張小紅 李儉強(qiáng) 李天開(kāi) 李為民

心力衰竭患者確診5年內(nèi)的死亡率約高達(dá)50%，嚴(yán)重影響人類的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[1-2]。心力衰竭患者住院的主要原因是發(fā)生急性失代償性心力衰竭(ADHF)，且ADHF患者出院后3個(gè)月內(nèi)再住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]。心力衰竭的治療策略已從抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)向神經(jīng)激素失調(diào)后的再平衡[4]。利鈉肽通過(guò)調(diào)節(jié)心、腎功能進(jìn)一步拮抗RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是沙庫(kù)巴曲和纈沙坦組成的復(fù)合物。沙庫(kù)巴曲能抑制腦啡肽酶降解血管活性肽，提高利鈉肽水平，發(fā)揮心臟保護(hù)作用，同時(shí)也能提高血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平。纈沙坦通過(guò)選擇性拮抗AngⅡ與血管緊張素受體1(AT1)結(jié)合，同時(shí)抑制醛固酮釋放[5-6]。PARADIGM-HF研究表明，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)患者心血管原因死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[7]。既往有研究證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療ADHF具有良好的耐受性和安全性[8-9]。本研究主要比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和培哚普利對(duì)ADHF患者短期死亡率的影響。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：前瞻性納入2017年10月30日～2019年1月30日因ADHF于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(3)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；(4)N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)≥1 600 pg/ml或B型利鈉肽(BNP)≥400 pg/ml;(5)收縮壓≥100 mmHg；(6)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1(采用MDRD公式計(jì)算);(7)血鉀≤5.4 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物導(dǎo)致血管性水腫或其他不可接受的不良反應(yīng)；(2)對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的任一成分過(guò)敏；(3)入組前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死；(4)處于圍產(chǎn)期；(5)存在嚴(yán)重影響藥物代謝的疾?。?6)合并其他疾病且預(yù)期壽命<6個(gè)月。本研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)分組及治療方法：患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后使用隨機(jī)數(shù)字表按照3∶2比例分為接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療(沙庫(kù)巴曲纈沙坦組)和培哚普利治療(培哚普利組)，且由主治醫(yī)師確定其他優(yōu)化藥物治療，包括鹽皮質(zhì)激素拮抗劑、利尿劑、洋地黃類藥物、β受體阻滯劑等。血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)定義為患者收縮壓維持不低于100 mmHg且入組前的24 h內(nèi)無(wú)需靜脈注射利尿劑。正在接受ACEI治療的患者在開(kāi)始接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療之前，需要至少36 h的ACEI洗脫期。由于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者血壓較低，且中國(guó)人群體重相對(duì)歐美人群偏低，本研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦的目標(biāo)劑量為每次100 mg、每日2次。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的起始劑量為每次100 mg、每日2次。若患者存在既往使用小劑量ACEI/ARB、收縮壓<110 mmHg或eGFR為30～60 ml·min-1·(1.73 m2)-1中的任何一種情況，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的起始劑量為每次50 mg、每日2次或更小劑量，3～6周逐漸滴定到目標(biāo)劑量，隨訪6個(gè)月。培哚普利組患者接受培哚普利起始劑量為每次4 mg、每日1次，若患者無(wú)法耐受上述藥物劑量，培哚普利起始劑量可低于目標(biāo)劑量，3～6周逐漸滴定到目標(biāo)劑量，隨訪6個(gè)月。如藥物達(dá)不到目標(biāo)劑量，則以藥物的最大耐受劑量維持。兩組患者均接受了ADHF其他的最佳藥物治療。

(2)隨訪和觀察指標(biāo)：通過(guò)電話和門診復(fù)查對(duì)患者隨訪6個(gè)月,出院1、6個(gè)月時(shí)復(fù)查腎功能及血鉀，在此期間,主治醫(yī)生可根據(jù)患者的血壓、腎功能、血鉀情況隨時(shí)調(diào)整藥物劑量。主要終點(diǎn)為心血管原因死亡。次要終點(diǎn)為因心力衰竭再入院、NYHA心功能分級(jí)改善和6 min步行試驗(yàn)距離增加。NYHA心功能分級(jí)降低或6 min步行試驗(yàn)距離增加定義為心功能改善。主要不良反應(yīng)事件包括低血壓、血管性水腫、高鉀血癥(血鉀≥5.5 mmol/L)、咳嗽及腎功能惡化[eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較：除9例患者(沙庫(kù)巴曲纈沙坦組5例、培哚普利組4例)未完成研究，最終納入125例患者，其中沙庫(kù)巴曲纈沙坦組74例、培哚普利組51例。125例患者中，80例(64.0%)無(wú)ACEI或ARB治療史，107例(85.6%)NYHA心功能Ⅳ級(jí)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組既往使用ACEI或ARB患者比例高于培哚普利組，入組后使用利尿劑患者比例低于培哚普利組(P<0.05)，而兩組患者其余基線特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.兩組患者用藥及隨訪情況：沙庫(kù)巴曲纈沙坦組3例患者無(wú)不良反應(yīng)自行停藥，2例患者失訪，培哚普利組4例患者失訪。所有患者的中位隨訪時(shí)間為183天。最終沙庫(kù)巴曲纈沙坦和培哚普利的使用劑量分別為(135.1±64.0)mg和(3.5±0.9)mg。

