高 琲 王 靜 葛 斌▲

1.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，甘肅蘭州 730000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，寧夏銀川 750004

顱內(nèi)感染和癲癇是神經(jīng)科最常見的兩種疾病，二者作為共病發(fā)生在兒童患者身上的情況也很常見，進行藥物治療時可能存在需權(quán)衡利弊之處，如部分抗菌藥物的不良反應(yīng)可能會增加癲癇發(fā)作風(fēng)險，又如抗感染和抗癲癇藥物之間可能發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用而影響療效或引起毒性。本文中臨床藥師為1 例診斷為顱內(nèi)感染合并癲癇的兒童患者多次提供藥學(xué)服務(wù)，在患兒抗感染與抗癲癇治療方案因產(chǎn)生相互作用而致癲癇控制不佳的情況下，利用藥學(xué)專業(yè)知識分析查找原因、歸納總結(jié)相互作用的臨床特點，并在綜合兒童患者特殊的病生理特點和藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)等因素基礎(chǔ)上，協(xié)助臨床醫(yī)生更換藥物治療方案，保證患兒用藥安全、有效。

1 病歷資料

患兒，男性，14 歲，身高170 cm，體重50 kg。主因“外傷后頭痛、發(fā)熱6 d，加重伴左側(cè)肢體無力1 d”于2021年10月22日在甘肅省人民醫(yī)院住院?；純河谌朐呵? d 在校時頭部受到撞擊，無特殊不適，未予重視；5 d 前家屬發(fā)現(xiàn)其額頭部腫脹，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，期間監(jiān)測體溫，波動在38℃左右，給予對癥治療（具體治療措施不詳）后未見好轉(zhuǎn)。1 d 前頭痛癥狀加重，并出現(xiàn)左側(cè)肢體無力伴惡心嘔吐癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物。自發(fā)病以來，患兒神志清楚，語言流利，二便如常，飲食如常，體重?zé)o明顯增減。既往體健，否認手術(shù)史、輸血史、傳染病史，否認家族史，否認食物、藥物過敏史，否認不良反應(yīng)及處置史等。

1.1 體格檢查

體溫37.9℃，脈搏72 次/min，呼吸21 次/min，血壓121/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反應(yīng)靈敏，雙側(cè)眼球各方向運動無障礙，無復(fù)視，未引出水平及垂直眼震，伸舌偏左，無面癱，頸強直，左上肢肌力Ⅰ級，左下肢肌力Ⅱ級，右側(cè)肢體肌力正常，四肢肌張力正常，左側(cè)巴賓斯基征（+），共濟運動未查。格拉斯哥昏迷（Glasgow coma scale，GCS）評分14 分。

1.2 輔助檢查

血常規(guī)：白細胞計數(shù)17.8×10/L，中性粒細胞比例79.5%。細菌感染二項： 降鈣素原0.742 ng/ml，白介素-6 79.92 pg/ml。C-反應(yīng)蛋白：169.30 mg/L。腦脊液檢查顯示，常規(guī)：無色透明，潘迪氏試驗（-），白細胞數(shù)86/mm，中性粒細胞62%，淋巴細胞30%，紅細胞計數(shù)73/mm；生化：氯113 mmol/L，糖3.69 mmol/L，總蛋白0.43 g/L，腺苷脫氨酶0 U/L。特殊涂片三項：革蘭氏染色見較少量白細胞、細菌及真菌。墨汁染色（-），抗酸染色（-）。生化：總蛋白60.77 g/L，白蛋白31.15 g/L，直接膽紅素13.23 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶170 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶69 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶179.26 U/L，堿性磷酸酶289 U/L，尿素2.77 mmol/L，血肌酐48.59 μmol/L，鉀4.3 mmol/L，鈉124 mmol/L，氯92 mmol/L，鈣1.99 mmol/L，磷1.05 mmol/L，鎂0.81 mmol/L。急診CT 提示：大腦縱裂池及右側(cè)顳頂部硬膜下慢性期血腫；右側(cè)額葉稍高密度，多考慮血管影，挫傷不除外；多組副鼻竇炎；頂部頭皮下血腫；胸部和頸椎平掃CT 未見明顯異常。

