陳 偉 黃小曄 彭 麗 肖 樂 朱愛民 梁劍琦 劉 艷

1.湖南省婁底市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南婁底 417000；2.湖南省婁底市婦幼保健院檢驗(yàn)科，湖南婁底 417000

結(jié)核病是由人類特有的胞內(nèi)病原體—結(jié)核分枝桿菌引起的主要以氣溶膠形式通過呼吸道在人與人之間傳播的傳染性疾病。臨床上針對(duì)結(jié)核病主要通過抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療， 肺結(jié)核的藥物治療原則為早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合，方案為強(qiáng)化期2 個(gè)月，鞏固期4 個(gè)月，共6 個(gè)月。 目前臨床上廣泛應(yīng)用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線抗結(jié)核藥物普遍存在肝毒性的副作用， 患者對(duì)抗結(jié)核耐藥的耐受性不一致，部分患者存在間斷或中斷用藥，導(dǎo)致抗結(jié)核治療失敗及耐藥結(jié)核產(chǎn)生?？菇Y(jié)核治療效果的評(píng)估主要通過臨床癥狀、痰涂片及影像學(xué)檢查，臨床癥狀的改善主觀因素影響較大，痰涂片陽性率低（0%～44%），影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病變的部位、范圍、有無空洞或空洞大小、洞壁厚薄等，但不同病因可能呈現(xiàn)相似的影像，不能僅憑影像學(xué)檢查輕易確定肺結(jié)核的診斷和療效評(píng)估。因此尋找一種簡(jiǎn)便、快速、價(jià)廉的指標(biāo)來監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物治療效果具有積極的臨床意義。本研究擬通過分析55 例接受抗結(jié)核治療的患者的肝腎功能、血常規(guī)等參數(shù)，探討相關(guān)指標(biāo)對(duì)抗結(jié)核治療監(jiān)測(cè)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月在婁底市中心醫(yī)院接受抗結(jié)核藥物治療的55 例活動(dòng)性肺結(jié)核患者為病例組，選取同期55 名健康人群為對(duì)照組。病例組中，男30 例，女25 例；年齡18～70 歲，平均（46.39±7.68）歲；病程3～15 個(gè)月，平均（6.27±3.64）個(gè)月。 對(duì)照組中，男28 例，女27 例；年齡21～65 歲，平均（44.26±6.84）歲。 兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①痰液中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌； ②影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)核相關(guān)病變；③結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)果為強(qiáng)陽性；④患者有結(jié)核中毒癥狀，即咳嗽、咳痰、午后低熱、盜汗、體重減輕等表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病。 所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意；本研究經(jīng)婁底市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

根據(jù)《肺結(jié)核基層診療指南（實(shí)踐版·2018）》推薦的2HRZE/4HR 的治療方案，即異煙肼（Isoniazid，H）、利福平（Rifampicin，R）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）和乙胺丁醇（Ethambutol，E）聯(lián)合使用2 個(gè)月后，異煙肼和利福平鞏固治療4 個(gè)月。病例組患者分別于開始規(guī)范抗結(jié)核治療前至治療后14 d，每天上午8 時(shí)采集患者抗凝血標(biāo)本2 ml 和不抗凝血標(biāo)本3 ml。日立7170全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）；腎功能：尿酸（uric acid，UA）。希森美康XE-5000 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neu trophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）。 對(duì)照組的健康體檢人群僅進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較病例組與對(duì)照組的血常規(guī)指標(biāo)， 包括WBC、RDW、NLR、PLR； ②記錄病例組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生情況，包括肝功能損害（ALT 和/或AST 增高、TBil 增高）、腎功能異常（UA 升高）、血常規(guī)異常（WBC 下降、血小板下降）、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)；③比較病例組患者治療前后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，包括血常規(guī)指標(biāo)、ALT、TBil、UA 水平變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血常規(guī)的比較

兩組的WBC、PLR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組的RDW、NLR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組血常規(guī)的比較（±s）

2.2 病例組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

病例組55 例患者中， 有37 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為67.27%。 不良反應(yīng)發(fā)生率最高的為肝功能損害， 包括ALT 和/或AST 增高和TBil 升高，其次為胃腸道反應(yīng)、UA 升高、血常規(guī)異常和過敏反應(yīng)（表2）。

表2 病例組患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 病例組治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化

病例組治療前后，WBC、PLR、TBil 比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；病例組治療后的RDW、NLR 低于治療前，而ALT 和/或AST、UA 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 病例組治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化（±s）

