烯烴疊氮化和芳基化合成吲哚啉酮衍生物

張 杰, 盧 欣, 姚媛璐, 石亮亮

(天津力生制藥股份有限公司,天津 300380)

吲哚啉酮衍生物是由多種天然產(chǎn)物和人工合成的具有活性小分子核心結(jié)構(gòu)單元的化合物。由于吲哚啉酮衍生物特有的藥理活性,吸引了廣大藥物化學(xué)研究者的關(guān)注。目前,許多研究人員以吲哚啉酮為核心骨架單元,設(shè)計開發(fā)了多款小分子藥物,用于治療癌癥、抗真菌和抗病毒等[1-6]。例如,Oxindole是針對HIV-1的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶而開發(fā)的化合物；SU11248是用于治療早期癌癥的酪氨酸激酶口服抑制劑；AG-041R具有治療脊柱軟骨萎縮的功效；SM-130686是重要的生長激素促分泌素[3-6](Chart 1)。有機疊氮化合物含有疊氮基高能活性官能團,是一類重要的有機合成中間體,廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域。例如,阿度西林用于治療敏感菌引起的呼吸道以及軟組織感染；齊多夫定用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；阿茲夫定是新型核苷類抗病毒藥物,用于治療艾滋病和新型冠狀病毒。近年來,基于烯烴的雙官能團化制備吲哚啉酮衍生物吸引了研究人員的關(guān)注[7-14]?；谶@一合成策略,同時考慮吲哚啉酮衍生物和有機疊氮化合物的藥理性質(zhì),化學(xué)研究者們開發(fā)了多種方法來制備含有疊氮基的吲哚啉酮衍生物。2013年,Antonchick課

Chart 1

Scheme 1

題組[15]以N-烷基-N-芳基甲基丙烯酰胺衍生物和疊氮基三甲基硅為起始原料,合成了含有疊氮取代基的吲哚啉酮衍生物；同年,楊尚東課題組[16]報道了以N-烷基-N-芳基甲基丙烯酰胺衍生物和疊氮基三甲基硅為起始原料,硝酸銀為催化劑,五水合硝酸鋯為添加劑,合成了含有疊氮取代基的吲哚啉酮衍生物。焦寧課題組[17]報道了類似的合成方法,以硫酸鈰為氧化劑合成了相同產(chǎn)物。

本文以N-烷基-N-芳基甲基丙烯酰胺衍生物和疊氮化鈉為原料,碘苯二乙酸為氧化劑,1,2-二氯乙烷(DCE)為溶劑,以中等及以上的收率得到含有疊氮取代基的吲哚啉酮衍生物(Scheme 1)。該方法反應(yīng)條件溫和,取代基適用范圍廣。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BrukerAscendTM 400 MHz型核磁共振儀(CD3Cl為溶劑,TMS為內(nèi)標);Waters ARc-QDa型質(zhì)譜儀。

N-烷基-N-芳基甲基丙烯酰胺及其衍生物參照文獻[12,18-19]方法合成,苯胺類原料、碘甲烷、碘乙烷、甲基丙烯酰氯類原料、碘苯二乙酸。其余試劑除標明外均為分析純。

1.2 化合物3的合成(以3a為例)

向反應(yīng)瓶中依次加入N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺(1a)43.80 mg(0.25 mmol)、疊氮化鈉48.80 mg(0.75 mmol)和碘苯二乙酸161.10 mg(0.50 mmol),之后加入1,2-二氯乙烷2.50 mL作為溶劑,氮氣保護,于80 ℃條件下攪拌反應(yīng)24 h,TLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1,V∶V)純化得目標化合物3a。

3-疊氮甲基-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3a):淡黃色液體,收率81%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.34～7.28(m, 2H), 7.10(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.8 Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 3.23(s, 3H), 1.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 178.3, 143.6, 131.5, 128.9, 123.2, 122.9, 108.5, 57.4, 48.9, 26.5, 20.6; MS(ESI)m/z: {[M+H]+}217.3。

3-疊氮甲基-1-乙基-3-甲基吲哚啉-2-酮(3b):淡黃色液體,收率80%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.35～7.27(m, 2H), 7.09(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.84～3.74(m, 2H), 3.63(s, 2H), 1.37(s, 3H), 1.28(td,J1=7.2 Hz,J2=1.7 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 177.9, 142.8, 131.8, 128.8, 123.4, 122.7, 108.7, 57.5, 48.9, 34.9, 20.6, 12.8; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}253.2。

