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      對CheckMate 577:納武單抗在食管及食管胃結(jié)合部癌術(shù)后輔助治療中的作用的述評

      2021-12-23 13:58:47何文武韓泳濤
      臨床外科雜志 2021年8期
      關(guān)鍵詞:納武利結(jié)合部安慰劑

      何文武 韓泳濤

      局部晚期食管癌及食管胃結(jié)合部癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤,通常采取手術(shù)聯(lián)合放化療及近年來開展的免疫治療等多種手段予以應(yīng)對?;诤商m的CROSS和中國的NEOCRTEC5010兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,NCCN、CSCO、ASCO及ESMO指南均推薦術(shù)前新輔助放化療(CRT)聯(lián)合手術(shù)為局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而各種指南對于新輔助治療后術(shù)后有病理學(xué)殘余腫瘤的病人的術(shù)后治療均因缺乏臨床研究數(shù)據(jù)而僅僅推薦密切的觀察和隨訪。

      今年4月CROSS課題組報道了CRT聯(lián)合手術(shù)組的10年總生存期(OS)為38%,且復(fù)發(fā)主要集中在含治療期的3年內(nèi)[1]。6月NEOCRTEC5010課題組也報道了CRT聯(lián)合手術(shù)組的5年OS為59.9%,且復(fù)發(fā)主要集中在含治療期的2年內(nèi)[2],從以上生存數(shù)據(jù)來看CRT聯(lián)合手術(shù)治療后3年內(nèi)病人仍面臨很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。MD Anderson Cancer Center研究顯示,食管癌病人接受CRT后有70%~75%的病人未能達(dá)到病理完全緩解(pCR)[3-4]。pCR病人5年生存率約為50%,而non-pCR病人中淋巴結(jié)陰性(ypN0)病人5年生存率為37%,淋巴結(jié)陽性(ypN+)病人5年生存率僅為17%[5]。對于完成術(shù)前CRT但腫瘤未獲得pCR的病人,尚無標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療且mOS少于2年[6]。

      一、CheckMate-577概述

      CheckMate-577是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、全球多中心臨床研究,旨在評估納武利尤單抗輔助治療經(jīng)CRT聯(lián)合手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的食管癌及食管胃結(jié)合部癌病人的療效與安全性。該研究納入Ⅱ或Ⅲ期食管癌或食管胃結(jié)合部癌病人,術(shù)前行CRT,具體的放化療方案為:(1)以鉑類為基礎(chǔ)的化療:約75%的病人接受了卡鉑和紫杉醇(CROSS 方案)。(2)其他化療方案主要包括氟尿嘧啶、順鉑和奧沙利鉑。(3)大多數(shù)病人接受了41.4~50.4 Gy范圍內(nèi)的總放射治療劑量,然后行食管癌根治術(shù),術(shù)后4~16周病理學(xué)有腫瘤殘留的病人被隨機(jī)分組進(jìn)行輔助治療,共794例病人被隨機(jī)(2∶1)分配至納武利尤單抗組(n=532)或安慰劑組(n=262)。兩組病人分別接受納武利尤單抗或安慰劑240 mg,每2周靜脈滴注1次,連續(xù)用藥16周后,從第17周開始繼以納武利尤單抗或安慰劑480 mg,每4周靜脈滴注1次,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng),或總治療持續(xù)時間達(dá)到1年。輔助治療期間不允許更改劑量,但在最初的16周內(nèi),納武利尤單抗或安慰劑中斷或延遲最多6周,而在試驗(yàn)干預(yù)期的其余時間內(nèi),最多中斷或延遲10周。研究的主要終點(diǎn)為無病生存期(DFS),OS及1年、2年和3年的OS率為次要研究終點(diǎn)。

      CheckMate 577研究結(jié)果顯示,納武利尤單抗組的中位DFS是安慰劑組的兩倍以上[分別為22.4個月(95%CI:16.6~34.0)Vs 11.0個月(95%CI:8.3~14.3),P<0.001]。與安慰劑相比,納武利尤單抗組的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險下降了31%(風(fēng)險比[HR]0.69;95%CI:0.56~0.85;P=0.000 3)[7]。亞組分析顯示,在腺癌病人中(n=563,70.9%),納武利尤單抗組的中位DFS為19.4個月(95%CI:15.9~29.4),安慰劑組為11.1個月(95%CI:8.3~16.8);在鱗癌病人中(n=230,29%),納武利尤單抗組的中位DFS高達(dá)29.7個月(95%CI:14.4~未達(dá)到),安慰劑組為11.0個月(95%CI:7.6~17.8)。

      基于CheckMate 577研究結(jié)果,2021年5月20日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)納武利尤單抗輔助治療經(jīng)CRT及手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的食管癌及食管胃結(jié)合部癌(GEJ)病人。此外也是基于CheckMate 577研究結(jié)果,2021版CSCO食管癌指南,對于接受過新輔助同步放化療且手術(shù)R0切除后仍有病理學(xué)腫瘤殘留的病人,將納武利尤單抗作為IA類證據(jù)的Ⅱ級推薦。