1.3 診斷

①硬膜下血腫；②頂部頭皮下血腫；③顱內(nèi)感染；④癲癇。

1.4 治療

患兒入院當(dāng)日，考慮顱內(nèi)感染，給予注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20033366，生產(chǎn)批號：113210815，規(guī)格：0.5 g）0.5 g，ivgtt，q6 h 聯(lián)合注射用美羅培南（深圳市海濱制藥有限公司，國藥準字H20010249，生產(chǎn)批號：9191018219，規(guī)格：0.25 g）1 g，ivgtt，q8 h 經(jīng)驗性抗感染治療，同時給予脫水降顱壓、補液、補充電解質(zhì)、營養(yǎng)支持等?；純喝朐?.5 h，突發(fā)全身抽搐，呼之能應(yīng)，考慮癲癇發(fā)作，給予注射用丙戊酸鈉（四川科瑞德制藥股份有限公司，國藥準字H20084540，生產(chǎn)批號：200407，規(guī)格：0.4 g）4 mg/h 持續(xù)泵入，2 min 后患兒抽搐緩解。入院4 h，患兒再次發(fā)生全身抽搐，呼之能應(yīng)，考慮為癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予地西泮注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020957，生產(chǎn)批號：2007031，規(guī)格：2 ml:10 mg）5 mg 緩慢靜推。2 min 后患者抽搐緩解。之后患兒反復(fù)多次發(fā)生抽搐，在丙戊酸鈉治療基礎(chǔ)上，繼續(xù)分步給予注射用苯巴比妥鈉（福建閩東力捷訊藥業(yè)有限公司，國藥準字H20057384，生產(chǎn)批號：200301，規(guī)格：0.1 g）和咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字，生產(chǎn)批號：MZ200208，規(guī)格：1 ml:5 mg）等。但治療效果始終不理想，患兒頻發(fā)抽搐，遂轉(zhuǎn)入ICU。

入住ICU 后，患兒再次突發(fā)癲癇，立即予地西泮注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020957，生產(chǎn)批號：2007031，規(guī)格：2 ml:10 mg）10 mg 靜推，約1 min 后患兒抽搐緩解。醫(yī)生邀請臨床藥師會診，對患兒發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)后給予標準治療，但癥狀仍未得到有效控制的原因及下一步診療方案進行討論。臨床藥師通過醫(yī)囑重整、文獻查閱等方式，協(xié)助醫(yī)生查找癲癇控制不佳的原因，可能為美羅培南與丙戊酸鈉聯(lián)合使用致丙戊酸鈉血藥濃度大幅降低有關(guān)，并對患兒抗感染和抗癲癇方案進行了調(diào)整。更換方案后，至出院前，患兒未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，血常規(guī)、細菌感染二項及腦脊液常規(guī)和生化檢查各項指標均恢復(fù)至正常水平。

