中藥有效成分抗病毒作用及其機制的研究進展

王 劍，王欣欣#，于 健，王海清，王京龍，杜 健，田景振

·綜 述·

中藥有效成分抗病毒作用及其機制的研究進展

王 劍1，王欣欣1#，于 健1，王海清1，王京龍1，杜 健1，田景振2

1. 棗莊學(xué)院食品科學(xué)與制藥工程學(xué)院，山東 棗莊 277160 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250355

近年來，隨著高發(fā)病率和死亡率病毒性疾病的頻發(fā)，越來越意識到抗病毒藥物研究的重要性。中藥含有結(jié)構(gòu)多樣化的生物活性物質(zhì)，為藥物研究提供了重要的模板結(jié)構(gòu)。因其具有新穎性、多組分、多靶點的特點，而成為新藥開發(fā)的寶貴來源。中藥有效成分的抗病毒作用機制包括抑制病毒復(fù)制、阻斷病毒與受體結(jié)合、直接殺滅病毒、增強免疫系統(tǒng)、抑制細胞因子/趨化因子的反應(yīng)等，以抗病毒作用機制為依據(jù)對具有抗病毒活性成分的中藥有效成分進行綜述，以期為抗病毒天然藥物的研發(fā)提供依據(jù)，以應(yīng)對新型冠狀病毒新型變異株在內(nèi)病毒的流行及未來可能出現(xiàn)的其他病毒的爆發(fā)。

中藥有效成分；黃芩苷；大黃素；青蒿琥酯；黃芪甲苷；人參皂苷Rb2；柴胡皂苷C；抗病毒；作用機制

病毒性疾病的頻發(fā)，嚴(yán)重威脅人類的健康和社會的安全與穩(wěn)定?，F(xiàn)有的一些病毒性疾病如艾滋病、乙型肝炎和流感等，每年可導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡。此外，2019年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）所致病毒嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）正在不斷演變，并通過無癥狀攜帶者傳播，進一步表明其對全球健康的高度威脅[1]。在開發(fā)SARS-CoV-2治療藥物的緊急過程中，天然產(chǎn)物一直是具有不同作用機制的先導(dǎo)化合物的重要來源[2]，如紫草素[3]、丹酚酸C[4]、頭孢蒽堿[5]、石蒜堿[6]、銀杏酸[7]等。盡管目前擁有多種抗病毒藥物，但由于病毒突變體的產(chǎn)生和對目標(biāo)病毒的效果較差，往往達不到理想效果。因此，發(fā)現(xiàn)新的抗病毒藥物至關(guān)重要，而天然產(chǎn)物是這類發(fā)現(xiàn)的一個極好的來源[8]。天然產(chǎn)物是通常由自然界中活生物體產(chǎn)生的具有藥理或生物活性的化學(xué)物質(zhì)，其含有大量復(fù)雜的化學(xué)成分，作用機制復(fù)雜，是抗病毒活性成分和先導(dǎo)化合物的重要來源。多組分和多靶點的特點使其在治療疾病方面比化學(xué)藥具有很大優(yōu)勢[9]。本文根據(jù)作用機制的不同進行分類[10]，介紹發(fā)揮抗病毒作用中藥有效成分（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1）的研究進展，為研發(fā)抗病毒藥物提供理論基礎(chǔ)，也為天然藥物治療病毒性疾病的有效性提供科學(xué)依據(jù)。

圖1 抗病毒中藥有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 抑制病毒的復(fù)制

病毒感染特定的活細胞后，可以在病毒核酸（基因組）的控制下，利用宿主細胞的能量系統(tǒng)、tRNA、核糖體等合成病毒核酸和蛋白質(zhì)，最后組裝成結(jié)構(gòu)完整、具有感染力的成熟病毒顆粒。病毒增殖的方式為復(fù)制，復(fù)制周期分為6個階段，包括吸附、侵入、脫殼、增殖、裝配及釋放[11]。Zhang等[12]研究發(fā)現(xiàn)2種靈芝三萜類化合物和靈芝酸Y通過與病毒顆粒相互作用，阻斷病毒與細胞的吸附，從而預(yù)防病毒感染，以及通過阻斷腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）脫殼顯著抑制EV71病毒RNA的復(fù)制。Gansukh等[13]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素-7--葡萄糖苷通過抑制RNA聚合酶活性從而抑制流感病毒RNA復(fù)制。中藥有效成分抑制病毒的復(fù)制見表1。

