2019—2020年某院伏立康唑不良反應(yīng)回顧性分析

高泉源 吳麗芳 黃燕愉 卓雙塔

伏立康唑（voriconazole，VRC）為二代新型三唑類(lèi)抗真菌藥物，抗菌譜較廣，對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、足放線(xiàn)菌屬和鐮刀菌屬等引起的感染有效，甚至對(duì)一些氟康唑耐藥的念珠菌屬、兩性霉素B 治療無(wú)效的曲霉菌素等引起的嚴(yán)重感染均具有較好療效[1-4]。所以，雖然近年來(lái)棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物如卡泊芬凈、米卡芬凈等已得到廣泛應(yīng)用，但伏立康唑在抗真菌治療領(lǐng)域，尤其是一些難治性的侵襲性真菌感染治療仍是一線(xiàn)用藥[1-2]。本院呼吸科作為結(jié)構(gòu)性肺基礎(chǔ)疾病和晚期肺癌患者的重點(diǎn)專(zhuān)科，收治老年人群占比較高，在安全使用伏立康唑方面具有較高借鑒因素。本研究對(duì)43 例使用伏立康唑出現(xiàn)不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）的患者進(jìn)行回顧性分析，為臨床安全使用伏立康唑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2019 年1 月—2020 年12 月各臨床科室所有品種伏立康唑不良反應(yīng)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2022022）。

1.2 方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)，匯總收集病例的性別、年齡、合并用藥、不良反應(yīng)類(lèi)型、出現(xiàn)時(shí)間、對(duì)癥處理措施以及癥狀消失時(shí)間等，通過(guò)美康合理用藥系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)不同劑型伏立康唑使用總例數(shù)，分析不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同品種劑型伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率

美康系統(tǒng)共搜索到517 例使用伏立康唑的病例，共發(fā)現(xiàn)43 例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.32%。不同品種劑型伏立康唑使用例數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表1，伏立康唑片劑共175 例，15 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為8.57%，伏立康唑注射劑共394 例，34 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為8.63%，伏立康唑片劑和注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.982）。使用進(jìn)口伏立康唑（Pfizer Italia S.r.l.）共144 例，8 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為5.56%；使用國(guó)產(chǎn)伏立康唑共425 例，41 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為9.65%，進(jìn)口伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于國(guó)產(chǎn)伏立康唑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.200，P=0.001）。

表1 不同品種劑型伏立康唑使用例數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2 伏立康唑不良反應(yīng)性別、年齡分布

抽取的517 例使用伏立康唑病例中，男387 例，有33例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為8.53%；女130 例，有10 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為7.69%，兩組發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.089，P=0.766）。其中81～92 歲的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為15.15%，在各年齡段中最高；發(fā)生不良反應(yīng)的年齡段主要集中在51 歲以上，占81.40%。見(jiàn)表2。

表2 不同年齡段伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 伏立康唑不良反應(yīng)類(lèi)型

43 例伏立康唑例不良反應(yīng)侵襲器官系統(tǒng)分布見(jiàn)表3，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等，其中神經(jīng)系統(tǒng)和肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見(jiàn)，占比最高，達(dá)到77.08%。

表3 伏立康唑不良反應(yīng)侵襲器官系統(tǒng)分布

2.4 伏立康唑不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間一般在10 d 以?xún)?nèi)，見(jiàn)表4，其中用完當(dāng)天發(fā)生的有4 例，分別為神經(jīng)系統(tǒng)（視覺(jué)、幻覺(jué)）1 例、神經(jīng)系統(tǒng)（視覺(jué)）1 例、神經(jīng)系統(tǒng)（頭暈）并發(fā)消化系統(tǒng)（惡心、嘔吐）1 例和心悸1 例。超過(guò)10 d 發(fā)生的均為肝酶異常的不良反應(yīng)，有8 例。發(fā)生肝酶異常后，停藥并輔以保肝治療，肝功能均恢復(fù)正常。神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)在停藥后一周內(nèi)癥狀均好轉(zhuǎn)，其中3例停藥、調(diào)整滴速或換用口服后癥狀立即消失，1 例調(diào)整滴速后心悸癥狀立即消失，1 例換成口服藥后，幻覺(jué)和睡眠障礙明顯改善，1 例停用后綠視立即消失。

表4 伏立康唑不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間分布情況

3 討論

除不同性別患者伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道不一致、高齡患者不良反應(yīng)發(fā)生率與說(shuō)明書(shū)不一致外，本研究結(jié)果顯示其不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)與相關(guān)文獻(xiàn)和說(shuō)明書(shū)基本一致，針對(duì)結(jié)果討論如下。

口服劑型有首過(guò)效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度低，最終發(fā)揮作用的藥物濃度明顯下降，需要較高的服用劑量才能達(dá)到注射劑型同樣的目標(biāo)濃度。但是伏立康唑口服給藥生物利用度較高，可達(dá)96%[5]，口服給藥方案和注射劑方案一致情況下，兩者血藥濃度比較接近，療效和不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。提示口服劑型的生物利用度較高，同樣都為200 mg，每12 小時(shí)1 次的口服劑型和注射劑型能夠發(fā)揮相似療效。綜合口服劑型和注射劑型的安全性考慮，建議首選口服伏立康唑，可達(dá)到同樣療效的同時(shí)，能夠避免注射劑型可能引起的安全問(wèn)題。

