張 莉 (南通市通州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南通 226300)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)多發(fā)于老年人群，隱匿性強(qiáng)，早期缺乏特異性表現(xiàn)，75%左右的患者確診時(shí)已處于Ⅲ～Ⅳ期，手術(shù)療效差，術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)25%～50%[1]。藥物化療是治療中晚期NSCLC重要手段，但實(shí)踐證實(shí)化療會(huì)引發(fā)一系列不良反應(yīng)，影響老年患者化療完成率，且遠(yuǎn)期效果欠佳[2]。隨著腫瘤研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體-1(PD-1)與程序性死亡受體配體-1(PD-L1)結(jié)合引發(fā)的免疫逃避作用是治療腫瘤有效靶點(diǎn)，為NSCLCD治療提供新思路[3]。納武利尤單抗屬PD-1抑制劑，近年來(lái)作為自身免疫抗癌新型藥物逐漸在臨床得到應(yīng)用。本研究選取96例老年中晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，探討納武利尤單抗聯(lián)合常規(guī)化療的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年7月～2021年7月在我院接受治療的96例老年中晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)抽簽法分為單一組和聯(lián)合組各48例。單一組男女比例為19:29；年齡60～74歲，平均(66.46±3.13)歲；TNM分期：12例Ⅲa期，20例Ⅲb期，16例Ⅳ期；病理類型：30例腺癌，12例鱗癌，6例腺鱗癌；體重指數(shù)(BMI)18.57～27.38 kg/m2，平均(22.41±1.82)kg/m2。聯(lián)合組男女比例為17∶31；年齡60～75歲，平均(67.55±3.62)歲；TNM分期：9例Ⅲa期，21例Ⅲb期，18例Ⅳ期；病理類型：33例腺癌，10例鱗癌，5例腺鱗癌；BMI18.21～27.09 kg/m2，平均(22.88±2.03)kg/m2。兩組一般資料(病理類型、年齡、男女比例、TNM分期、BMI)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①均對(duì)本研究知情、同意；②符合《非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南(2021版)》[4]中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織活檢證實(shí)；③TNM分期為Ⅲa～Ⅳ期；④卡氏評(píng)分≥60分；⑤對(duì)化療耐受；⑥首次接受治療；⑦病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)期壽命<6個(gè)月；②伴有免疫系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、傳染性疾病、肝腎功能不全；③癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他部位良惡性腫瘤；④伴有精神疾?。虎葸^(guò)敏體質(zhì)；⑥年齡<60歲；⑦依從性差，不配合治療。

1.3方法：①單一組：予以常規(guī)化療，靜脈滴注培美曲塞(國(guó)藥一心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080169，規(guī)格：0.5 g)，500 mg/m2，每3 w 1次，3 w為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。②聯(lián)合組：在單一組基礎(chǔ)上靜脈滴注納武利尤單抗(Bristol-Myers Squibb Holdings，批準(zhǔn)文號(hào)：S20180015，規(guī)格：10 ml∶0.1 g/瓶)，3 mg/kg，滴注時(shí)間為1 h，每2 w 1次，2 w為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1治療總有效率：治療4個(gè)周期后評(píng)估效果，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：病灶完全消失，并維持4 w及以上為完全緩解；病灶直徑總和減少>30%，并維持4 w及以上為部分緩解；病灶直徑總和增加>20%或有新病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展；處于疾病進(jìn)展與部分緩解之間的為疾病穩(wěn)定[5]。(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%=總有效率。

1.4.2免疫功能、腫瘤標(biāo)志物水平：比較兩組治療前與治療4個(gè)周期后免疫功能[T細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+)、NK細(xì)胞]、腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CY211)]水平，抽取患者5 ml晨起空腹靜脈血，離心(3 000 r/min，10 min，15 cm)分離血清，使用流式細(xì)胞儀[艾森生物(杭州)有限公司，NovoCyte D1041]以間接免疫熒光法測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平，使用全自動(dòng)生化分析儀(希森美康公司，JCA-BM6010/C)以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定CEA、CA125、CY211水平。

1.4.3沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)陽(yáng)性率、微小核糖核酸-21(miR-21)表達(dá)量：比較兩組治療前與治療4個(gè)周期后SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量，取患者腫瘤組織保存于液氮中，取適量組織制作成組織勻漿，以實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測(cè)定miR-21表達(dá)量，對(duì)剩余組織進(jìn)行免疫組化，借助高倍鏡觀察，選10個(gè)視野，共1 000個(gè)細(xì)胞，SIRT1陽(yáng)性率即為染為棕黃色顆粒細(xì)胞占1 000個(gè)細(xì)胞的比例。