2 討論

2.1 癲癇原因分析

患兒癲癇發(fā)作的原因有兩方面：一方面，考慮與原發(fā)病相關(guān)。顱腦損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，為癲癇的常見獲得性病因。50%～60%的患者在外傷后1年內(nèi)，尤其在4～8 個月內(nèi)非常容易出現(xiàn)癲癇首次發(fā)作，且15 歲以下（尤其是5 歲以下）兒童的創(chuàng)傷性腦損傷和癲癇的發(fā)病率均較高，全身強直陣攣發(fā)作是兒童中最常見的發(fā)作類型（33%）。本例患兒首次癲癇發(fā)作的時間為顱腦損傷后第7 天，且存在硬膜下血腫，屬于顱腦創(chuàng)傷后癲癇（post-traumatic epilepsy，PTE）早期發(fā)作的危險因素。另一方面，需考慮藥源性癲癇可能。臨床藥師梳理患者用藥信息，對其住院醫(yī)囑重整的過程中發(fā)現(xiàn)患者使用的碳青霉烯類（carbapenems，CBPMs）抗菌藥物美羅培南可能會誘發(fā)癲癇發(fā)作。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的藥物說明書中，三種CBPMs 亞胺培南、 美羅培南和厄他培南誘發(fā)癲癇發(fā)作的頻率分別為0.4%、0.7%和0.5%。不同品種CBPMs 致癇風(fēng)險meta 分析結(jié)果顯示，CBPMs 致癇的總體發(fā)病率較低，但高于其他抗菌藥物；與非碳青霉烯類相比，亞胺培南的致癇性更強，而美羅培南、厄他培南和多利培南與癲癇發(fā)作風(fēng)險增加無關(guān)。因此該患兒癲癇發(fā)生的原因主要是由原發(fā)病顱腦損傷所致，也可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān);由美羅培南所致的藥源性癲癇發(fā)生的可能性較低。

2.2 癲癇控制不佳的原因分析

對于確診PTE 的患者，應(yīng)采用規(guī)范化藥物治療，常用藥物如苯妥英鈉、丙戊酸鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、托吡酯、卡馬西平等均可選用。該患兒癲癇治療方案符合中外指南對于兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)治療流程，但治療效果并不理想。臨床藥師考慮癲癇控制不佳可能是由于美羅培南與丙戊酸（valproic acid，VPA）發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用，使VPA 血藥濃度大幅降低而導(dǎo)致藥效降低所致。該相互作用機制較為復(fù)雜，包括減少腸道吸收，抑制丙戊酸鈉-葡萄糖醛酸 （VPA-glucuronic acid，VPA-G）水解，誘導(dǎo)丙戊酸鈉肝葡萄糖醛酸化，增加VPA-G 的腎臟清除率以及增加VPA 在紅細胞中的分布等。

為進一步確證患兒癲癇控制不佳是由上述相互作用所致，臨床藥師通過查閱文獻獲取了兩者相互作用的特點：2021年一項納入了12 項研究的系統(tǒng)評價與meta 分析證實，與單獨使用VPA 相比，CBPMs與VPA 聯(lián)合使用會顯著降低VPA 的濃度，且在CBPMs 治療啟動1～3 d 內(nèi)開始下降，聯(lián)合治療期間癲癇發(fā)作頻率增加26.3%，停用CBPMs 后1～2 周VPA濃度上升至使用CBPMs 前的水平。一項對重癥監(jiān)護病房成人患者10年回顧性研究指出，在伴隨CBPMs 治療期間，VPA 血清濃度與癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險顯著相關(guān)。也有對神經(jīng)科住院患者2年的回顧性分析證實上述藥物相互作用的發(fā)生與VPA 和/或美羅培南的日劑量無關(guān)；且在兒童住院患者中，幾乎所有聯(lián)用VPA+CBPMs 的患者，在聯(lián)用24 h內(nèi)即出現(xiàn)了血漿VPA 水平的迅速下降。鑒于上述特點，臨床藥師認為患兒入院后頻繁發(fā)作的癲癇以及癲癇持續(xù)狀態(tài)在采用標準治療方案后仍無法有效控制的原因與CBPMs 與VPA 的相互作用密切相關(guān)，因此建議首先停止美羅培南與丙戊酸鈉同時使用的治療方案，并且行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測。醫(yī)生采納臨床藥師建議，立即行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測，結(jié)果回報23 μg/ml，遠低于有效治療濃度。