      二、CheckMate 577分層分析

      在ATTRACTION-1研究中,無論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá),納武利尤單抗都為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期食管鱗癌病人帶來臨床獲益。不過,與PD-L1低表達(dá)病人(<1%)相比,PD-L1高表達(dá)(≥1%)病人在數(shù)值上有更大臨床獲益,ORR分別為23.8%和12.5%[7]。ATTRACTION-2和ATTRACTION-3研究表明,無論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)狀態(tài),納武利尤單抗單藥對晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌和胃癌病人均有生存獲益。CheckMate 577研究中,作為分層探索性分析的一部分,通過使用公式對PD-L1染色的載玻片重新評分,生成了綜合陽性評分(CPS)。在PD-L1 CPS<5和≥5的病人中均觀察到DFS獲益。

      據(jù)既往文獻(xiàn)報道,CRT后術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性的食管癌病人遠(yuǎn)期生存較差[5,8]。因此,與初始診斷AJCC分期相比,病理淋巴結(jié)狀態(tài)是更好的分層因素。在CROSS研究中,與腺癌相比,鱗癌病人顯示出更高的pCR率和生存率[8]。鱗癌病人OS的HR為0.48(mOS CRT/手術(shù) vs 單獨(dú)手術(shù)=81.6個月 vs 21.1個月)。腺癌病人OS的HR為0.73(mOS CRT/手術(shù) vs 單獨(dú)手術(shù)=43.2個月 vs.27.1個月)。與腺癌相比,較高的pCR率可能有助于提高鱗癌病人的生存率(49% vs 23%)。

      另一方面,一項(xiàng)納入12項(xiàng)新輔助CRT vs 單獨(dú)手術(shù)(n=1854)隨機(jī)對照臨床薈萃分析表明,CRT的生存獲益在兩個亞組中相似,分別為鱗癌(HR 0.80,95%CI 0.68~0.93,P=0.004)以及腺癌(0.75,95%CI 0.59~0.95,P=0.02)[9]。在兩種組織亞型中,Non-pCR病人相對于pCR病人的預(yù)后更差[5,10]。不過尚無研究直接比較non-pCR病人中鱗癌和腺癌兩類人群的OS或DFS。因此,兩種組織學(xué)類型的不同生存結(jié)果導(dǎo)致兩個治療組不平衡的潛在風(fēng)險也許可以通過組織學(xué)分層來削弱。

      三、CheckMate 577輔助治療

      目前尚無明確證據(jù)表明食管癌和食管胃交界癌輔助治療的最佳持續(xù)時間應(yīng)為多久。根據(jù)日本的ACTS-GC試驗(yàn)的結(jié)果,胃癌病人接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)輔助治療S-1單藥治療用藥時長為1年[11]。以上數(shù)據(jù)表明,在輔助治療中納武利尤單抗1年的治療時長,在帶來生存獲益的同時安全可控。在接受納武利尤單抗的病人中,與術(shù)后<10周開始治療的病人相比,術(shù)后≥10 周開始使用納武利尤單抗的病人DFS獲益幅度更大。提示在術(shù)前強(qiáng)化治療后,病人可能需要較長的恢復(fù)時間,尤其是食管癌根治術(shù)[12-13]。術(shù)后≥10周和<10周開始輔助治療分類的兩個亞組病人mDFS相對于安慰劑組均延長10個月,且兩組基線均衡,無增加復(fù)發(fā)風(fēng)險的不平衡因素。

      在納武利尤單抗組的532例病人中有183例(34%)發(fā)生了任何原因的3或4級不良事件,在安慰劑組的260例病人中有84例(32%)發(fā)生了任何原因的3或4級不良事件,其中每組均有30%為嚴(yán)重不良事件。研究人員認(rèn)為,治療相關(guān)不良事件在納武利尤單抗組比安慰劑組更為常見,包括3級或4級事件[532例病人中的71例(13%)和260例病人中的15例(6%)],以及導(dǎo)致停藥的事件[分別為532例病人中的48例(9%)和260例病人中的8例(3%)]。嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率,在納武利尤單抗組中為8%,在安慰劑組中為3%。最常見治療相關(guān)不良事件納武利尤單抗組為疲勞,腹瀉,瘙癢和皮疹,安慰劑組為腹瀉和疲勞。

      四、CheckMate 577復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

      該研究定義疾病復(fù)發(fā)通過在基線上使用對比增強(qiáng)CT或磁共振成像來評估,并且從第一年使用納武利尤單抗或安慰劑開始每12周進(jìn)行一次,第二年每12周(±14天),第3~5年每6~12個月至少進(jìn)行一次成像評估,直到疾病復(fù)發(fā)。如果新的病變模棱兩可或不清楚,無論是由于病變大小還是模棱兩可的原因,則通過細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)評估,若不能獲取活檢標(biāo)本,則在4周內(nèi)進(jìn)行后續(xù)成像評估來確認(rèn)疑似病變。在臨床上明顯的復(fù)發(fā)病例中,診斷可以僅基于成像。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是通過CT在短軸中至少1 cm的淋巴結(jié)直徑的基礎(chǔ)上確定的。

