術(shù)后放療在完整切除的胸腺腫瘤治療中的價值

郝秀秀，方文濤，谷志濤

0 引言

胸腺腫瘤是一種相對罕見的胸部實體腫瘤，常位于前縱隔，發(fā)病率約3/100萬[1]。然而，隨著計算機斷層掃描（CT）被廣泛用于肺癌篩查，越來越多的前縱隔病變也被偶然發(fā)現(xiàn)。因此，胸腺腫瘤是亟待重新認識并予以重視的胸部疾病。

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）將胸腺腫瘤歸類為上皮源性惡性腫瘤，分為胸腺瘤、胸腺癌以及胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[2]。其中，胸腺瘤最為常見，其次是胸腺癌，胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為罕見。不同組織學類型的胸腺腫瘤預后存在差異，完整切除的胸腺癌及胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預后不及胸腺瘤[3-4]。

Masaoka-Koga（MK）分期是基于腫瘤侵犯范圍的胸腺腫瘤經(jīng)典手術(shù)—病理分期系統(tǒng)，已經(jīng)沿用40余年[5]，目前大多數(shù)研究仍沿用該分期系統(tǒng)，但是MK分期對腫瘤的描述不夠全面[6]。美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的第八版TNM分期系統(tǒng)[7]于2015年正式啟用，與MK分期相比，第八版TNM分期更加細化了腫瘤的局部侵犯范圍，還對腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的情況加以區(qū)分。鑒于目前絕大多數(shù)的臨床證據(jù)是基于MK分期的結(jié)果，目前的ESMO（European Society for Medical Oncology）胸腺腫瘤指南[8]建議采用MK分期進行臨床決策，直到有更多的數(shù)據(jù)支持新分期的使用。

放療是胸腺腫瘤綜合治療中重要的治療方式，包括手術(shù)切除后的術(shù)后輔助放療（postoperative radiotherapy,PORT）、不可切除腫瘤的根治性放療及新輔助治療，以及轉(zhuǎn)移性腫瘤的姑息放療等。對于未能完整切除的胸腺腫瘤患者，PORT有助于減少術(shù)后復發(fā)、提高遠期生存。對于完整切除腫瘤的患者，術(shù)后輔助放療的適應證目前尚未明確。一些回顧性研究顯示胸腺腫瘤患者術(shù)后復發(fā)率較高，即使根治切除術(shù)后也需行輔助放療，但是另有一些研究顯示，術(shù)后輔助治療并不能減少術(shù)后復發(fā)，不能延長患者生存期[9-11]。至今為止，尚無Ⅲ期臨床研究結(jié)果證實胸腺腫瘤完整切除術(shù)后輔助放療的價值，也缺乏有關(guān)胸腺腫瘤術(shù)后輔助放療不良反應的系統(tǒng)性研究報道。本文就術(shù)后輔助放療的價值及存在的問題作一綜述。

1 完整切除胸腺瘤的術(shù)后放療

對于完整切除的胸腺腫瘤患者而言，不同指南對于術(shù)后放療在治療中的價值有不同的意見。NCCN（National Comprehensive Cancer Work）胸腺瘤與胸腺癌指南[12]認為Ⅰ期胸腺瘤患者無需術(shù)后輔助放療，Ⅱ～Ⅳ期切緣陰性、包膜侵犯的胸腺腫瘤可考慮術(shù)后輔助放療。而ESMO胸腺腫瘤指南[8]中對于術(shù)后放療的選擇是在MK分期的基礎上，根據(jù)WHO分型將胸腺瘤與胸腺癌區(qū)別開來，且胸腺瘤的不同分型也有不同的治療方案，Ⅰ期胸腺瘤患者無需術(shù)后輔助放療，而Ⅱ期患者根據(jù)胸腺瘤的類型決定是否放療，預后相對較差的Β2（Ⅱb）、Β3（Ⅱa+Ⅱb）型胸腺瘤可考慮術(shù)后輔助放療，而預后相對較好的A型、AΒ型、Β1型無需放療，Ⅲ期、Ⅳ期胸腺瘤患者需要術(shù)后放療，而Ⅰ～Ⅳ期胸腺癌術(shù)后均可考慮術(shù)后放療。基于中國胸腺瘤研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for Thymomas,ChART）數(shù)據(jù)庫建立的胸腺腫瘤復發(fā)預測模型，發(fā)現(xiàn)T1期胸腺瘤以及T2/T3期A/AΒ/Β1型胸腺瘤（低危組）的復發(fā)轉(zhuǎn)移概率遠低于T2/T3期Β2/Β3型胸腺瘤及T1～T3期胸腺癌和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（高危組）（2.7%vs.20.1%,P＜0.001）[13]。因此，ChART建議根據(jù)術(shù)后復發(fā)高危的分組采取不同的術(shù)后輔助治療方案，見表1。

