李 維 周麗屏 康蘇婭

南京醫(yī)科大學姑蘇學院 南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇蘇州 215002

遺傳性球形紅細胞增多癥 （hereditary spherocy tosis，HS）是最常見的遺傳性紅細胞膜缺陷性疾病，以反復(fù)發(fā)生的血管外溶血性貧血、間歇性黃疸和脾大為主要臨床表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)輕重不等，表現(xiàn)為無癥狀，也可表現(xiàn)為重度貧血和黃疸。脾切除術(shù)是HS 的首要治療方法。HS 是因編碼紅細胞膜蛋白的基因如SPTA1、SPTB、ANK1 基因、SLC4A1 基因等發(fā)生突變引起膜骨架蛋白異常缺陷，導致胞膜脂質(zhì)丟失，紅細胞由雙凹圓盤狀膨脹為球形，紅細胞膜的變形能力和彈性減弱。未行脾切除術(shù)的HS 患者球形細胞易滯留于脾臟，出現(xiàn)脾腫大和脾亢進表現(xiàn)，在一定程度上，脾臟增大的程度與HS 病情嚴重程度相關(guān)。女性妊娠過程中，有生理性血液稀釋現(xiàn)象，可出現(xiàn)生理性血紅蛋白降低，鑒于HS 的球形紅細胞較多，血紅蛋白相對減少，機體運氧減少，機體各器官可出現(xiàn)缺氧及酸中毒等癥狀。孕期對各種營養(yǎng)物質(zhì)的需求增加，妊娠合并未行脾切除術(shù)的HS 患者更易出現(xiàn)貧血癥狀，其貧血程度因人而異，對妊娠及分娩的影響亦未可知，南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院（以下簡稱“本院”）報道2 例同期未行脾切除術(shù)的遺傳性球形紅細胞增多癥孕婦足月?lián)衿诜置浜驮衅诠芾怼?/p>

1 病歷資料

1.1 病例一

居某，女，27 歲，G1P0，于2021年10月13日因“停經(jīng)38周，確診遺傳性球形紅細胞增多癥4月余”入院。末次月經(jīng)（last menstrual period，LMP）：2021年1月20日?；颊咴缭衅诮〞r查血常規(guī)無明顯異常，自孕中期開始，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）88 g/L（孕12 周）→59 g/L（孕19 周），B 超提示脾臟大小160 mm×64 mm（孕12 周）→201 mm×52 mm（孕19 周）→173 mm×60 mm（孕28 周），患者孕19 周時因重度貧血入本院血液科治療。查外周血細胞形態(tài)分析：紅細胞（erythrocyte，RBC）形態(tài)，成熟紅細胞呈圓形或類圓形，大小不均，易見球形紅細胞，未見其他異常細胞。葉酸>23.00 ng/ml；維生素B，255 pg/ml；促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）：376.46 U/ml，鐵蛋白211.75 ng/ml。紅細胞脆性試驗，開始溶血0.54%，完全溶血0.28%，本院血液科根據(jù)其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和家族史確診為遺傳性球形紅細胞增多癥，建議其終止妊娠，患者及家屬拒絕，予MAP 成分輸血4日改善貧血?；颊咴?3 周至上海瑞金醫(yī)院就診，醫(yī)生建議強的松3 片/次qd 口服保胎治療，本院門診隨訪。孕28 周時患者入本院予地塞米松促胎肺成熟（5 mg q12 h×4）、硫酸鎂靜滴（10 g qd×2）。孕期隨訪產(chǎn)科B 超，胎兒各器官發(fā)育良好，適齡生長，無生長受限、宮內(nèi)缺氧等并發(fā)癥，隨訪PSV 未提示胎兒貧血?；颊咴?8 周后未出現(xiàn)頭暈、心慌等貧血癥狀。孕28 周后，患者僅服用葉酸1 片/次qd 和強的松3 片/次qd，并未出現(xiàn)需緊急輸血的嚴重貧血癥狀，其Hb 數(shù)值維持在80～90 g/L。既往史：患者既往體健，幼時體檢時發(fā)現(xiàn)輕度貧血，未予重視。月經(jīng)婚育史：患者平素月經(jīng)規(guī)則，0-0-0-0。家族史：其母幼時曾因HS 行脾臟切除術(shù)。

入院查體顯示，皮膚鞏膜未見黃染，口唇黏膜蒼白。心肺聽診未聞及異常雜音。妊娠腹，肝臟肋下未觸及，脾臟位于左鎖骨中線肋下四橫指，質(zhì)韌，無壓痛，雙下肢無水腫。產(chǎn)科檢查：宮高33 cm，腹圍99 cm，胎心145 次/min，胎膜存，S-2，宮口未開。