表1 中藥有效成分抑制病毒的復(fù)制

Table 1 Inhibition of viral replication of active ingredients of traditional Chinese medicine

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 黃芩苷丙肝病毒特異性地抑制丙肝病毒蛋白酶14 RSV干擾大鼠體內(nèi)I-IFN的表達，并可能通過下調(diào)IL-6和IL-12的水平來抑制SOCS1/3的表達，來調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路，從而抑制RSV的復(fù)制15 查耳酮SARS-CoV對SARS-CoV 3CLpro表現(xiàn)出競爭性抑制，而對SARS-CoV PLpro則為非競爭性抑制16 大黃素柯薩奇B4病毒抑制病毒穿入細胞后復(fù)制環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，并呈時間和劑量相關(guān)性17 芹菜素EV71通過抑制病毒內(nèi)部核糖體進入位點活性和調(diào)節(jié)細胞JNK途徑來抑制EV71復(fù)制18 黃芩素H1N1通過干擾流感病毒A/FM1/1/47（H1N1）中后期mRNA的合成抑制病毒的復(fù)制19 異葒草苷RSV主要在病毒進入宿主細胞后的復(fù)制階段（復(fù)制晚期）起作用，能抑制與病毒復(fù)制晚期相關(guān)L、F和P蛋白的mRNA表達20 金絲桃素HBV有效抑制HBV復(fù)制及抗原合成21 氧化苦參堿博卡病毒抑制病毒基因組DNA的復(fù)制、病毒基因的表達、病毒顆粒的形成以及縮短感染早期S期的阻滯22 (S)-10-羥基喜樹堿偽狂犬病病毒通過阻斷病毒基因組復(fù)制而抑制偽狂犬病病毒復(fù)制23 苦參堿牛乳頭狀瘤病毒直接作用于牛乳頭狀瘤病毒，可使其活性喪失，抑制牛乳頭狀瘤病毒在細胞內(nèi)增殖24 小檗堿HSV抑制宿主細胞內(nèi)HSV的復(fù)制，通過病毒感染引起宿主細胞NF-κB與JNK信號通路的激活來發(fā)揮作用25 槐定堿EV71抑制病毒的吸附和RNA復(fù)制，但對病毒穿入的抑制作用較弱26 黃芪甲苷流感病毒通過抑制流感病毒的早期復(fù)制而發(fā)揮抗病毒活性27 人參皂苷Rb2EV71抑制EV71的復(fù)制，半數(shù)抑制濃度為20.8 μg·mL?128 柴胡皂苷cHBV刺激IL-6的表達，導(dǎo)致HNF1α和HNF4α的表達減弱，從而進一步介導(dǎo)HBV pgRNA合成的抑制29 安石榴苷IAV通過抑制神經(jīng)氨酸酶活性來阻止病毒從感染細胞中釋放出來30 槲皮素-7-O-葡萄糖苷流感病毒通過占據(jù)病毒PB2蛋白上m7GTP的結(jié)合位點，抑制RNA聚合酶活性從而抑制流感病毒RNA復(fù)制13 靈芝酸YEV71通過與病毒顆粒相互作用，阻斷病毒與細胞的吸附，從而預(yù)防病毒感染，以及通過阻斷EV71脫殼顯著抑制EV71病毒RNA的復(fù)制12 訶子酸IAV抑制IAV鈉活性特異性阻斷子代病毒的釋放 2 甘草酸EB病毒抑制EB病毒復(fù)制周期的早期階段31 樺木酸HIV通過抑制人類免疫缺陷病毒誘導(dǎo)的趨化因子配體2和細胞因子IL-10的產(chǎn)生，從而抑制嗜中性粒細胞依賴的人類免疫缺陷病毒復(fù)制32 SARS-CoV對SARS-CoV 3CLpro的抑制作用33 穿心蓮內(nèi)酯基孔肯雅病毒對蛋白質(zhì)合成和病毒基因組復(fù)制有非常顯著的抑制作用，可能在復(fù)制的早期階段起作用34