2.3 調(diào)整藥物治療策略

在明確患兒癲癇控制不佳的原因后，為避免CBPMs 與VPA 相互作用的產(chǎn)生，需重新制訂抗感染或抗癲癇治療方案。

2.3.1 抗感染治療方案的調(diào)整 對于神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的經(jīng)驗性治療，2021 版中國專家共識推薦使用萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌的頭孢菌素（如頭孢吡肟、頭孢他啶）或碳青霉烯類（高等級，強推薦）。盡管CBPMs 中，亞胺培南/西司他汀與VPA 聯(lián)用致其血藥濃度下降的幅度低于美羅培南和厄他培南，但鑒于CBPMs 藥物普遍致VPA 下降的事實，在抗感染治療方案調(diào)整時不考慮更換為CBPMs 同類中其他品種。有研究指出，當(dāng)VPA 治療不能中斷或轉(zhuǎn)到其他治療方案時，在需要覆蓋耐多藥的革蘭氏陰性病原體的情況下，應(yīng)考慮使用CBPMs 以外的抗生素。而頭孢吡肟和頭孢他啶均會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性，頭孢吡肟致癲癇發(fā)作的風(fēng)險甚至比美羅培南高10 倍，結(jié)合本院病原學(xué)構(gòu)成特點，臨床藥師建議抗感染治療方案調(diào)整為萬古霉素聯(lián)合注射用頭孢曲松（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10983037，生產(chǎn)批號：SH6831，規(guī)格：0.5 g）。

2.3.2 抗癲癇治療方案的調(diào)整 丙戊酸作為癲癇全面強直陣攣發(fā)作患者的一線用藥毋庸置疑，但當(dāng)一線藥物治療無效或不能耐受時，拉莫三嗪、氯巴占、左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯或苯巴比妥可作為添加治療; 如果抗癲癇藥物因副作用或持續(xù)癲癇發(fā)作而失敗，應(yīng)開始使用第二種藥物（可能是替代的一線或二線藥物），并增加到足夠或最大的耐受劑量，然后第一種藥物應(yīng)逐漸減少。目前患兒VPA 血藥濃度遠低于有效治療濃度，且在短時間內(nèi)難以恢復(fù)，臨床藥師建議增加第二種抗癲癇藥物?？紤]患者為兒童，二線治療藥物中左乙拉西坦劑量相關(guān)的副作用（頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合癥）以及長期治療的副作用均較少，且左乙拉西坦與VPA 發(fā)生相互作用的風(fēng)險較低，因此臨床藥師建議在丙戊酸治療基礎(chǔ)上增加左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20143178，生產(chǎn)批號：A200071904，規(guī)格：0.5 g）作為二線治療藥物。醫(yī)生采納上述意見，調(diào)整治療方案。

3 小結(jié)

綜上所述，在顱內(nèi)感染合并癲癇患者的治療過程中，需密切關(guān)注藥物間的相互作用與不良反應(yīng)。一方面，抗感染經(jīng)驗治療需選擇能覆蓋可能的病原菌且致癇風(fēng)險低的抗菌藥物品種，盡可能減少藥源性癲癇發(fā)生的風(fēng)險。另一方面，抗癲癇藥物需根據(jù)癲癇發(fā)作類型選擇用藥，避免使用可能與抗菌藥物產(chǎn)生相互作用而使藥效減低的品種，如一線治療無效或不能耐受，可添加二線治療藥物。同時應(yīng)認識到抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測對于治療的重要指導(dǎo)意義，規(guī)范并加強血藥濃度監(jiān)測。該案例中，臨床藥師通過醫(yī)囑重整、文獻查閱及藥學(xué)監(jiān)護等多種方式為患者多次提供藥學(xué)服務(wù)，從藥師角度分析癲癇發(fā)作及控制不佳的原因，對CBPMs 與VPA 相互作用的機制、 特點及需權(quán)衡利弊的問題的解決策略進行了詳細歸納與總結(jié)，且結(jié)合兒童這一特殊人群的病生理特點，協(xié)助醫(yī)生為患兒重新制定了較為安全、有效的藥物治療方案，充分體現(xiàn)了臨床藥師參與藥物治療實踐的價值和意義。