表1 術(shù)后輔助治療完整切除的胸腺腫瘤Table 1 Adjuvant therapy for completely resected thymic epithelial tumors

1.1 Ⅰ期胸腺瘤

多項研究表明，完整切除的Ⅰ期胸腺瘤患者術(shù)后有良好的生存率，沒有PORT的適應證[14-15]。ChART對1994—2012年18個中心的511例MKⅠ期胸腺腫瘤患者進行分析，其中358例行單純手術(shù)，153例行術(shù)后放療，5年總生存率（OS）分別為99%和97%，10年OS分別為99%和91%，差異無統(tǒng)計學意義[11]。在一項基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的大型研究中，F(xiàn)orquer等對901例胸腺瘤及胸腺癌患者進行分析，其中316例行單純手術(shù)，585例行術(shù)后放療，結(jié)果顯示PORT對MKⅠ期患者沒有額外獲益，甚至有不利影響[15]。另一項基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database,NCDΒ）的研究也顯示PORT對Ⅰ期患者生存率影響不大[16]。因此，無論是NCCN、ECMO指南，還是ChART均不推薦對Ⅰ期胸腺瘤進行術(shù)后輔助治療。

1.2 Ⅱ/Ⅲ期胸腺瘤

對于完整切除的Ⅱ期胸腺腫瘤，術(shù)后是否進行放療仍然存在爭議。既往研究顯示在手術(shù)完整切除的Ⅱ期胸腺瘤中，10年累積復發(fā)率僅為8%，因此，患者可能從輔助放療中獲益甚微[17]。一項韓國的多中心研究分析了2000—2013年1724例Ⅱ～Ⅳ期胸腺瘤患者生存情況，亞組分析顯示Ⅱ期患者PORT組和非PORT組5年無復發(fā)生存（RFS）（96.3%vs.96.6%,P=0.622）或5年OS（94.6%vs.93.8%,P=0.839）方面差異無統(tǒng)計學意義，提示對于Ⅱ期患者而言，手術(shù)的完整切除即可獲得長期生存[18]。而在另一項研究中，Korst等對22項MKⅡ/Ⅲ期胸腺腫瘤術(shù)后輔助放療的研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示對MK Ⅱ/Ⅲ期胸腺腫瘤完全切除后加用輔助放療并不降低總復發(fā)率，不應常規(guī)進行輔助性放療[19]。

但是，Zhou等[20]對3823例胸腺瘤患者進行分析，其中2096例接受術(shù)后放療，1727例僅行手術(shù)治療，結(jié)果顯示接受PORT的Ⅱ期（HR=0.57;95%CI: 0.41～0.80;P=0.001）胸腺瘤患者有更好的總生存率，與上述研究結(jié)果并不一致。另外，Jackson等研究顯示，PORT對ⅡA期患者的OS沒有顯著影響，但接受術(shù)后輔助放療的ⅡΒ期胸腺瘤患者OS更長（P=0.004）[16]。Rimner等對ITMIG回顧性數(shù)據(jù)庫中1263例完整切除的MKⅡ期/Ⅲ期胸腺瘤患者進行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療對患者5年及10年OS有明顯獲益，多因素分析顯示更早的分期、更小的年齡與更好的OS相關(guān)，其中Β1-3型胸腺瘤獲益顯著[10]。

PORT可能使腫瘤侵犯周圍器官的Ⅲ期胸腺瘤患者獲益。Tateshi等對五項研究中4746例完整切除的MKⅡ～Ⅲ期胸腺瘤患者進行薈萃分析，其中2408例患者接受了術(shù)后放療，結(jié)果顯示MKⅢ期患者行術(shù)后放療與更好的OS相關(guān)（HR=0.72;95%CI:0.55～0.95;P=0.02）[21]。Tang等對90例pT3N0M0胸腺腫瘤患者進行預后分析，其中41例胸腺瘤，49例胸腺癌，發(fā)現(xiàn)PORT與更好的DFS和OS相關(guān)[22]。Zhou等研究結(jié)果顯示接受PORT的Ⅲ期（HR=0.73;95%CI:0.59～0.90;P=0.004）胸腺瘤患者有更好的總生存率[20]。然而，一項基于JART數(shù)據(jù)庫1265例Masaoka Ⅱ～Ⅲ期胸腺腫瘤患者的回顧性研究得出不同的結(jié)論，PORT并不增加Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤的RFS或OS（P=0.350）[9]。由此可見，對于外科手術(shù)根治性切除的Ⅱ～Ⅲ期病例是否能夠通過輔助放療獲益仍存在很大爭議，即便是上述地區(qū)性數(shù)據(jù)庫大病例組分析仍然未能得到明確結(jié)論，需要更高等級證據(jù)支持。目前，有兩項Ⅲ期臨床試驗[23]，招募Ⅱ或Ⅲ期完全切除的胸腺腫瘤患者，驗證術(shù)后輔助治療的效果，見表2，希望這些試驗的結(jié)果為改善我們的臨床決策提供良好的數(shù)據(jù)。

