例無癥狀感染者后立即采取封城和對密切接觸者核酸檢測等措施，因此新冠疫情在此地的傳播得到了較好的控制。根據(jù)以上情況我們假設本次疫情僅在發(fā)現(xiàn)第一例無癥狀感染者之前傳播，即在10月24日之后新冠肺炎在喀什地區(qū)不具有傳播能力。因此本次疫情傳播以10月24日為節(jié)點的傳播能力系數(shù)分為β1和β2，β1為4.82435×10-7，β2為0。

根據(jù)以往研究[10-11]，無癥狀感染者與確診患者的傳播能力相同，因此k設置為1。已有研究表明[7，10-11]，COVID-19的潛伏期為7天，潛隱期為5天，因此ω=0.143，ω′=0.200。根據(jù)實際病例數(shù)據(jù)計算，無癥狀感染者占全體核酸檢測陽性者的比例80.15%，P=0.802。確診患者的病程和隱性感染者的傳染期為10天[7，10-11]，γ=γ′=0.100。病死率f為0。各參數(shù)的定義及來源如表1。

表1 新疆維吾爾自治區(qū)COVID-19傳播動力學模型參數(shù)定義及來源

4.場景設置及模擬潛伏期患者人數(shù)

2020年10月24日新疆喀什地區(qū)出現(xiàn)第一例無癥狀感染者，由于無癥狀感染者隨著時間進展存在不斷轉為確診病例和解除醫(yī)學觀察的可能，因此我們選擇更能體現(xiàn)實際發(fā)病情況的確診病例進行模型擬合。考慮到集中核酸檢測結果檢出時間和上報時間的限制，在開始出現(xiàn)確診病例的前幾日報告的病例數(shù)的增長趨勢可能存在波動，因此本研究嘗試將10月27日，28日，29日分別作為報告確診病例的起始時間，即擬合開始時間。故本研究選取現(xiàn)患確診病例數(shù)據(jù)分三種情況進行SEIAR模型擬合。

根據(jù)擬合數(shù)據(jù)起點日期不同，本研究將設置以下三種場景：場景1，將10月27日設置為擬合起始日期，擬合從10月27日至11月7日之間的數(shù)據(jù)，根據(jù)實際報告數(shù)據(jù)顯示，此種場景初始現(xiàn)患確診病例數(shù)為22例；場景2，將10月28日設置為擬合起始日期，擬合從10月28日至11月7日之間的數(shù)據(jù)，根據(jù)實際報告數(shù)據(jù)顯示，此種場景初始現(xiàn)患確診病例數(shù)為45例；場景3，將10月29日設置為擬合起始日期，擬合從10月29日至11月7日之間的數(shù)據(jù)，根據(jù)實際報告數(shù)據(jù)顯示，此種場景初始現(xiàn)患確診病例數(shù)為45例?；谝陨霞僭O，擬合并計算三種場景起始日期對應的潛伏期患者人數(shù)，模擬預測未來新發(fā)確診病例、新發(fā)無癥狀感染者人數(shù)、現(xiàn)有確診病例、現(xiàn)有無癥狀感染者人數(shù)隨時間變化的曲線，估計疫情高峰時間、高峰時不同病例類型的病例數(shù)和病例清零時間。

5.統(tǒng)計方法

模型模擬采用軟件為Berkeley Madonna 8.3.18，采用四階龍格庫塔法微分方程求解，曲線擬合優(yōu)度的判定指標為模型擬合數(shù)據(jù)和實際數(shù)據(jù)的最小均方根(least root mean square，LRMS)[12-13]，輸出的最優(yōu)結果與實際數(shù)據(jù)進行決定系數(shù)檢驗。若決定系數(shù)≥ 0.5且P<0.05，則模型擬合效果較好，結果有統(tǒng)計學意義；若決定系數(shù)<0.5或P>0.05則模型擬合效果不好，結果沒有統(tǒng)計學意義。

結果與分析

2020年10月24日至11月7日，新疆喀什地區(qū)共報告COVID-19病例507例，其中累計新增確診病例78例，首例病例報告日期為10月27日，末例病例報告日期為11月5日，主要集中在10月28日之前，沒有明顯發(fā)病高峰；累計新增無癥狀感染者429例，首例病例發(fā)病日期為10月24日，末例病例發(fā)病日期為11月7日，主要集中在11月3日之前，高峰為10月25日，峰值為137例。病例時間分布詳見圖1。