3 討論

目前結(jié)核病的診斷及療效評(píng)估主要有以下幾個(gè)方面，①結(jié)核病細(xì)菌學(xué)檢查：痰涂片檢查抗酸桿菌和分枝桿菌培養(yǎng)+菌種鑒定+藥敏試驗(yàn)。痰涂片檢查抗酸桿菌操作簡(jiǎn)單、檢測(cè)迅速、價(jià)格低廉、特異性高等優(yōu)點(diǎn)，但陽性率較低（0%～44%）。 培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)?zāi)苤庇^、有效地反映細(xì)菌形態(tài)、進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)及菌型鑒定。 但因耗時(shí)長(zhǎng)、敏感性不高且實(shí)驗(yàn)條件要求高等原因，限制其在臨床上的應(yīng)用。②影像學(xué)：X 線、胸部CT、MRI 等。影像學(xué)檢查快速、直觀，在判斷細(xì)菌學(xué)持續(xù)陰性或陰轉(zhuǎn)的活動(dòng)性肺結(jié)核患者及評(píng)價(jià)化療方案的合理有效性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。但對(duì)肺結(jié)核活動(dòng)性判斷也存在局限性，對(duì)細(xì)菌學(xué)治愈患者6 個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)仍有3.3%可檢出活動(dòng)性CT 征象，提示肺結(jié)核病理學(xué)轉(zhuǎn)歸往往滯后于細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)歸。③分子生物學(xué)檢查：結(jié)核分枝桿菌RNA 和DNA 檢測(cè)， 即TB-RNA 和TBDNA，結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)/利福平耐藥檢測(cè)系統(tǒng)（Xpert MTB/RIF）。 TB-RNA 只存在活菌中，因此在評(píng)估抗結(jié)核治療療效具有重要意義。TB-DNA 基于實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng) （real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測(cè)技術(shù)，靈敏度和特異度均較高，由于死菌DNA 可以持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間， 故不能用于抗結(jié)核治療的療效評(píng)估。Xpert MTB/RIF 在涂陰肺結(jié)核診治中具有較高的靈敏度，但不能用于抗結(jié)核治療療效評(píng)估。 分子生物學(xué)方法對(duì)人員、技術(shù)設(shè)備等都有較高的要求并且價(jià)格相對(duì)昂貴，因此簡(jiǎn)單、快速、價(jià)廉的監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)抗結(jié)核治療效果評(píng)估具有重要的臨床意義。

目前抗結(jié)核治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥為異煙肼、 利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇或鏈霉素等。 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等一線抗結(jié)核藥物普遍存在肝毒性的副作用，發(fā)生率為2.55%～11.9%，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)引發(fā)肝衰竭導(dǎo)致死亡?？菇Y(jié)核藥物所致肝損傷是導(dǎo)致用藥失敗、繼而誘發(fā)結(jié)核病耐藥的重要原因之一。 在本研究納入的55 例患者中各種不良反應(yīng)發(fā)生率最高的為肝功能損害（其中ALT 和AST 增高發(fā)生率為18.18%，TBil 升高為10.91%），其次為胃腸道反應(yīng)14.55%。UA升高和過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為9.09%和3.64%，血常規(guī)監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)WBC 下降和血小板下降的發(fā)生率分別為7.27%和3.64%。 異煙肼產(chǎn)生肝毒性的主要原因是肼類代謝產(chǎn)物，而利福平通過肝微粒體酶誘導(dǎo)作用可增加異煙肼的肝毒性， 對(duì)膽紅素代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，易使血清膽紅素含量增高。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥的肝毒性更大。 因此及時(shí)了解患者抗結(jié)核治療后的藥物不良反應(yīng)，根據(jù)患者的情況，在保證藥物療效的基礎(chǔ)上，制定最大限度減少肝損傷的個(gè)體化治療方案。尤其是對(duì)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合用藥的患者，需要定期評(píng)估肝功能及不良反應(yīng)。

結(jié)核分枝桿菌感染人體后，中性粒細(xì)胞會(huì)迅速?gòu)耐庵苎w移至結(jié)核感染部位。中性粒細(xì)胞到達(dá)感染部位后很快活化并吞噬結(jié)核分枝桿菌。因此中性粒細(xì)胞在對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的早期控制有重要作用。而過度的中性粒細(xì)胞反應(yīng)與炎癥、 肺破壞和病理有關(guān)，感染分枝桿菌的中性粒細(xì)胞的非正常吞噬作用會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞壞死，從而損害宿主細(xì)胞，導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。 本研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核患者WBC 與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而NLR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示在活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞反應(yīng)非常活躍，在進(jìn)行抗結(jié)核治療后NLR 下降明顯。RDW 是反映外周血紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的一個(gè)指標(biāo)， 研究發(fā)現(xiàn)RDW可作為一個(gè)炎癥指標(biāo)，活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)存在多種細(xì)胞因子失衡，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）、白細(xì)胞介素-17（interleukin 17，IL-17）等，細(xì)胞因子通過不同途徑對(duì)紅細(xì)胞的生成和凋亡及細(xì)胞的大小和脆性產(chǎn)生影響，從而直接反映在RDW 的變化上。 在本研究中，活動(dòng)性肺結(jié)核組RDW 高于對(duì)照組，而在抗結(jié)核治療后RDW 值較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示RDW 與活動(dòng)性肺結(jié)核相關(guān)。

綜上所述，對(duì)于抗結(jié)核治療的活動(dòng)性肺結(jié)核患者進(jìn)行肝腎功能和血常規(guī)監(jiān)測(cè)是非常必要的，對(duì)可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)有效地進(jìn)行處理，對(duì)提高患者進(jìn)行抗結(jié)核治療的依從性和減少耐藥結(jié)核的產(chǎn)生具有積極意義。而血常規(guī)中的RDW 和NLR 兩個(gè)參數(shù)對(duì)監(jiān)測(cè)活動(dòng)性肺結(jié)核的治療效果具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。