在醫(yī)師或者藥師認(rèn)知中，同一種藥品的進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)品種的療效和不良反應(yīng)均有明顯區(qū)別，相關(guān)文獻(xiàn)也有報(bào)道[6]。本研究43 例不良反應(yīng)中，進(jìn)口伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于國(guó)產(chǎn)劑型，得到了一致的結(jié)論。本院2019—2020 年使用的伏立康唑片和注射用伏立康唑品種均為現(xiàn)有集采品種，均通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，導(dǎo)致其不良反應(yīng)發(fā)生率高于進(jìn)口品種的原因有待進(jìn)一步研究。

有報(bào)道男性使用伏立康唑易發(fā)生不良反應(yīng)[7]，本研究收集2019—2020 年本院使用伏立康唑的病例，并未發(fā)現(xiàn)不同性別的不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯差異，考慮一些文獻(xiàn)僅對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別進(jìn)行對(duì)比，未分析不同性別的整體發(fā)生率。一項(xiàng)伏立康唑群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，性別并非影響其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響因素，從側(cè)面印證了本研究不同性別的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異的現(xiàn)象[8]。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)高齡患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，考慮伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝，高齡患者肝功能降低，代謝下降[9]，勢(shì)必導(dǎo)致血藥濃度升高，不良反應(yīng)高發(fā)。所以高齡患者使用伏立康唑時(shí)，應(yīng)注意合并用藥，同時(shí)配合血藥濃度監(jiān)測(cè)，調(diào)整劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[10-11]。伏立康唑說(shuō)明書(shū)的相關(guān)研究并未發(fā)現(xiàn)不同年齡段安全性數(shù)據(jù)存在顯著臨床差異[5]，與本研究及其他相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不一致，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

本院上報(bào)的伏立康唑不良反應(yīng)最常見(jiàn)的是神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，與其他文獻(xiàn)研究結(jié)果一致[7,12-13]。有相關(guān)報(bào)道伏立康唑聯(lián)用喹諾酮類(lèi)可增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[14]，本研究有2 例神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者同時(shí)使用了左氧氟沙星或莫西沙星，考慮伏立康唑和喹諾酮類(lèi)藥物均可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，兩者聯(lián)用增加了神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率。關(guān)于伏立康唑視覺(jué)障礙的不良反應(yīng)，有些患者可隨著時(shí)間推移而消失，因視覺(jué)障礙對(duì)患者的生活影響比較明顯，應(yīng)事先與患者溝通好，告知可能出現(xiàn)視覺(jué)障礙，避免患者出現(xiàn)緊張情況。

伏立康唑不良反應(yīng)較為少見(jiàn)心血管系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)，可能引起更嚴(yán)重的臟器功能損傷，也應(yīng)引起重視[15-17]。本研究1 例患者使用注射用伏立康唑出現(xiàn)皮疹后停用藥物，1 個(gè)月后再次使用注射用伏立康唑仍出現(xiàn)皮疹，調(diào)整為口服伏立康唑片，皮疹未消退，考慮皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能與免疫系統(tǒng)相關(guān)，第一次使用出現(xiàn)后，再次使用，不良反應(yīng)出現(xiàn)得更為迅速和嚴(yán)重，并不會(huì)像視覺(jué)障礙等產(chǎn)生耐受。對(duì)于皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)，醫(yī)師應(yīng)引起警覺(jué)，第一次使用伏立康唑出現(xiàn)皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)后，應(yīng)避免再次使用。

通過(guò)對(duì)本院2019—2020 年伏立康唑的使用情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)伏立康唑不良反應(yīng)在不同劑型和性別上無(wú)顯著差異；高齡患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，在使用時(shí)更應(yīng)關(guān)注可能發(fā)生的不良反應(yīng)，尤其是有合并用藥時(shí)；因本研究采用回顧性研究，未得到伏立康唑血藥濃度數(shù)據(jù)，無(wú)法考察血藥濃度與其不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系，有待后期進(jìn)一步研究；伏立康唑不良反應(yīng)可能侵襲所有器官系統(tǒng)，其中視覺(jué)障礙和肝膽系統(tǒng)最為常見(jiàn)，其他系統(tǒng)不良反應(yīng)也應(yīng)引起重視，尤其是皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)。

綜上所述，不同年齡段患者伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著差異，與說(shuō)明書(shū)基本一致。說(shuō)明書(shū)對(duì)于不同年齡段患者的不良反應(yīng)發(fā)生率研究無(wú)顯著差異，但本研究發(fā)現(xiàn)高齡患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，因其自身代謝和合并用藥問(wèn)題，所以在高齡患者使用伏立康唑時(shí)，更應(yīng)關(guān)注可能發(fā)生的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果可為不同人群伏立康唑劑型選擇標(biāo)準(zhǔn)制訂提供借鑒。