圖1 新疆喀什地區(qū)COVID-19疫情時間分布(以報告日期統(tǒng)計)

模型擬合數(shù)據(jù)與實際報告數(shù)據(jù)擬合效果較好，場景1，場景2和場景3的擬合曲線與實際現(xiàn)有確診病例人數(shù)的擬合優(yōu)度檢驗結果R2分別為0.706，0.246和0.515；P值分別為0.001，0.121和0.019，場景1和場景3的模型數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學意義，場景2模型數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義。模型與疫情實際報告數(shù)據(jù)擬合情況詳見圖2。

圖2 新疆喀什地區(qū)COVID-19實際數(shù)據(jù)與SEIAR模型擬合效果

模型擬合結果顯示(表2)，根據(jù)場景1、場景2和場景3的設置，即分別從2020年10月27日、28日和29日開始擬合，則估計擬合開始時潛伏期者人數(shù)分別為751人、577人和589人。

表2 新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)COVID-19發(fā)病趨勢預測結果

模擬預測確診病例未來趨勢結果顯示，按照場景1的設置，從2020年10月27日開始擬合，此種情況下新增確診病例數(shù)于2020年10月27日達到高峰，估計到達峰值當日有確診人數(shù)22人，疫情于2020年11月12日出現(xiàn)末例確診病例，累計確診病例可達122例(95%CI：102～146例)，累計罹患率0.024%(總人口為518200人，下同)；根據(jù)場景2，若從2020年10月28日開始擬合，新增確診病例數(shù)于2020年10月28日達到高峰，估計到達峰值當日有確診人數(shù)17人，疫情于2020年11月11日出現(xiàn)末例確診病例，累計確診病例可達144例(95%CI：93～135例)，累計罹患率0.022%；根據(jù)場景3，若從2020年10月29日開始擬合，新增確診病例數(shù)于2020年10月29日達到高峰，估計到達峰值當日有確診人數(shù)17人，疫情于2020年11月13日出現(xiàn)末例確診病例，累計確診病例可達140例(95%CI：117～163例)，累計罹患率0.027%，如圖3。

圖3 SEIAR模型模擬不同場景的新增確診病例流行曲線

模擬預測未來無癥狀感染者發(fā)病情況顯示，場景1情況下新增無癥狀感染者人數(shù)于2020年10月27日達到高峰，估計到達峰值當日有無癥狀感染者人數(shù)120人，疫情于2020年11月21日出現(xiàn)末例無癥狀感染者，累計無癥狀感染者855例(95%CI：798～912例)，累計罹患率0.165%；場景2情況下新增無癥狀感染者人數(shù)于2020年10月28日達到高峰，估計到達峰值當日有無癥狀感染者人數(shù)92人，疫情于2020年11月20日出現(xiàn)末例無癥狀感染者，累計無癥狀感染者712例(95%CI：658～762例)，累計罹患率0.137%；場景3情況下新增無癥狀感染者人數(shù)于2020年10月29日達到高峰，估計到達峰值當日有無癥狀感染者人數(shù)94人，疫情于2020年11月22日出現(xiàn)末例無癥狀感染者，累計無癥狀感染者729例(95%CI：678～783例)，累計罹患率0.141%，如圖4。

圖4 SEIAR模型模擬不同場景的新增無癥狀感染者流行曲線

模型模擬現(xiàn)有確診病例人數(shù)結果顯示，按照場景1設置，現(xiàn)有確診病例于11月2日到達高峰，高峰當日現(xiàn)患確診病例數(shù)為68例，預計在12月21日現(xiàn)患確診病例清零；按照場景2設置，現(xiàn)有確診病例于11月2日到達高峰，高峰當日現(xiàn)患確診病例數(shù)為68例，預計在12月21日現(xiàn)患確診病例清零；按照場景3設置，現(xiàn)有確診病例于11月3日到達高峰，高峰當日現(xiàn)患確診病例數(shù)為69例，預計在12月22日現(xiàn)患確診病例清零，如圖5。