3-疊氮甲基-1-異丙基-3-甲基吲哚啉-2-酮(3c):淡黃色固體,收率76%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.31～7.26(m, 2H), 7.10～7.04(m, 2H), 4.68～4.59(m, 1H), 3.60(q,J=4.1 Hz, 2H), 1.51(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 178.1, 142.4, 132.1, 128.6, 123.4, 122.4, 110.3, 57.7, 48.7, 44.2, 20.7, 19.6; MS(ESI)m/z: {[M+H]+}245.1。

3-疊氮甲基-1,3,5-三甲基吲哚啉-2-酮(3d):淡黃色液體,收率82%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.13～7.09(m, 2H), 6.77(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 3.21(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 178.3, 141.3, 132.5, 131.6, 129.1, 124.1, 108.3, 57.5, 48.9, 26.6, 21.3, 20.7; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}253.2。

3-疊氮甲基-1,3,7-三甲基吲哚啉-2-酮(3e):淡黃色固體,收率73%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.11～6.95(m, 3H), 3.59(s, 2H), 3.51(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.34(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 179.1, 141.4, 132.6, 132.2, 122.8, 121.0, 120.2, 57.7, 48.2, 29.8, 21.0, 19.2; MS(ESI)m/z: {[M+H]+}231.3。

3-疊氮甲基-1-乙基-3,7-二甲基吲哚啉-2-酮(3f):淡黃色液體,收率66%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.12～6.96(m, 3H), 4.09～3.97(m, 2H), 3.61(q,J=6.2 Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.29(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 179.1, 140.8, 132.8, 132.6, 122.7, 121.1, 119.8, 57.8, 48.1, 36.9, 21.0, 19.1, 14.9; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}267.3。

3-疊氮甲基-5-甲氧基-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3g):淡黃色固體,收率85%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 6.91～6.77(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.21(s, 3H), 1.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 177.9, 156.4, 137.1, 132.9, 112.9, 110.9, 108.8, 57.4, 56.0, 49.2, 26.6, 20.7; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}269.2。

3-疊氮甲基-5-氟-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3h):淡黃色液體,收率65%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.06～6.99(m, 2H), 6.86～6.78(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.27(s, 3H), 1.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 177.9, 159.6(d,J=241.1 Hz), 139.6, 133.3(d,J=7.9 Hz), 115.0(d,J=23.1 Hz), 111.6(d,J=24.6 Hz), 109.0(d,J=8.7 Hz), 57.2, 49.3, 26.7, 20.6; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}257.2。

3-疊氮甲基-5-氯-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3i):淡黃色固體,收率72%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.32～7.26(m, 2H), 6.80(d,J=8.2 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.22(s, 3H), 1.37(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 177.8, 142.2, 133.3, 128.7, 128.3, 123.8, 109.4, 57.2, 49.1, 26.6, 20.5; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}273.2。

3-疊氮甲基-5-溴-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3j):淡黃色固體,收率75%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.45～7.39(m, 2H), 6.75(d,J=7.8 Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 3.22(s, 3H), 1.37(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 177.8, 142.7, 133.7, 131.7, 126.6, 115.6, 109.9, 57.2, 49.1, 26.7, 20.6; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}317.1。

3-疊氮甲基-5-三氟甲基-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3k):淡黃色固體,收率73%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.62(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 3.27(s, 3H), 1.36(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 178.3, 146.6, 132.2, 126.7(d,J=3.6 Hz), 124.5(q,J=271.7 Hz), 123.4(d,J=3.6 Hz), 108.3, 57.2, 48.9, 26.8, 20.5; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}307.1。

5-乙?；?3-疊氮甲基-1,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3l):淡黃色固體,收率65%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.99(dd,J1=8.3 Hz,J2=1.7 Hz, 1H), 7.92(d,J=1.4 Hz, 1H), 6.94(d,J=8.3 Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.61(s, 2H), 1.41(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 196.8, 178.7, 147.9, 132.5, 131.9, 130.9, 123.0, 107.9, 57.2, 48.7, 26.8, 26.5, 20.8; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}281.3。