1.4.4不良反應(yīng)：不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能受損、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血等。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療總有效率比較：聯(lián)合組治療總有效率54.17%，高于單一組的31.25%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療總有效率比較[n(%)，n=48]

2.2兩組患者治療前后免疫功能：兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)周期后，聯(lián)合組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平均比治療前升高，CD8+水平比治療前下降；單一組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平均比治療前下降，CD8+水平比治療前升高；聯(lián)合組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞水平較單一組高，CD8+水平較單一組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.3兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較：兩組治療前CEA、CA125、CY211水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療4個(gè)周期后CEA、CA125、CY211水平均比治療前下降，且聯(lián)合組低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4兩組患者治療前后SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量比較，兩組治療前SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4個(gè)周期后兩組SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量均比治療前下降，且聯(lián)合組低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前、后SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量比較

2.5兩組患者不良反應(yīng)比較：兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能受損、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血等發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)，n=48]

3 討論

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)化療藥物，可阻礙DNA原料合成，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗癌作用[6]。但化療會(huì)帶來(lái)一定不良反應(yīng)，影響機(jī)體各項(xiàng)功能，降低免疫力，部分患者會(huì)因難以耐受化療不良反應(yīng)中斷治療。納武利尤單抗作為細(xì)胞免疫療法常用藥物，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，達(dá)到治療腫瘤目的，安全有效[7]。呂厚寬等[8]學(xué)者指出，對(duì)于NSCLC患者采用化療藥物與納武利尤單抗聯(lián)合治療，療效明顯高于單一使用化療藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總有效率較單一組高(P<0.05)，與上述研究結(jié)果相符。這是由于納武利尤單抗能穩(wěn)定腫瘤局部微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞增殖能力，更好殺傷癌細(xì)胞，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而取得滿意療效。

免疫功能方面，細(xì)胞免疫發(fā)揮重要作用，T淋巴細(xì)胞在免疫內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)與維持中意義重大，NSCLC患者免疫功能受損嚴(yán)重，加之化療藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)減弱免疫功能，導(dǎo)致CD3+、CD4+明顯減少，CD8+明顯增加，NK細(xì)胞是介導(dǎo)免疫應(yīng)答主要細(xì)胞，在癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸過(guò)程中其功能明顯下降，數(shù)量明顯減少[9-10]。本研究數(shù)據(jù)說(shuō)明，相較于單一使用化療藥物，納武利尤單抗與化療聯(lián)用能改善老年中晚期NSCLC患者免疫功能。分析原因可能為納武利尤單抗既能減輕化療藥物帶來(lái)的免疫抑制作用，增強(qiáng)機(jī)體耐受性，又能提高NK細(xì)胞的活性，從而改善機(jī)體免疫功能。

腫瘤標(biāo)志物方面，CEA、CA125、CY211在NSCLC診斷、療效與預(yù)后判斷中敏感度與特異度較高，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，NSCLC患者CEA、CA125、CY211水平明顯較健康人群高，且與臨床分期成正比[11-13]。本研究還對(duì)SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量進(jìn)行探討，SIRT1屬SIRTUIN家族，正常情況下發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，還參與腫瘤發(fā)生與發(fā)展，在癌組織中呈高表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與分期等情況相關(guān)；miR-21是miRNA家族成員，參與細(xì)胞分化、增殖等機(jī)體重要生理過(guò)程，相關(guān)研究證實(shí)，其在肺癌患者腫瘤組織中表達(dá)異常，其表達(dá)水平與淋巴結(jié)分期呈正相關(guān)[14-15]。本研究使用納武利尤單抗聯(lián)合化療藥物培美曲塞治療NSCLC，結(jié)果顯示聯(lián)合組CEA、CA125、CY211水平與SIRT1陽(yáng)性率、miR-21表達(dá)量均低于單一組(P<0.05)，提示該治療方案能降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制SIRT1與miR-21表達(dá)，可能在于納武利尤單抗能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，減少新生血管生成，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)生與發(fā)展的目的。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能受損、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血等發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明納武利尤單抗的應(yīng)用不增加不良反應(yīng)，患者耐受程度高，更易于患者接受。

綜上所述，常規(guī)化療聯(lián)合納武利尤單抗方案應(yīng)用于老年中晚期NSCLC治療中效果顯著，能改善患者免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制SIRT1與miR-21表達(dá)，且安全性高。但本研究也有一定不足之處，如納武利尤單抗在我國(guó)上市時(shí)間較短，費(fèi)用高昂，臨床應(yīng)用較少，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量深入研究本治療方案。