3.兩組患者主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)發(fā)生情況比較：沙庫(kù)巴曲纈沙坦組、培哚普利組心血管原因死亡患者分別為6例(8.1%)、11例(21.6%)，Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)較培哚普利組降低71%[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.29，95%CI0.11～0.79，P=0.016]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組、培哚普利組因心力衰竭再入院患者分別為31例(41.9%)、25例(49.0%)，兩組因心力衰竭再住院患者比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[率比(RR)=0.86，95%CI0.58～1.30,P=0.431]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組、培哚普利組NYHA心功能分級(jí)增加患者分別為58例(78.4%)、29例(56.9%)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組、培哚普利組6 min步行距離增加患者分別為59例(79.7%)、26例(51.0%)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組NYHA心功能分級(jí)增加(RR=1.38,95%CI1.06～1.80,P=0.010)和6 min步行距離增加(RR=1.56,95%CI1.17～2.10,P=0.001)患者比例均高于培哚普利組。

4.兩組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生情況比較：兩組患者均未發(fā)生血管性水腫、高鉀血癥及腎功能惡化。培哚普利組1例(2.0%)患者發(fā)生咳嗽，1例(2.0%)患者發(fā)生低血壓；沙庫(kù)巴曲纈沙坦組5例(6.8%)患者發(fā)生低血壓，上述不良事件均無(wú)需停止藥物治療。兩組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.399)。

討 論

本研究結(jié)果提示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低ADHF患者短期心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面較培哚普利更有效。此外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著改善ADHF患者NYHA心功能分級(jí)且增加6 min步行距離。本研究中,NYHA心功能Ⅳ級(jí)患者占85.6%，提示入組患者心功能較差。本研究中培哚普利組患者死亡率較既往研究偏高，考慮與該研究納入患者的心功能較既往研究更差相關(guān)[7,9]。本研究為NYHA心功能Ⅳ級(jí)的ADHF住院患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦提供了一定的臨床證據(jù)。

本研究中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組住院期間使用利尿劑患者比例較培哚普利組減少，與既往研究結(jié)果一致[10]。本研究中兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，表明ADHF患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有良好的耐受性和安全性，與既往研究結(jié)果一致[9,11]。本研究中低血壓的發(fā)生率較既往研究低的主要原因可能是沙庫(kù)巴曲纈沙坦或培哚普利的使用劑量均較低。

PIONEER-HF試驗(yàn)證實(shí)，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療較培哚普利進(jìn)一步降低了NT-proBNP水平[9]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究證實(shí)，ADFH患者在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可進(jìn)一步提高患者LVEF及降低心力衰竭再住院率[12-13]。本研究的主要終點(diǎn)為心血管原因死亡，隨訪時(shí)間長(zhǎng)于既往研究。本研究進(jìn)一步證實(shí)，在降低心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較培哚普利更有效。

表1 兩組患者基線資料比較[例，(%)]

本研究中沙庫(kù)巴曲纈沙坦使用的目標(biāo)劑量為每次100 mg、每日2次。PARADIGM-HF研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的NYHA心功能分級(jí)與沙庫(kù)巴曲纈沙坦減量相關(guān)[10]。本研究中，NYHA心功能Ⅳ級(jí)患者占85.6%，且患者的BMI低于PARADIGM-HF研究。根據(jù)PARADIGM-HF研究的事后分析，心力衰竭患者仍可明顯受益于低劑量的沙庫(kù)巴曲纈沙坦[14]。

總之，在改善ADHF患者的短期預(yù)后方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦明顯優(yōu)于培哚普利。本研究可能為加速沙庫(kù)巴曲纈沙坦在更多心力衰竭患者中的臨床應(yīng)用提供新的證據(jù)。本研究為單中心研究，隨訪時(shí)間短，存在一定的局限性，需要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證ADHF患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的有效性和安全性。