3-疊氮甲基-3-甲基-1-苯基吲哚啉-2-酮(3m):淡黃色固體,收率80%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.54～7.10(m, 8H), 6.85(d,J=7.6 Hz, 1H), 3.72(q,J=8.6 Hz, 2H), 1.48(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 177.8, 143.7, 134.5, 131.3, 129.8, 128.8, 128.3, 126.7, 123.4, 123.3, 109.8, 57.8, 49.1, 20.9; MS(ESI)m/z: {[M+H]+}279.2。

3-疊氮甲基-3-芐基-1-甲基吲哚啉-2-酮(3n):淡黃色液體,收率67%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.26～7.20(m, 2H), 7.09～7.02(m, 4H), 6.85～6.82(m, 2H), 6.62(d,J=7.5 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 3.08(s, 2H), 2.98(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 176.9, 144.1, 134.8, 129.9, 128.9, 127.8, 126.9, 124.1, 122.5, 108.3, 56.4, 84.7, 40.8, 26.2; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}315.2。

3-疊氮甲基-1-甲基-3-苯基吲哚啉-2-酮(3o):淡黃色液體,收率54%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.44～7.27(m, 7H), 7.17(t,J=7.1 Hz, 1H,), 6.95(d,J=7.5 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.24(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 176.5, 144.5, 136.8, 129.6, 129.4, 129.0, 128.3, 127.3, 125.6, 123.1, 108.9, 57.5, 56.9, 26.9; MS(ESI)m/z: {[M+Na]+}301.1。

3-疊氮甲基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯[2,3-b]吡啶啉-2-酮(3p):淡黃色液體,收率69%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.23(dd,J1=5.3 Hz,J2=1.7 Hz, 1H), 7.53(dd,J1=7.4 Hz,J2=1.5 Hz, 1H), 6.99(dd,J1=5.5 Hz,J2=1.7 Hz, 1H), 3.65(d,J=1.7 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 1.42(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 178.0, 157.1, 147.8, 130.9, 126.2, 118.6, 57.0, 48.7, 25.8, 20.2; MS(ESI)m/z: {[M+H]+}218.3, {[M+Na]+}240.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

為了順利得到目標化合物,以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺(1a)與疊氮化鈉(2)的反應(yīng)作為模板,對影響反應(yīng)的條件進行優(yōu)化,分別探討了催化劑、氧化劑、反應(yīng)溶劑和反應(yīng)溫度對該反應(yīng)的影響,篩選結(jié)果見表1。首先,對影響反應(yīng)的催化劑進行考察,該反應(yīng)分別在醋酸鈀、醋酸銅和溴化亞銅的催化下均以較好的收率得到了目標化合物3a(Entries 1～3)。當該反應(yīng)體系中不加入任何的過渡金屬催化劑時,該反應(yīng)依然可以進行,并且分離收率比加入過渡金屬催化劑的收率高,分離收率達到81%(Entry 4)。之后對影響反應(yīng)的溶劑進行篩選,分別考察了DCE、甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃(THF)和三氯甲烷對反應(yīng)的影響。研究結(jié)果表明,在這些溶劑中經(jīng)反應(yīng)后均可得到目標化合物3a(Entries 4～9),其中在DCE中反應(yīng)效果最好,分離收率高達81%(Entry 4)。由表1可以看出,當反應(yīng)體系中不加入氧化劑時,該反應(yīng)中未能檢測到目標化合物3a(Entry 10)。而當加入氧化劑2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、過二硫酸鉀(K2S2O8)、過硫酸氫鉀(oxone)、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、叔丁基過氧化氫(THBP)和二叔丁基過氧化物(DTBP)后,研究結(jié)果表明,以碘苯二乙酸作為氧化劑時反應(yīng)效果明顯優(yōu)于其他氧化劑(Entries 4, 11～16)。由反應(yīng)溫度對反應(yīng)產(chǎn)生的影響結(jié)果可以看出,當反應(yīng)溫度降低至60 ℃時,該反應(yīng)的收率大幅降低至51%(Entry 17)。而當反應(yīng)溫度升高至100 ℃時,該反應(yīng)的收率略微下降至79%(Entry 18)。此外,當反應(yīng)溫度為80 ℃時,反應(yīng)效果最佳為81%(Entry 4)。