輔助檢查顯示，患者入院后查白細胞（leukocyte，WBC）：8.51×10/L，RBC：2.50×10/L，Hb 88 g/L，血小板（platelet，PLT）：188×10/L，紅細胞平均體積（mean corpuscular volume，MCV）：105.6 fl，紅細胞平均血紅蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）：35.2 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concerntration，MCHC）：334 g/L，網(wǎng)織紅細胞（reticulocyte，RET）：25.4%；總膽紅素（total bilirubin，TBil）：34.8 μmol/L，直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）：11.5 mol/L，間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）：23.3 mol/L。

外科會診認為分娩期間，因腹壓增加導致的脾臟破裂風險較小，根據(jù)胎兒孕齡及產(chǎn)檢B 超估計胎兒體重2 500 g 左右，胎位為左枕前，頭盆相稱，且孕婦無其他產(chǎn)科因素的陰道分娩禁忌，檢查宮頸評分5 分，予水囊引產(chǎn)。

妊娠結(jié)局，患者于孕38周平產(chǎn)一男嬰，產(chǎn)程順利，產(chǎn)時出血230 ml，新生兒Apgar 評分10-10，患者分娩后24 h 查：Hb 77 g/L，TBil 63.5 μmol/L，DBil 28.2 μmol/L，EPO 151.55 mU/ml，查體：脾臟邊緣位于左鎖骨中線肋弓下三橫指處，無壓痛。產(chǎn)后72 h，新生兒因高膽紅素血癥，新生兒肺炎轉(zhuǎn)入本院新生兒科就診?；颊弋a(chǎn)后42 d 體檢查血常規(guī)：RBC 3.10×10/L，Hb 98 g/L，PLT 174×10/L，MCV 91.3 fl，MCH 31.5 pg，MCHC 346 g/L。

1.2 病例二

劉某，31 歲，G3P2，于2021年11月1日因“確診HS 5年，停經(jīng)38周”入院，2015年首次妊娠，孕期長期輕度貧血，未特殊處理，足月順娩一女嬰，嬰兒6月齡時，貧血嚴重就醫(yī)診斷為HS，母女二人行基因檢測確診，檢查結(jié)果提示患者存在STPB 基因c.1795+1G>A 雜合突變。本次妊娠孕期輕度貧血，為正細胞正色素性，孕20 周羊穿行HS 相關(guān)基因檢測陰性?；颊咦越ㄆ鸱靡嫜?多糖鐵膠囊改善貧血，Hb 維持在90 g/L 左右，患者孕期定期產(chǎn)檢，胎兒適齡生長。家族史無特殊。

入院查體：皮膚鞏膜未見黃染，口唇黏膜未見蒼白。心肺聽診未聞及異常雜音。妊娠腹，肝臟肋下未觸及，脾臟位于左鎖骨中線肋下3 cm，質(zhì)韌，無壓痛，雙下肢無水腫。產(chǎn)科檢查：宮高36 cm，腹圍97 cm，胎心144 次/min，胎膜存，宮口未開。

輔助檢查顯示，入院后完善相關(guān)檢查：RBC 3.00×10/L，Hb 103 g/L，PLT 131×10/L，RET：9.2%，MCV 100.7 fl，MCH 34.3 pg，MCHC 341 g/L，TBil 22.6 μmol/L，DBil 4.4 mol/L。腹部B 超示：脾臟大小135 mm×52 mm，包膜完整。

妊娠結(jié)局，檢查宮頸條件，評分5 分，考慮患者經(jīng)產(chǎn)婦，無陰道分娩禁忌，予水囊引產(chǎn)?；颊咴嚠a(chǎn)過程中，因?qū)m縮乏力，產(chǎn)程停滯中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)終止妊娠，娩出一女嬰，手術(shù)出血300 ml，新生兒Apgar 評分10-10，術(shù)中探查未見明顯增大脾臟。術(shù)后24 h 查患者Hb 99 g/L，RBC 2.95×10/L，PLT 144×10/L?；颊呶闯霈F(xiàn)嚴重貧血、感染等癥狀。新生兒體健，無貧血黃疸等表現(xiàn)，產(chǎn)后3 d 出院?；颊弋a(chǎn)后42 d 查：RBC 3.40×10/L，Hb 106 g/L，PLT 141×10/L，MCV 94.1 fl，MCH 31.3 pg，MCHC 332 g/L。