      在觀察到的396例疾病復(fù)發(fā)或死亡事件中(占440例事件的90%),有366例復(fù)發(fā),其中30例死亡。納武利尤單抗組的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(154/532,29% vs 103/262,39%)和局部復(fù)發(fā)率(65/532,12% vs 44/262,17%)均比安慰劑組低;在納武利尤單抗組中,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期為28.3個月(95%CI,21.3~無法評估),在安慰劑組中為17.6個月(95%CI,12.5~25.4)。因此,與安慰劑組相比,納武利尤單抗組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險降低了26%(HR,0.74;95%CI,0.60~0.92)。納武利尤單抗組的532例病人中的157例(30%)和安慰劑組的262例病人中的111例(42%)接受了后續(xù)治療,包括全身性抗癌治療,放療和手術(shù)。這些病人中很少再接受后續(xù)免疫治療。此研究結(jié)果表明輔助免疫治療在CRT后R0切除術(shù)后具有殘余腫瘤的人群中是顯著有效的。我們再與5 010試驗(yàn)的nCRT組病人比較,3年局部復(fù)發(fā)率11.5%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19.8%;總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移28.6%;CROSS試驗(yàn)的nCRT組5年復(fù)發(fā)率是:局部復(fù)發(fā)率22%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39%,總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移49%,可見CheckMate 577納入的病人短期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高,這可能和入組病人分期較晚,病理類型主要為腺癌及手術(shù)方式的根治性有關(guān)。

      五、總結(jié)

      在大多數(shù)預(yù)先指定的亞組中,包括組織學(xué)類型(鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)和病理性淋巴結(jié)狀態(tài)(≥ypN1和ypN0),納武利尤單抗組復(fù)發(fā)風(fēng)險低于安慰劑組,沒有發(fā)現(xiàn)白人和亞洲病人亞群之間存在重大差異。但是,黑人病人在該試驗(yàn)中的代表性不足。在PD-L1表達(dá)亞組分析,無論腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)如何,納武利尤單抗同樣有效。

      在接受納武利尤單抗治療的病人中,食管癌和食管胃結(jié)合部癌亞組的DFS中位數(shù)相似。然而,在接受安慰劑的病人中,食管胃結(jié)合部癌病人的中位DFS長于食管癌病人。表明具有殘余腫瘤的食管癌病人術(shù)后更易復(fù)發(fā)。在手術(shù)后大于10周開始納武利尤單抗治療的病人,其DFS獲益的幅度要大于在手術(shù)后小于10周開始使用納武利尤單抗治療的病人。這一發(fā)現(xiàn)表明,在進(jìn)行同步術(shù)前放化療后再進(jìn)行手術(shù),尤其是食管癌根治術(shù),可能需要更長的恢復(fù)時間[12-13]。

      除DFS獲益外,與安慰劑相比,納武利尤單抗組的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了26%,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期延長了10.7個月。憑借這一結(jié)果,納武利尤單抗可以作為食管癌或食管胃結(jié)合部癌的術(shù)后輔助治療方案。在安全性方面,納武利尤單抗的安全性與先前涉及食管胃和其他實(shí)體瘤病人的試驗(yàn)基本一致。約10%的病人發(fā)生了與納武利尤單抗有關(guān)的嚴(yán)重不良事件以及導(dǎo)致其中止試驗(yàn)方案的不良事件。納武利尤單抗輔助治療是安全有效的。

      CRT聯(lián)合手術(shù)是可切除局部晚期食管或胃食管結(jié)合部癌癥的指南推薦治療標(biāo)準(zhǔn)。但是,通常無法全部達(dá)到pCR,術(shù)后70%~75%的病人預(yù)后較差。目前,對CRT和手術(shù)后的病人無論是否達(dá)到pCR指南推薦均是隨訪監(jiān)測,于是指南在CRT后術(shù)后輔助治療一直存在空白。CheckMate 577試驗(yàn)專門針對術(shù)后殘余腫瘤病人進(jìn)行了納武利尤單抗輔助治療對比安慰劑治療(指南推薦)進(jìn)行了頭對頭的試驗(yàn),結(jié)果納武利尤單抗組在DFS的主要終點(diǎn)方面對比安慰劑的療效優(yōu)近2倍,復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低31%,此外,Kaplan-Meier曲線的持續(xù)分離表明了其持久的優(yōu)勢。CheckMate 577為CRT后手術(shù)R0切除但未達(dá)到pCR的病人術(shù)后輔助治療填補(bǔ)了臨床空白,降低疾病復(fù)發(fā)與死亡。對于不同的新輔治療模式后手術(shù)R0切除但未達(dá)到pCR的病人,也很可能帶來遠(yuǎn)期的獲益。

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