表1 反應(yīng)條件的的篩選a

綜上所述,最優(yōu)的反應(yīng)條件為:以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺1a(0.25 mmol)和疊氮化鈉2(0.75 mmol)為原料,碘苯二乙酸(0.50 mmol)為氧化劑,DCE(2.50 mL)為溶劑,氮氣氛圍中,于80 ℃條件下反應(yīng)24 h(Entry 4)。

2.2 反應(yīng)底物范圍

根據(jù)上述最優(yōu)反應(yīng)條件,本文進一步探究了底物的適用范圍(Scheme 1)。研究結(jié)果表明,這些底物均以中等及以上的收率合成了3-疊氮甲基-吲哚啉-2-酮衍生物,其反應(yīng)效率取決于電子效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)。對于芳香基來說,當芳環(huán)的4-位上含有給電子取代基時(3d,3g),反應(yīng)活性優(yōu)于含有吸電子取代基的底物(3k,3l)。當芳香基上的取代基R1在氮原子的鄰位時,底物的反應(yīng)活性降低,反應(yīng)時間延長,收率下降(3e,3f)。當苯環(huán)的4-位上含有鹵素時(3h,3l,3j),反應(yīng)收率下降。當4-位是氟原子時,收率明顯下降為65%(3h)。當?shù)由系娜〈鵕2為乙基、異丙基、苯基時,與甲基相比底物的反應(yīng)活性降低,目標化合物的收率略有降低(3b,3c,3m)。對甲基丙烯酰胺而言,當取代基R2為較大的取代基(3n,3o)時,目標化合物的收率下降較為明顯,這可能是由空間位阻效應(yīng)引起的。由此可見,基于烯烴的雙官能團化(芳基化和疊氮化的)的反應(yīng)展現(xiàn)了良好的官能團容忍性。因此,采用該方法合成的目標化合物含有C—O—C(3g)、 C—F(3h)、 C—Cl(3i)、 C—Br(3j)、三氟甲基(3k)和乙酰基(3l),且該方法對含有雜原子的芳香化合物同樣適用(3p)。

Scheme 2

Scheme 3

2.3 反應(yīng)機理預(yù)測

為了深入探究該反應(yīng)的可能機理,設(shè)計了如下的控制實驗(Scheme 2)。在標準的反應(yīng)條件下,向反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)。實驗結(jié)果表明,產(chǎn)物中只能得到痕量的目標化合物；TLC監(jiān)測反應(yīng)表明,該反應(yīng)體系中存在大量化合物1a,說明該反應(yīng)可能是通過自由基機理進行的。

基于上述的實驗結(jié)果以及結(jié)合相關(guān)文獻報道[15-16],本文提出了一個可能的無過渡金屬催化烯烴的雙官能團化(芳基化,疊氮化)合成3-疊氮甲基-吲哚啉-2-酮衍生物的反應(yīng)機理(Scheme 3)。首先,在氮氣氛圍下,碘苯二乙酸和疊氮化鈉2在加熱的條件下脫去一分子醋酸鈉,得到中間體Ⅰ；中間體Ⅰ在加熱的條件下產(chǎn)生兩個自由基,即疊氮基自由基和乙酸基自由基,同時游離出一分子碘苯；疊氮基自由基和N-烷基-N-芳基甲基丙烯酰胺衍生物(底物1)通過發(fā)生自由基加成反應(yīng),得到自由基中間體Ⅱ；中間體Ⅱ發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)(烯烴的芳基化反應(yīng))形成吲哚啉酮環(huán),同時釋放出一分子醋酸,最終合成3-疊氮甲基-吲哚啉-2-酮衍生物3。

本文以廉價、易得的N-甲基-N-芳基甲基丙烯酰胺衍生物為起始原料,疊氮化鈉為疊氮源,碘苯二乙酸為氧化劑,1,2-二氯乙烷為反應(yīng)溶劑,在80 ℃條件下反應(yīng)24 h或36 h,最后在氮氣氛圍下合成了一系列3-疊氮甲基-吲哚啉-2-酮衍生物。該反應(yīng)經(jīng)歷了烯烴的雙官能團化,即芳基化和疊氮化?？疾炝舜呋瘎?、溶劑、氧化劑以及反應(yīng)溫度等條件對該反應(yīng)的影響。采用該方法合成的3-疊氮甲基-吲哚啉-2-酮衍生物具有反應(yīng)條件溫和、收率高等優(yōu)點,并且對多種官能團展現(xiàn)出良好的容忍性。