圖5 SEIAR模型模擬不同場景的現(xiàn)有確診病例數(shù)流行曲線

三種場景的現(xiàn)有無癥狀感染者人數(shù)模型擬合數(shù)據(jù)與實際疫情數(shù)據(jù)擬合較好，實際疫情的流行曲線與模型擬合的曲線基本趨于一致。場景1：現(xiàn)有無癥狀感染者于11月2日到達高峰，高峰當日現(xiàn)患無癥狀感染者人數(shù)為394例，預計在明年1月8日現(xiàn)有無癥狀感染者清零；場景2：現(xiàn)有無癥狀感染者于11月3日到達高峰，高峰當日現(xiàn)患無癥狀感染者人數(shù)為310例，預計在明年1月6日現(xiàn)有無癥狀感染者清零；場景3：現(xiàn)有無癥狀感染者于11月4日到達高峰，高峰當日現(xiàn)患無癥狀感染者人數(shù)為323例，預計在明年1月7日現(xiàn)有無癥狀感染者清零，如圖6。

圖6 SEIAR模型模擬不同場景的現(xiàn)有無癥狀感染者流行曲線

同時由于11月7日之后，本次聚集性疫情沒有新增確診病例和新增無癥狀感染者出現(xiàn)。因此我們選取三天后更新的現(xiàn)有確診病例人數(shù)和現(xiàn)有無癥狀感染者來對模擬結果進行驗證(圖5、6驗證區(qū))。發(fā)現(xiàn)報告現(xiàn)有確診病例人數(shù)與模擬結果基本一致，報告現(xiàn)有無癥狀感染者人數(shù)略低于模擬結果。

討 論

模型擬合數(shù)據(jù)與實際發(fā)病數(shù)據(jù)的擬合優(yōu)度檢驗結果顯示，場景1和場景3擬合效果較好(場景1：R2=0.706，P<0.01；場景2：R2=0.246，P>0.05；場景3：R2=0.515，P<0.01)。經(jīng)實際情況驗證，預測結果與疫情實際持續(xù)時間基本一致。在以往的傳染病建模研究中，我們關注更多的是傳染病的傳播能力。但結合本研究的實際情況，由于10月24日有關衛(wèi)生部門已經(jīng)隔離相關密切接觸者，在傳染源基本得以控制的情況下再探索傳播能力的價值甚微。而在本次暴發(fā)的聚集性疫情中，我們未知的是在衛(wèi)生部門未介入前疫情未防控的情況下的潛伏期人數(shù)，即在傳播沒有被發(fā)現(xiàn)并控制時疫情擴散的程度，此時關注已被感染卻尚未被檢測出的潛伏期患者人數(shù)更有意義。根據(jù)預測結果，在疫情初始階段存在大量潛伏期患者，因此可以假設在10月24日發(fā)現(xiàn)第一例無癥狀感染者之前就存在新冠肺炎病毒傳染源的大范圍暴露，即新冠病毒于一個潛伏期時間內在此地區(qū)感染了大量的易感者，根據(jù)此種情況可以計算出假設的三種擬合起始時間出現(xiàn)的感染者人數(shù)。

本次疫情主要暴發(fā)于喀什地區(qū)，該地區(qū)地處中國新疆維吾爾自治區(qū)西南部，是中國最西部的邊陲城市，與塔吉克斯坦、阿富汗、巴基斯坦接壤。該地土地面積范圍較廣且人煙稀少，經(jīng)濟發(fā)展水平和醫(yī)療衛(wèi)生水平較為落后。本次疫情中，政府和當?shù)匦l(wèi)生部門的及時響應與正確的防控處理措施是得以控制本次疫情的重要原因，喀什地區(qū)疏附縣在“應檢盡檢”人員定期檢測中發(fā)現(xiàn)1例新冠肺炎無癥狀感染者，周邊地區(qū)迅速開展流行病學調查及溯源工作，對全部密切接觸者進行隔離和健康管理，迅速在喀什地區(qū)開展全員核酸檢測，強化重點人群和重點區(qū)域管控與環(huán)境消毒消殺，迅速遏制了疫情的發(fā)展[14]。其他經(jīng)濟與衛(wèi)生條件類似的國家和地區(qū)的疫情與此次疫情相比，防控效果并不理想。有研究表明非洲一例COVID-19患者將會傳播2.37個易感者，由于其脆弱的衛(wèi)生保健系統(tǒng)，衛(wèi)生人員不足，缺乏水和用于維持衛(wèi)生的消毒劑等，即使發(fā)現(xiàn)感染者，也無法做到短期內對全部密切接觸者進行新冠病毒核酸檢測和隔離，從而導致疫情加重[15]。而在歐洲等一些經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，醫(yī)療和檢測水平強于發(fā)展中國家，但由于其國情限制，政府的干預和控制難以達到像本次疫情中的干預力度，也無法遏制疫情的蔓延[16]。因此本次疫情中新疆政府及衛(wèi)生部門對于疫情管控的具體措施，可以為更多中國的邊境地區(qū)及其他情況類似的國家，在突發(fā)新冠疫情時提供經(jīng)驗。