續(xù)表1

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 白藜蘆醇EV71通過阻斷人惡性胚胎橫紋肌瘤RD細胞的NF-κB信號通路和炎性細胞因子的分泌從而抑制EV71復(fù)制35 咖啡酸丙肝病毒在丙肝病毒感染的小鼠模型中通過增加p62表達參與Keap1/Nrf2的相互作用，促進Nrf2的激活和血紅素氧合酶-1的表達，進而誘導(dǎo)IFN-α產(chǎn)生，發(fā)揮抑制丙肝病毒復(fù)制的作用36 茴香霉素寨卡病毒抑制寨卡病毒菌株在非洲綠猴腎Vero細胞中的復(fù)制，抑制病毒的增殖37 蛞蝓多糖HBV有較好的抗HBV-DNA表達和復(fù)制作用38 蝸牛多糖HBV通過抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，從而干擾HBV DNA的復(fù)制39 大蒜多糖RSV通過抑制與RSV病毒復(fù)制晚期相關(guān)L、P基因的表達而有效抑制RSV復(fù)制，且能在一定程度上下調(diào)病毒誘導(dǎo)的炎癥因子表達40 毛頭鬼傘多糖煙草花葉病毒作用于病毒的侵染位點，抑制病毒在植物體內(nèi)的復(fù)制41 荔枝核黃酮腺病毒通過抗病毒生物合成的方式明顯抑制腺病毒在人喉癌Hep-2細胞中的增殖42 木本蘆薈提取物流感病毒抑制A型流感病毒及B型流感病毒的復(fù)制43

RSV-呼吸道合胞病毒 H1N1-甲型流感病毒 HBV-乙型肝炎病毒 BPV-牛乳頭狀瘤病毒 HSV-單純皰疹病毒 IAV-甲型流感病毒 I-FIN-I型干擾素 IL-6-白細胞介素-6 JAK/STAT-非受體型酪氨酸蛋白激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 3CLpro-3CL蛋白酶 PLpro-木瓜蛋白酶樣蛋白酶 JNK-c-Jun氨基末端激酶 NF-κB-核因子-κB HNF1α-肝細胞核因子1α Keap1/Nrf2-Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1/核因子E2相關(guān)因子2

RSV-respiratory syncytial virus H1N1-hemagglutinin 1 neuraminidase 1 virus HBV-hepatitis B virus BPV-bovine papilloma virus HSV-herpes simplex virus IAV- influenza A virus I-FIN-type I interferons IL-6-interleukin-6 JAK/STAT-Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3CLpro-3C-like protease PLpro-papain-like protease JNK-c-Jun-terminal kinase NF-κB-nuclear factor kappa-B HNF1α-hepatocyte nuclear factor 1α Keap1/Nrf2-Kelch-1ike ECH-associated protein l/nucleafactorerythroid-2-relatedfactor 2

2 阻斷病毒與受體的結(jié)合

病毒與受體的相互作用在病毒宿主范圍、組織趨向性和病毒致病機制中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[44]。阻斷病毒與受體的結(jié)合在抗病毒的過程中起著重要作用。Struck等[45]在SARS-CoV S蛋白的受體結(jié)合域中發(fā)現(xiàn)了1個六肽，該六肽在病毒與人體細胞的結(jié)合親和力中占有重要地位。S蛋白介導(dǎo)病毒與其功能受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）的附著，病毒附著在ACE2上并不干擾該受體的自然功能。因此，很容易阻斷病毒在上呼吸道的附著位點，作為對抗SARS的預(yù)防措施。中藥有效成分阻斷病毒與受體的結(jié)合見表2。

表2 中藥有效成分阻斷病毒與受體的結(jié)合

Table 2 Block binding of virus with receptor of active ingredients of traditional Chinese medicine

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 大黃素SARS-CoV以劑量相關(guān)的方式顯著阻斷S蛋白和ACE2的相互作用46 大黃酸新城疫病毒有效地阻止新城疫病毒與其受體的結(jié)合47 黃芩苷HIV抑制HIV與細胞CD4受體的結(jié)合，主要是通過與轉(zhuǎn)化因子結(jié)合，削弱HIV與細胞受體的結(jié)合能力，抑制HIV感染人體外周血單個核細胞（包含淋巴細胞、單核細胞等）48 家蠅抗真菌肽-1 A流感病毒通過抑制病毒包膜蛋白血凝素HA1亞基與細胞膜的唾液酸受體結(jié)合，從而抑制病毒感染細胞49

