自體造血干細(xì)胞移植一線鞏固治療惡性血液病17例的臨床分析

韋中玲，蔣藝枝，王 玉，黃來(lái)全，黃 君，黃 辰，黃東平

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 血液內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

造血干細(xì)胞移植是目前治療惡性血液病的主要方法之一。自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)存在不需要供者、不受患者年齡限制、沒(méi)有移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)并發(fā)癥、治療費(fèi)用相對(duì)較低等優(yōu)勢(shì)，更容易被患者接受。臨床上對(duì)于部分惡性血液病采用ASCT作為一線鞏固治療方案，其療效明顯優(yōu)于單純化療，能大大延長(zhǎng)患者的生存期。本文回顧性分析了弋磯山醫(yī)院血液內(nèi)科2017年1月～2020年10月對(duì)17例初診惡性血液病患者進(jìn)行ASCT作為一線鞏固治療，取得良好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月～2020年10月進(jìn)行ASCT的17例惡性血液病患者的臨床資料。所有納入患者均符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床資料完整的初診惡性血液病患者[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)為復(fù)發(fā)/難治惡性血液病患者，心、腎或其他器官嚴(yán)重功能異常、合并其他惡性腫瘤、前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒中或顱內(nèi)出血者。

1.2 干細(xì)胞動(dòng)員 惡性淋巴瘤(NHL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者采用依托泊苷(VP-16)聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動(dòng)員方案；急性髓系白血病(AML)采用大劑量阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案。采集的外周血干細(xì)胞進(jìn)行總的有核細(xì)胞(TNC)和CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)，并留取1 mL采集物進(jìn)行免疫分型或微小殘留病(MRD)檢測(cè)。干細(xì)胞回輸當(dāng)天記為移植第0天，移植后天數(shù)以“+”表示。

1.3 ASCT預(yù)處理方案 NHL采用BVC±R、BEAM±R方案預(yù)處理；MM采用大劑量美法侖±硼替佐米預(yù)處理；AML采用BU/CY方案預(yù)處理。Ph陽(yáng)性ALL采用TBI/CY方案預(yù)處理。

1.4 ASCT并發(fā)癥預(yù)防及處理 所有患者藥浴后進(jìn)入無(wú)菌層流病房。給予前列地爾、肝素、熊去氧膽酸預(yù)防肝靜脈閉塞綜合征(VOD)。移植后+1d開(kāi)始給予阿昔洛韋預(yù)防皰疹病毒。移植后給予G-CSF 5 μg/(kg·d)促進(jìn)干細(xì)胞植入，給予重組人促血小板生成素(TPO)15 000 μ/d促進(jìn)血小板植入。移植后患者出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)給予積極完善病原學(xué)檢查，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。移植后每周給予人免疫球蛋白支持治療。給予輻照紅細(xì)胞和血小板輸注支持治療。

1.5 造血干細(xì)胞回輸及植入 預(yù)處理結(jié)束24 h后行自體外周血干細(xì)胞回輸。以移植后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)連續(xù)3 d超過(guò)0.5×109/L的第1天計(jì)為中性粒細(xì)胞植入時(shí)間，移植后血小板不依賴輸注連續(xù)7 d超過(guò)20×109/L的第1天計(jì)為血小板植入時(shí)間。

1.6 隨訪 以干細(xì)胞回輸當(dāng)天為隨訪開(kāi)始時(shí)間，所有患者隨訪至2021年12月31日。通過(guò)電話回訪或門診復(fù)查方式進(jìn)行隨訪和記錄。無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)為患者進(jìn)行ASCT后至疾病進(jìn)展或無(wú)疾病進(jìn)展至隨訪截止的時(shí)間；總生存(overall survival，OS)為患者進(jìn)行ASCT后至死亡或者至隨訪截止的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 17例惡性血液病患者中男11例，女6例；中位年齡51歲(25～63歲，IQR=15.5歲)。NHL8例：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)3例，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKL)2例，外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型(PTCL，NOS)1例，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)1例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(T-LBL)1例；MM 5例；急性白血病4例：AML 3例，Ph陽(yáng)性ALL 1例。

2.2 移植前療效 所有患者經(jīng)過(guò)化療在ASCT前均取得部分緩解(PR)以上療效?；颊呋举Y料和移植前治療經(jīng)過(guò)及療效見(jiàn)表1。

2.3 自體造血干細(xì)胞動(dòng)員和采集 所有患者均一次動(dòng)員獲得成功。TNC中位數(shù)為6.46(2.88～19.95)×108/kg，CD34+細(xì)胞中位數(shù)為2.95(1.44～46.95)×106/kg。干細(xì)胞采集物進(jìn)行免疫分型或MRD檢測(cè)，結(jié)果為陰性。