由于本次疫情在暴發(fā)初期即發(fā)現(xiàn)大量無癥狀感染者，因此極有可能是由于外環(huán)境被新冠病毒污染所導致的大范圍易感人群的感染，因此本研究還可為最近國內頻發(fā)的由外環(huán)境污染所致新冠疫情帶來啟示。隨著疫情管控的逐漸放開，對外貿易政策的開放，在進口產(chǎn)品的運輸中也可能攜帶新冠病毒。有研究表明新冠病毒在零下二十攝氏度的條件下可長期存活，氣溫的降低使新冠肺炎病毒的存活條件更加適宜[17-18]。外環(huán)境的污染和進口生鮮冷鏈運輸過程中的污染是導致近期各地疫情暴發(fā)的主要原因，尤其是作業(yè)空間比較封閉的環(huán)境[19]。在接下來的研究中，可以通過帶有外環(huán)境介質的傳播動力學模型，即易感者-潛伏者-染病者-隱性感染者-移出者-介質(Susceptible-Exposed-Infectious-Asymptomatic-Recovered-Water，SEIARW)模型來預測和評估新冠疫情的發(fā)展趨勢，為衛(wèi)生部門提供緊急預案和防治對策[20]。

本研究的創(chuàng)新性在于根據(jù)新冠肺炎自然史和以往聚集性新冠肺炎疫情中傳播動力學的特點構建SEIAR模型，并用新疆喀什地區(qū)的實際疫情數(shù)據(jù)來設置參數(shù)，因此該模型的設置更加符合在本次聚集性疫情的實際特征。同時，由于已知在疫情暴發(fā)初期，報告數(shù)據(jù)受核酸檢測時間和上報時間滯后的限制，可能存在報告質量不穩(wěn)定的情況，因此將出現(xiàn)確診病例的前三天(10月27日，28日，29日)分別作為擬合起點設置了三種場景，考慮到不同擬合起點所導致預測結果的波動，三種情況所得結果可以作為疫情預測的取值范圍。

本研究尚存在一定的不足，由于本文中用來擬合的數(shù)據(jù)為報告數(shù)據(jù)，較發(fā)病時間數(shù)據(jù)存在一定的時間滯后性，不能準確反映疾病的傳播。因此受到數(shù)據(jù)源的限制，本文的預測結果可能會與實際發(fā)病數(shù)據(jù)存在一定的誤差。但本研究的重點是在一種可以公開獲得數(shù)據(jù)源的背景下，如通過查找官方網(wǎng)站報告數(shù)據(jù)來對疫情傳播及當前擴散規(guī)模的方法學探討，為今后有類似情況的研究提供方法學依據(jù)。

綜上所述，本研究對于疫情源頭未知的情況下估算出潛伏期人數(shù)的方法進行了探索，可以為衛(wèi)生相關部門采取相應的應急措施和資源分配提供依據(jù)。此次疫情為聚集性傳播，病例以無癥狀感染者為主，主要發(fā)生在作業(yè)空間比較封閉的村辦企業(yè)。而密切接觸者的及時隔離和核酸檢測在本次疫情的控制中起了主要作用。因此核酸檢測要提高質量，完善檢測方案，擴大檢測覆蓋范圍，優(yōu)化檢測流程和操作規(guī)范。同時要堅持人、物同防，加強工廠等閉塞且人員密集場所的外環(huán)境消毒以降低疫情傳播風險。