2 討論

遺傳性球形紅細胞增多癥的臨床表現(xiàn)為血管外溶血性貧血、間歇性黃疸和脾大，臨床表型輕重不等，輕癥者可無癥狀，重癥者需輸血或行脾切除術(shù)。HS 是一種常染色體顯性遺傳病，15%為常染色體隱性遺傳，少部分為基因突變。編碼紅細胞膜蛋白的SPTA1和SPTB 基因（血影蛋白）、ANK1 基因（錨蛋白）和SLC4A1（帶3 蛋白）基因發(fā)生突變引起膜骨架蛋白異常，導致紅細胞膨脹為球形，可塑變形性減弱。STPB是最常見的HS 基因突變之一，SPTB 突變通過β 光譜蛋白的功能喪失引起遺傳性球形紅細胞增多。球形紅細胞質(zhì)脆不易通過脾竇，在脾臟和血管中破裂，可引起脾功能異常與黃疸。病例二為先證者母親，無家族史。SPTB 基因檢測報告提示患者存在STPB 基因突變。病例一的肝功能檢查：DBil/TBil>0.2，表明患者孕期長期存在溶血性黃疸。

女性妊娠過程中，妊娠中期時母體血漿增加25%～80%，可出現(xiàn)生理性Hb 降低。一項回顧性研究表明發(fā)展中國家中有將近50%孕婦懷孕期間出現(xiàn)不同程度的貧血，14.7%孕婦有孕中期貧血，16.6%存在孕晚期貧血。孕婦對葉酸和鐵的需求量大，易發(fā)生缺鐵性貧血；球形紅細胞變形能力和彈性較差，易發(fā)生破裂溶血，增加產(chǎn)科分娩難度。

未行脾切除術(shù)的HS 孕婦貧血的治療由發(fā)病時間、嚴重程度等多方面評估。在妊娠期生理性貧血與HS 的雙重作用下孕婦的貧血癥狀較正常孕婦重，脾臟增大的程度與HS 病情嚴重程度相關(guān)。臨床醫(yī)生需評估溶血、Hb 的恢復(fù)、膽石癥的防治、脾臟功能、病理性細菌感染的防治等問題。脾切除術(shù)被認為是中重度遺傳性球形紅細胞增多癥的首選治療方法，可明顯減少球形紅細胞的破壞，改善臨床癥狀，但球形紅細胞依然存在，紅細胞并未恢復(fù)正常形態(tài)?；颊呷舭Y狀較輕，實驗室檢查無明顯異常指標，則僅需對癥治療。若妊娠中期發(fā)生溶血危象，可行脾切除術(shù)治療。有嚴重者在孕中期由于脾功能亢進 （脾臟大小20.0 cm×15.0 cm×5.5 cm）、嚴重貧血（Hb 5.6 g/L）行脾切除術(shù)?；颊呷粼趹?yīng)激時紅細胞生成反應(yīng)遲鈍，無法完全代償溶血，可發(fā)生溶血危象，需緊急輸注血液制品。有研究表明，30%左右未進行脾切除的患者會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，然而大部分患者孕期查血紅蛋白均有不同程度的下降。當未切脾的HS 患者出現(xiàn)孕晚期重度貧血時，不推薦進行脾切除術(shù)，由于反應(yīng)性血小板增多可能會增加血栓栓塞的危險，且妊娠晚期腹腔壓力較高，麻醉藥品對胎兒的影響較大，通常采用支持性治療幫助患者糾正貧血，當患者貧血改善，擬終止妊娠。國內(nèi)有文獻報道了一名妊娠37周的重度貧血HS 孕婦，入院后予輸血輻照紅細胞糾正貧血，充分術(shù)前準備后行剖宮產(chǎn)術(shù)，成功娩出胎兒，脾臟無損傷，未行脾切除術(shù)。

本資料的兩例遺傳性球形紅細胞增多癥合并妊娠的孕婦孕期Hb＜110 g/L，可診斷其為妊娠期貧血。妊娠期貧血與胎兒早產(chǎn)、低出生體重、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。一項薈萃分析表明，孕期補充葉酸與鐵劑可改善分娩結(jié)局。妊娠期貧血多為缺鐵性貧血，治療前需評估血紅蛋白數(shù)量和紅細胞水平以及各種指標，查找病因，判斷有無免疫系統(tǒng)異常，糾正貧血，若病人出現(xiàn)多器官損傷和功能障礙，應(yīng)積極尋找病因，必要時輸血以糾正貧血狀態(tài)，若威脅產(chǎn)婦安全，則需盡快終止妊娠。

3 小結(jié)

妊娠合并遺傳性球形紅細胞增多癥的病例報道較少，目前尚無研究表明孕婦懷孕期間早產(chǎn)、流產(chǎn)、出血風險與球形紅細胞增多相關(guān)。當患者出現(xiàn)Hb 降低，少有醫(yī)者關(guān)注貧血原因，大多僅給予對癥治療，這2 例患者平安分娩為今后診治妊娠合并遺傳性球形紅細胞增多癥提供了臨床依據(jù)。但目前同種病例少見，無法在臨床上形成系統(tǒng)的檢查方法和治療體系。