鄧為上，李夢婷，胡 佳，楊森森，陳吉生（廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)重點?？疲瑥V州 510080）

2020 年，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226 萬例，超過了肺癌的220 萬例，成為全球第一大癌[1]。乳腺癌的分子分型包括人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性、HER-2陰性、三陰型、管腔A（Luminal A）型、Luminal B 型，不同類型乳腺癌的治療方法和患者預(yù)后具有一定差異[2]。其中，HER-2 陽性患者占乳腺癌患者的20%～30%[3]。由于HER-2陽性乳腺癌的惡性程度較高，患者預(yù)后較差，常規(guī)放、化療的特異性低，因此其診治一直是相關(guān)研究的熱點。曲妥珠單抗是一種由重組DNA衍生而成的人源化單克隆抗體靶向藥物，能特異性地作用于HER-2，抑制依賴HER-2 的腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，能極大地提高HER-2陽性患者的生存獲益。然而，曲妥珠單抗在給患者帶來治療獲益的同時，也帶來了巨額的治療支出，昂貴的價格限制了該藥的使用。

隨著原研藥專利保護到期，曲妥珠單抗生物類似藥（包括韓國的CT-P6、俄羅斯的BCD-022、新加坡的HD201 和我國的HLX02 等生物類似藥）已獲批上市[4]。生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的原研藥具有相似性的治療用生物制品，但由于生物類似藥存在多種翻譯后修飾形式，使其無法完全精確復(fù)制原研藥的結(jié)構(gòu)和功能[5]?；诖?，本研究擬系統(tǒng)評價曲妥珠單抗生物類似藥與其原研藥的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供循證證據(jù)（本研究已在國際前瞻性系統(tǒng)綜述登記數(shù)據(jù)庫中注冊登記，注冊號為CRD42021281383）。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種不限。

1.1.2 研究對象 納入的患者均為HER-2陽性乳腺癌；種族、國籍、臨床分期均不限；年齡≥18 歲；均符合中國臨床腫瘤學(xué)會或美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)公布的乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予曲妥珠單抗生物類似藥；對照組患者給予曲妥珠單抗原研藥。藥物用法用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括——（1）客觀緩解率（objective response rate，ORR）；（2）病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）；（3）生存人群比例：無進展生存（progression free survival，PFS）人群比例和總生存（overall survival，OS）人群比例；（4）免疫原性：抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）陽性率、中和抗體（neutralizing antibody，Nab）陽性率；（5）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）數(shù)據(jù)不完整的文獻；（3）曲妥珠單抗生物類似藥或原研藥在治療中發(fā)生臨床互換的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)。中文檢索詞為“曲妥珠單抗生物類似藥/國產(chǎn)曲妥珠單抗”“曲妥珠單抗原研藥”“赫賽汀”“HER-2 陽性乳腺癌”“人表皮生長因子受體2 陽性乳腺癌”；英文檢索詞為“trastuzumab”“Herceptin”“biosimilar pharmaceuticals/biosimilars”“subsequent entry biologics”“HER-2 positive breast cancer”“human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer”“HER2+breast cancer”。同時，手工檢索Clinical-Trials.gov、中國臨床試驗中心等數(shù)據(jù)庫和相關(guān)文獻的參考文獻以獲得相關(guān)研究。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，檢索時限均為2015年1月至2022年1月。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由2 位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，如遇分歧，則由第3位研究者裁決。提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗注冊號、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價，具體包括：隨機方法、分配隱藏、試驗盲法的實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、其他偏倚來源。每個條目均分為“高偏倚風(fēng)險”“低偏倚風(fēng)險”“不清楚”[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用Q檢驗評估研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P＜0.1 或I2＞50%，表示各研究間有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。應(yīng)用RevMan 5.4軟件通過變換Meta分析效應(yīng)模型來進行敏感性分析，若模型變換后得到的結(jié)果未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。應(yīng)用RevMan 5.4 軟件對納入研究數(shù)大于10 篇的指標(biāo)進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻436 篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入11 篇文獻[9-19]，共計5 812 例患者，其中試驗組2 931例、對照組2 881例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究均為RCT[9-19]，8項研究報道了具體的隨機方法和分配隱藏方案[9-12，14-15，17-18]，3 項研究僅提及隨機[13，16，19]；6 項研究采用了雙盲方案[9-10，12，14，17-18]，4 項研究未報道是否實施了盲法方案[11，13，16，19]，1 項研究采用開放式標(biāo)簽[15]。結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ORR 9 項研究報道了ORR[11-19]，包括8 項意向性治療分配人群（intention-to-treat population，ITT）的ORR[11-12，14-19]和5 項按完成方案分配人群（per-protocol population，PP）的ORR[11-13，15，18]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組ITT 的ORR[RR＝1.02，95%CI（0.99，1.06），P＝0.19]、PP 的ORR[RR＝1.03，95%CI（0.99，1.06），P＝0.14]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖4（因ITT為按照設(shè)計方案納入人群，包含了失訪、脫落等患者，故ITT例數(shù)與表1 不一致；PP 為按照完成方案納入人群，排除了失訪、脫落等患者，故PP例數(shù)與表1不一致）。