3 直接殺滅病毒

直接作用于病毒的化學(xué)成分可以通過改變病毒表面蛋白的結(jié)構(gòu)，減少甚至消除病毒與細胞受體結(jié)合的能力。Cheng等[50]從魚腥草水提物中分離得到魚腥草多糖（polysaccharide，HP）可以在體外抑制小鼠諾如病毒（norovirus-1，MNV-1）。透射電子顯微鏡顯示，在HP處理后，病毒顆粒腫脹、變性甚至碎裂，表明HP可以使病毒的表面包膜蛋白變性。檸檬提取物處理病毒懸液后，病毒RNA量顯著減少，說明病毒RNA結(jié)構(gòu)被破壞，對RNA病毒具有顯著的殺滅作用[51]。中藥有效成分直接殺滅病毒的作用機制見3。

表3 中藥有效成分直接殺滅病毒的作用機制

Table 3 Mechanism on directly killing virus of active ingredients of traditional Chinese medicine

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 黃芩素登革熱病毒滅活登革熱病毒-2的重要結(jié)構(gòu)或非結(jié)構(gòu)蛋白52 黃芩苷基孔肯雅病毒直接作用于基孔肯雅病毒將其殺滅53 苦豆堿PRRSV在20～40 μg·mL?1均可直接滅活病毒54 肉桂醛CVB3在體外可直接滅活CVB3，但對心肌細胞具有明顯毒性，可能與其醛基結(jié)構(gòu)相關(guān)55 茶多酚流感病毒對流感病毒A3具有直接的滅活作用，可能在一定程度上阻止病毒與細胞的吸附能力或減弱病毒的致病性56 α-苦瓜素HSV-13.3 μmol·L?1α-苦瓜素直接作用病毒后使Vero細胞的存活率提高22%，對HSV-1有直接滅活作用57 麥冬多糖新城疫病毒殺滅和阻斷作用58 果膠多糖HPMNV-1使病毒的表面包膜蛋白變性50 檸檬提取物RNA病毒病毒RNA結(jié)構(gòu)被破壞，對RNA病毒具有顯著的殺滅作用51 廣藿香油CVB3直接作用病毒衣殼，阻斷病毒吸附細胞59 八角茴香精油HSV-1直接滅活病毒懸浮液中游離病毒顆粒60 板藍根提取液流感病毒雞胚實驗結(jié)果顯示能直接滅活病毒61

PRRSV-豬繁殖與呼吸障礙綜合征 CVB3-柯薩奇病毒B3型

PRRSV-porcine reproductive and respiratory syndrome CVB3-coxsackievirus B type 3

4 增強免疫系統(tǒng)

在臨床上，免疫系統(tǒng)的激活對病毒的消滅和疾病的預(yù)后起重要作用[62]。研究發(fā)現(xiàn)，日本海帶的多糖提取物通過上調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）信號介導(dǎo)的IFN-α達到抗RSV的作用[63]。Luo等[64]研究發(fā)現(xiàn)表告依春降低了線粒體融合蛋白-2（mitofusin-2，MFN-2）的蛋白表達，提高了線粒體抗病毒信號（mitochondria antiviral signaling，MAVS）的蛋白的表達，隨后增加了IFN-β和干擾素誘導(dǎo)跨膜蛋白3（interferon inducible transmembrane 3，IFITM3）的產(chǎn)生，從而有助于抵抗病毒感染。中藥有效成分增強免疫系統(tǒng)的作用機制見表4。

5 抑制細胞因子/趨化因子反應(yīng)