表2 Ⅲ期輔助放療臨床試驗Table 2 Clinical trials of stage Ⅲ adjuvant RT

2 完整切除胸腺癌及胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的輔助放療

胸腺癌是胸腺腫瘤中惡性程度較高的組織學類型，胸腺癌切除后的復發(fā)率（約40%）明顯高于胸腺腫瘤（10%～15%）[24]。與胸腺腫瘤相比，胸腺癌切除后的PORT可能對復發(fā)率以及總生存率產(chǎn)生更有意義的影響。胸腺癌常采用以手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后放療用以控制疾病的局部復發(fā)。一些研究提示術(shù)后放療使MKⅡ期及Ⅲ期胸腺癌患者獲得顯著的生存期獲益。日本胸腺研究會（Japanese Association for Research of the Thymus,JART）對1265例MKⅡ期及Ⅲ期胸腺腫瘤患者進行分析，其中有155例胸腺癌（12.3%）和1110例胸腺瘤（87.7%）。403例（31.9%）接受了PORT，結(jié)果顯示Ⅱ期和Ⅲ期胸腺癌的PORT與RFS增加有關(guān)（P=0.003），而PORT并不增加Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤的RFS或OS（P=0.350）[9]。Jackson等對NCDΒ數(shù)據(jù)庫中2004—2012年4056例胸腺瘤及胸腺癌患者進行回顧性分析，其中2001例（49%）接受了PORT，結(jié)果顯示接受PORT的胸腺癌患者OS獲得顯著獲益（HR=0.79,95%CI:0.64～0.97,P=0.025）[16]。Ahmad等對1042例胸腺癌患者進行分析，結(jié)果顯示術(shù)后放療與更好的RFS和OS相關(guān)[25]。

胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是胸腺腫瘤中最罕見的類型，術(shù)后放療在治療中的作用尚未明確。由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的罕見性，目前術(shù)后輔助放療的研究較少。一項基于ITMIG和ESTS（European Society of Thoracic Surgeons）數(shù)據(jù)庫的大型回顧性研究顯示，術(shù)后放療與胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預后無顯著相關(guān)性，而病理分期和手術(shù)切除的完整性是最重要的預后因素[26]。而另一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療使Masaoka-KogaⅡΒ～Ⅳ期胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存獲益[27]。ESMO指南推薦應在手術(shù)后三個月內(nèi)進行術(shù)后輔助放療[8-9,25,28]，而對于未能完整切除的胸腺癌和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，有必要進行術(shù)后輔助放療[4,9,25,28]。

3 總結(jié)和展望

胸腺腫瘤是一種相對罕見的縱隔惡性腫瘤，基于既往篩查的研究結(jié)果，在0.5%～0.9%的篩查人群中發(fā)現(xiàn)有前縱隔病變[29-31]，而隨著體檢中胸部影像學篩查的普及，縱隔病變檢出率可能較前增多。由于胸腺腫瘤的發(fā)病率相對較低，很難開展前瞻性隨機對照研究，導致目前關(guān)于術(shù)后放療的研究較為有限，且現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)及結(jié)論存在矛盾。一些基于大型數(shù)據(jù)庫的回顧性研究顯示PORT對于R0切除后的Ⅰ期胸腺瘤沒有明顯生存獲益，對于Ⅱ及Ⅲ期胸腺瘤的生存獲益仍有爭議，PORT與復發(fā)無明顯相關(guān)，而對于胸腺癌的生存和復發(fā)有獲益[9-11,25,28,32]。目前大部分對PORT適應證及療效的研究是基于MK分期系統(tǒng)，而基于第八版TNM分期的PORT相關(guān)研究較少，基于該分期的PORT適應證及療效待更多臨床證據(jù)的明確。

盡管胸腺腫瘤是相對罕見的腫瘤，但隨著人們對其認識的不斷加深，術(shù)后放療的適應證也會更加明確。對于完整切除的胸腺腫瘤，應當根據(jù)腫瘤分期、切除范圍、組織學類型的不同決定是否進行術(shù)后放療。