表1 納入研究基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

圖4 ORR的Meta分析森林圖

2.3.2 pCR 6 項研究報道了pCR[9-11，13，18-19]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝52%），采用隨機效性模型進行Meta 分析，結(jié)果見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者的pCR[RR＝1.06，95%CI（0.95，1.18），P＝0.30]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（因部分研究均排除了失訪患者，故例數(shù)與表1不同）。

圖5 pCR的Meta分析森林圖

2.3.3 生存人群比例 7 項研究報道了PFS 人群比例[10-12，14-17]，9項研究報道了OS人群比例[10-12，14-19]。兩組的PFS 人群比例[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.05），P＝0.77]、OS 人群比例[RR＝1.01，95%CI（0.99，1.02），P＝0.50]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖6、圖7（因部分研究排除了失訪患者，故例數(shù)與表1不同）。

圖6 PFS人群比例的Meta分析森林圖

圖7 OS人群比例的Meta分析森林圖

2.3.4 免疫原性 7 項研究報道了ADA 陽性率[9-13，17-18]，8 項 研 究 報 道 了Nab 陽 性 率[9-13，16-18]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的ADA 陽性率[RR＝1.21，95%CI（0.61，2.38），P＝0.59]、Nab 陽性率[RR＝0.97，95%CI（0.39，2.44），P＝0.95]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖8、圖9（因部分研究排除了失訪患者，故例數(shù)與表1不同）。

圖8 ADA陽性率的Meta分析森林圖

圖9 Nab陽性率的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者多種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

2.4 敏感性分析

經(jīng)轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型后，所有結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果均未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析

以任何治療-緊急不良反應(yīng)發(fā)生率和任何嚴(yán)重的治療-緊急不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)進行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，各研究散點均分布在倒漏斗圖的兩側(cè)，基本位于95%CI 內(nèi)，表明本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果見圖10（任何嚴(yán)重的治療-緊急不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)表偏倚所得結(jié)果類似，故圖略）。

圖10 任何治療-緊急不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

我國生物類似藥的發(fā)展處于起步階段，患者對生物類似藥的了解尚淺，因此利用真實世界數(shù)據(jù)來比較生物類似藥與原研藥的療效和安全性是十分必要的。ORR是抗腫瘤生物類似藥比較研究的臨床終點之一，其信息豐富且具有足夠的敏感性；pCR作為乳腺癌新輔助化療的評估指標(biāo)，也是判斷患者是否臨床長期生存獲益的預(yù)后因子之一[20]。本研究結(jié)果顯示，在療效方面，曲妥珠單抗生物類似藥使用者的ORR、pCR與原研藥使用者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在安全性方面，兩組患者的免疫原性、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，曲妥珠單抗生物類似藥與原研藥的療效和安全性均相當(dāng)。本研究的局限性為：（1）部分研究僅將隨機化方法描述為隨機，無法確定其隨機化方法是否適當(dāng)，甚至有研究為開放標(biāo)簽，容易導(dǎo)致選擇偏倚；（2）僅納入RCT，其受試者往往經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，具有一定的限制，而在實際臨床中患者具有明顯的個體差異，故本研究所得結(jié)論還需更多嚴(yán)格設(shè)計、長期隨訪、更大規(guī)模的前瞻性雙盲RCT或真實世界數(shù)據(jù)證實。