細胞因子風(fēng)暴是指病毒等感染機體后，巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞廣泛浸潤并產(chǎn)生大量細胞因子和趨化因子的現(xiàn)象[78]。研究表明，細胞因子風(fēng)暴在COVID-19患者肺損傷中發(fā)揮重要作用。研究表明，在新冠肺炎感染的早期，I型IFNs的反應(yīng)受損在細胞因子風(fēng)暴的發(fā)展中發(fā)揮了主要作用，并且多種細胞因子包括IL-6和IL-1參與了嚴(yán)重的新冠肺炎[79]。劉閏平等[80]從中醫(yī)藥干預(yù)細胞因子風(fēng)暴治療SARS和流感重癥文獻分析入手，運用數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法獲知其干預(yù)細胞因子風(fēng)暴密切相關(guān)的作用路徑和潛在靶點，構(gòu)建現(xiàn)有治療重癥COVID-19復(fù)方中高頻次關(guān)鍵藥味與干預(yù)細胞因子風(fēng)暴密切相關(guān)的作用路徑和潛在靶點，以有效地遏制COVID-19患者細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生和發(fā)展，促進其良好的臨床轉(zhuǎn)歸，有助于加強傳統(tǒng)中醫(yī)與西方醫(yī)學(xué)之間的互補性。中藥有效成分抑制細胞因子/趨化因子反應(yīng)的作用機制見表5。

6 其他

研究發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分還可以通過其他機制進行抗病毒作用。Gonzalez-Dosal等[88]研究發(fā)現(xiàn)，HSV的感染能夠激活活性氧的產(chǎn)生。鄢春旻[89]通過實驗發(fā)現(xiàn)在HSV-2感染36 h時，可以明顯誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，而槲皮素能明顯抑制HSV-2導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗病毒作用。Song等[90]研究發(fā)現(xiàn)，兒茶素對流感病毒的抗病毒作用不僅是通過與HA的特異性相互作用來實現(xiàn)的，而且還改變了病毒膜的物理特性。中藥有效成分通過其他機制的抗病毒作用見表6。

7 結(jié)語

中藥有效成分在抗病毒過程中可發(fā)揮重要作用，可通過抑制病毒復(fù)制、阻斷病毒與受體結(jié)合、直接殺滅病毒、增強免疫系統(tǒng)、抑制細胞因子/趨化因子的反應(yīng)等方式來達到抗病毒作用。

隨著SARS-CoV-2疫苗的研發(fā)成功及大范圍接種，終將形成全球范圍的群體免疫；在后疫情時代，醫(yī)學(xué)界也將持續(xù)關(guān)注特異性SARS-CoV-2藥物及廣譜冠狀病毒藥物的研發(fā)，以應(yīng)對SARS-CoV-2新型變異株及未來可能出現(xiàn)的其他病毒再流行，從而抗病毒藥物的研發(fā)顯得至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分可以抑制不同階段的冠狀病毒，一些中藥有效成分如大黃素以劑量相關(guān)的方式抑制S蛋白和ACE2，并防止病毒附著，一些天然產(chǎn)物抑制病毒復(fù)制酶[100]。Hong等[101]發(fā)現(xiàn)茶多酚對COVID-19的抑制作用可能通過一系列機制實現(xiàn)，包括抑制多個病毒靶點、阻斷細胞受體、激活轉(zhuǎn)錄因子等。Maurya等[102]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素、印楝素、睡茄素A、胡椒堿、芒果苷、蒂巴因、小檗堿和穿心蓮內(nèi)酯對SARS-CoV-2的刺突糖蛋白和ACE2受體有很強的結(jié)合親和力，可用作限制病毒附著于宿主細胞的治療和預(yù)防。但是，很少有其他中藥有效成分如白藜蘆醇、槲皮素、木犀草素、柚皮素、姜烯和沒食子酸僅對ACE2受體具有很強的結(jié)合親和力，因此可用于ACE2介導(dǎo)的SARS-CoV-2附著抑制。

表4 中藥有效成分增強免疫系統(tǒng)的作用機制

Table 4 Mechanism on enhancement of immune system of active ingredients of traditional Chinese medicine