2.4 干細(xì)胞植入和移植相關(guān)并發(fā)癥 所有患者未發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)，輸注的TNC中位數(shù)為4.66(0.63～12.80)×108/kg，CD34+細(xì)胞中位數(shù)為2.5(1.18～4.25)×106/kg(表2)。干細(xì)胞植入率100%，中性粒細(xì)胞植入中位時(shí)間為+11(+9～+35)d，血小板植入中位時(shí)間為+14(+9～+69)d；預(yù)處理化療主要出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，口腔黏膜炎和各部位的感染。無(wú)移植相關(guān)死亡病例。1例患者出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征，經(jīng)過(guò)利尿、糖皮質(zhì)激素等治療后癥狀消失。

2.5 生存和預(yù)后 隨訪截至2021年12月31日，17例患者中12例生存(10例無(wú)病生存，2例復(fù)發(fā)后挽救化療者現(xiàn)存活)，5例復(fù)發(fā)死亡。3年OS率為67.97%(12/17)、PFS率為57.35%(10/17)，詳見(jiàn)表2、圖1。

表1 17例患者基本資料和移植前治療經(jīng)過(guò)及療效

表2 17例患者輸注干細(xì)胞計(jì)數(shù)、干細(xì)胞植入、移植并發(fā)癥、結(jié)局和生存情況

圖1 17例患者移植后OS和PFS的生存曲線

3 討論

與異基因造血干細(xì)胞移植相比，ASCT具有無(wú)GVHD等嚴(yán)重并發(fā)癥、非復(fù)發(fā)死亡率低等優(yōu)點(diǎn)。隨著支持治療和抗感染治療的進(jìn)步，ASCT已經(jīng)廣泛用于惡性血液病的治療[2]。

對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的初診惡性淋巴瘤，ASCT是一種非常重要的治療手段[3]。曹琳琳等[4]對(duì)74例惡性淋巴瘤患者進(jìn)行ASCT的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后存活患者比例為81%，2年的OS為78.5%，2年的PFS為75.8%。Le等[5]研究發(fā)現(xiàn)移植后進(jìn)行維持治療可進(jìn)一步提高淋巴瘤療效。本研究8例淋巴瘤中，有3例患者移植后復(fù)發(fā)死亡，移植后生存率62.5%，較文獻(xiàn)報(bào)道偏低，可能與樣本數(shù)量偏少，且死亡患者中有1例皮膚NK/T細(xì)胞淋巴瘤和1例T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤均屬于高危淋巴瘤，需要進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，患者放棄異基因造血干細(xì)胞移植而要求ASCT，最終導(dǎo)致自體移植后早期復(fù)發(fā)。未進(jìn)行移植后維持治療的2例患者在移植不到3年時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。與相關(guān)報(bào)道一樣[6-7]，筆者也認(rèn)為淋巴瘤需要在ASCT后進(jìn)行維持治療。

有研究認(rèn)為早期進(jìn)行ASCT能明顯增加MM患者療效[8]。但移植后復(fù)發(fā)是需要關(guān)注的一個(gè)重要問(wèn)題[9-10]。Binod等[11]對(duì)2 528例進(jìn)行一線自體外周血造血干細(xì)胞移植鞏固治療的MM患者按照遺傳學(xué)高危核型、移植前克隆漿細(xì)胞超過(guò)10%、血漿白蛋白<35 g/L、標(biāo)危染色體核型四個(gè)因素制定預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)低、中、高三個(gè)危險(xiǎn)度分組3年的PFS(58%vs.49%vs.31%,P<0.001)和OS(88%vs.81%vs.64%，P<0.001)均有顯著性差異。干細(xì)胞采集物中的骨髓瘤細(xì)胞污染也可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)率增高[12]。本研究對(duì)所有骨髓瘤患者干細(xì)胞采集物均進(jìn)行了MRD檢測(cè)，結(jié)果均低于1×10-4。分析唯一1例于移植后16個(gè)月復(fù)發(fā)患者發(fā)現(xiàn)其存在疾病分期晚、染色體核型高危，且移植后維持治療中來(lái)那度胺不耐受未能正規(guī)維持治療等不良因素。

預(yù)后中等和預(yù)后良好急性白血病患者往往在獲得分子生物緩解或遺傳學(xué)緩解后選擇ASCT來(lái)增加療效，從而降低非復(fù)發(fā)死亡。劉瑜等[13]對(duì)19例急性白血病患者進(jìn)行自體移植后分析發(fā)現(xiàn)，共存活10例患者，其余9例患者因疾病復(fù)發(fā)死亡。龐愛(ài)明等[14]分析認(rèn)為急性白血病進(jìn)行ASCT聯(lián)合移植后維持治療能夠提高患者DFS和OS。本組4例中除1例患者移植后3個(gè)月復(fù)發(fā)，其余3例患者進(jìn)行移植后維持治療，目前均無(wú)病生存。

綜上所述，ASCT治療惡性血液病臨床安全，療效肯定，并且需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植后維持治療來(lái)鞏固移植的療效，降低復(fù)發(fā)率。本研究入組樣本數(shù)較小，有待擴(kuò)大樣本量、增加隨訪時(shí)間后進(jìn)一步證實(shí)ASCT在惡性血液病治療中的療效。