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 苦參堿HBV促進肝細胞表達微小RNA-122和IFN-α，降低植物鞘氨醇含量和抑制p38磷酸化，下調(diào)鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白的基因和蛋白表達，對抗肝炎病毒對肝細胞的傷害65 甘草酸HBV抑制HBV感染細胞乙型肝炎表面抗原分泌66 青蒿琥酯HBV抑制乙型肝炎表面抗原分泌，降低HBV的基因表達水平67 肉桂醛流感病毒調(diào)控感染機體的細胞因子IL-2、IL-6、TNF-α 分泌，干預(yù)外周血T細胞亞群的異常變化，發(fā)揮提高機體固有免疫防御系統(tǒng)的作用而減輕肺炎病理損傷68 豬苓多糖HBV促進B細胞有絲分裂，顯著提高人單核細胞對感染HBV肝細胞的免疫殺傷活性69 香菇多糖流感病毒提高感染細胞免疫力，增強細胞膜的穩(wěn)定性，抑制細胞病變，促進細胞修復(fù)等功能70 板藍根α-葡聚糖H1N1顯著促進H1N1流感疫苗免疫小鼠脾T細胞和B細胞增殖，促進脾細胞分泌IFN-γ和IL-12，刺激胸腺細胞分泌IL-471 海帶多糖RSV上調(diào)IRF3信號介導(dǎo)的IFN-α達到抗RSV的作用63 夏枯草多糖HSV促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化增殖等免疫調(diào)節(jié)作用72 當(dāng)歸多糖HBV可以促進乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠樹突狀細胞的成熟，上調(diào)其表面協(xié)同刺激分子CD86的表達，增強其促淋巴細胞細胞增殖和分泌IL-12、IFN-γ的能力，加強其抗原遞呈能力，誘導(dǎo)細胞免疫反應(yīng)，在乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗病毒免疫中可能發(fā)揮一定作用73 金銀花多糖流感病毒通過免疫調(diào)節(jié)作用促進IFN-γ的分泌，增強機體免疫功能74 荊芥揮發(fā)油流感病毒升高IFN-α、IFN-β及IL-2水平，降低IL-6和TNF-α水平從而增強免疫調(diào)節(jié)功能，與改善流感病毒導(dǎo)致的肺損傷有關(guān)75 桂枝揮發(fā)油流感病毒激活Toll樣受體7（Toll-like receptor 7，TLR7）信號通路，促進IFN的分泌76 美洲大蠊提取物CII-3HSV-2提高機體免疫功能77

表5 中藥有效成分抑制細胞因子/趨化因子反應(yīng)的作用機制

Table 5 Mechanism on inhibition of cytokines/chemokines responses of active ingredients of traditional Chinese medicine

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 花色苷A亞群禽白血病病毒有效抑制A亞群禽白血病病毒介導(dǎo)雞成纖維DF-1細胞的NF-κB p50/p65活性81 二氫楊梅素IAV通過TLR3信號通路調(diào)控流感病毒感染導(dǎo)致的過度炎癥免疫反應(yīng)82 天然蝦青素SARS-CoV-2調(diào)節(jié)NF-κB、NOD樣受體蛋白3和JAK/STAT等信號通路來預(yù)防氧化損傷和減輕炎癥反應(yīng)的惡化83 蒼術(shù)酮流感病毒對流感病毒所致急性肺損傷小鼠有顯著作用，其機制是通過激活TLR7信號通路，誘導(dǎo)IFN-β產(chǎn)生，抑制核因子NF-κB p65蛋白表達，減輕肺部炎癥反應(yīng)84 雙氫青蒿素H1N1通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路抑制IAV誘導(dǎo)人支氣管上皮BEAS-2B細胞TNF-α和IL-6的表達85 黃芩苷RSV減少呼吸道合胞病毒感染引起的小鼠肺部的T淋巴細胞浸潤和促炎細胞因子表達，減輕組織損傷86 魚腥草多糖H1N1降低小鼠促炎細胞因子和趨化因子的表達，保護肺組織免于發(fā)生過度炎癥反應(yīng)，其作用機制與炎癥通路分子TLR4和p65的表達相關(guān)87

表6 中藥有效成分通過其他機制的抗病毒作用

Table 6 Antiviral effect of active ingredients of traditional Chinese medicine through other mechanisms

中藥有效成分病毒種類作用機制文獻 槲皮素HSV-2抑制HSV-2誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生89 金絲桃素HSV-1明顯抑制HSV-1復(fù)制的作用，與影響病毒的吸附及穿入、病毒基因的表達等病毒復(fù)制周期的多個階段相關(guān)91 苦馬豆素牛病毒性腹瀉病毒抑制牛病毒性腹瀉病毒的復(fù)制、增殖或直接滅活牛病毒性腹瀉病毒粒子，并通過促進、刺激相關(guān)細胞因子表達量的上調(diào)或下調(diào)，誘導(dǎo)機體自身免疫應(yīng)答，協(xié)同發(fā)揮抗病毒作用。92 臭靈丹酸H1N1抑制神經(jīng)氨酸酶和病毒聚合酶活性，以及病毒核蛋白輸出93 穿心蓮內(nèi)酯登革病毒降低細胞感染水平和病毒量94 表兒茶素沒食子酸酯H9N2、H5N1、H1N1對流感病毒神經(jīng)酰胺酶活性的抑制作用95 表沒食子兒茶素沒食子酸酯H9N2、H5N1、H1N1對流感病毒神經(jīng)酰胺酶活性的抑制作用95 兒茶素 通過與HA的特異性相互作用和改變病毒膜的物理特性來達到抗病毒作用90 構(gòu)樹多糖PRRSV在PRRSV感染早期，通過下調(diào)波形蛋白的表達水平抑制病毒的轉(zhuǎn)運和增殖；在PRRSV感染晚期，通過抑制宿主細胞病變使波形蛋白表達維持較高水平96 黃芪多糖流感病毒直接的抗病毒物質(zhì)或誘導(dǎo)干擾素、自然殺傷細胞活性，從而殺滅部分病毒，減輕對心肌細胞的損害97 石香薷揮發(fā)油新城疫病毒對新城疫病毒所致的細胞病變效應(yīng)有明顯的抑制作用98 荔枝核黃酮類化合物SARS對3CL蛋白酶有很強的抑制作用99

目前抗病毒藥物的開發(fā)趨勢主要集中在測試新型藥物或針對病毒的潛在目標(biāo)重新設(shè)計藥物。與合成藥物相比，來自天然資源的中藥有效成分對人體的不良反應(yīng)較小，而且在生產(chǎn)力方面往往具有成本效益[103]。盡管中藥有效成分有許多優(yōu)點，然而其研究仍面臨著困難，豐富的自然資源仍需要深入的藥理學(xué)研究，以表明其在抗病毒藥物研發(fā)中的重要作用。利用中藥有效成分化合物庫和基于計算機的虛擬篩選來快速獲取活性先導(dǎo)化合物，先進的化學(xué)修飾技術(shù)、對潛在生物機制的研究以及藥物設(shè)計的進步將促進該領(lǐng)域未來的發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antiviral effect of active components of traditional Chinese medicine and their mechanisms

WANG Jian1, WANG Xin-xin1, YU Jian1, WANG Hai-qing1, WANG Jing-long1, DU Jian1, TIAN Jing-zhen2

1. College of Food Science and Pharmaceutical Engineering, Zaozhuang University, Zaozhuang 277160, China 2. College of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China

In recent years, with the frequent occurrence of viral diseases accompanied by high morbidity and mortality rates, there has been an increasing awareness of importance of antiviral drugs research. Traditional Chinese medicine contain biologically structurally diverse bioactive substances that provide important template structures for pharmaceutical research. Because of its novelty, multi-component and multi-target characteristics, it is a valuable source for new drug development. The antiviral mechanisms of active components of traditional Chinese medicines include inhibition of viral replication, block binding of virus with receptor, directly killing virus, enhancement of the immune system and inhibition of cytokines/chemokines responses, etc. The active components of traditional Chinese medicine with antiviral active ingredients based on the mechanism of antiviral action were reviewed in this paper, in order to provide a basis for development of antiviral natural drugs to cope with the virus epidemic including the new variant of SARS-CoV-2 and other virus outbreaks that may occur in the future.

active components of traditional Chinese medicine; baicalin; emodin; artesunate; astragaloside IV;ginsenoside Rb2; saikoside C; antiviral; mechanism of action

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)20 - 6573 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.029

2022-08-23

國家科技重大項目（2018ZX09101003）；山東省重點研發(fā)計劃項目（重大科技創(chuàng)新工程）（2020CXGO010505）；棗莊學(xué)院博士科研啟動基金項目（21/1020712）；棗莊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃項目（2019GX18）

王 劍（1990—），女，博士，講師，主要從事中藥抗病毒機制研究。E-mail: hwangjian08@163.com

#共同第一作者：王欣欣（2001—），女，在讀本科，主要從事中藥制劑分析。E-mail: 1746107830@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]