安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑后線治療晚期上皮性卵巢癌的療效及安全性分析

金惠敏，林麗紅，趙振，宮喜雙

0 引言

上皮性卵巢癌患者預后較差，5年生存率不足30%[1-2]。目前，手術聯(lián)合化療及靶向治療是臨床常用治療方案，但是大部分患者仍會出現(xiàn)復發(fā)，尤其是鉑類耐藥復發(fā)，這也是影響上皮性卵巢癌患者預后的重要因素[3-4]。迫切需要探索晚期上皮性卵巢癌安全有效的后線治療方案。帕唑帕尼、索拉非尼和安羅替尼等多靶點酪氨酸激酶抑制劑對既往治療的上皮性卵巢癌患者顯示出初步療效[5-6]，然而，多數(shù)患者最終會產(chǎn)生獲得性耐藥。免疫系統(tǒng)在卵巢癌預后中發(fā)揮重要作用，提示腫瘤內(nèi)T細胞與卵巢癌患者接受傳統(tǒng)治療后中位無進展生存期延長呈正相關[7]。研究顯示，PD-L1和PD-L2表達增加與卵巢癌的總生存期較差相關[8]，證實了PD-1/PD-L1免疫檢查點信號通路是影響上皮性卵巢癌免疫逃逸機制的假設。Keynote-100和Checkmate研究顯示：PD-1抑制劑對于晚期上皮性卵巢癌顯示出初步療效，但是整體客觀緩解率仍然較低（＜15%）[9-10]，因此，本研究回顧性分析接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑后線治療的33例晚期上皮性卵巢癌患者的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年8月—2021年6月安陽市腫瘤醫(yī)院收治的33例經(jīng)標準治療失敗的晚期上皮性卵巢癌患者資料。納入標準：經(jīng)組織學診斷為上皮性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌；國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）分期標準為Ⅲ或Ⅳ期；年齡≥18歲；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分0～2分；既往二線或三線以上標準治療失敗的患者（并根據(jù)患者一線接受含鉑方案治療情況分為鉑敏感型或者鉑耐藥型。鉑敏感型：指發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)時間與一線末次化療時間之間的間隔≥6個月；鉑耐藥型：指發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)時間與一線末次化療時間之間的間隔＜6個月或者腫瘤在一線治療過程中進展）；患者接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑。排除標準：既往接受過安羅替尼或任何PD-1、PD-L1或CTLA-4抗體治療的患者；患者被診斷為鱗狀細胞皮膚癌或子宮頸原位癌；存在自身免疫性疾病的患者；同時患有其他癌癥或嚴重疾病；沒有療效評價資料。所有患者均簽署知情同意書，研究方案得到安陽市腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

患者均接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療。鹽酸安羅替尼膠囊12 mg或10 mg，每日一次，早餐前口服，連續(xù)用藥2周，停藥1周，每3周為一個治療周期；PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和帕博利珠單抗，劑量均為200 mg，第1天靜脈滴注給藥，每3周為一個治療周期；治療方案一直持續(xù)到疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應。

1.3 療效評價標準

每位患者接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑方案治療后，每兩周期進行一次計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查，或者由醫(yī)生根據(jù)臨床癥狀進行評價。根據(jù)實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）進行療效評價[11]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD；無進展生存期（PFS）定義為首次用藥至疾病進展或死亡時間；總生存期（OS）定義為首次用藥至患者因任何原因死亡的時間。采用常見不良反應評價標準（CTCAE）4.03版評價藥物的不良反應[12]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用IΒM SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行整體數(shù)據(jù)分析。PFS和OS生存曲線使用Kaplan-Meier法繪制。Log rank檢驗計算基線亞組間的PFS差異，并對PFS多變量因素進行Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共納入符合標準的晚期上皮性卵巢癌患者33例，基線特征見表1。中位年齡56歲（22～73歲）；5例患者接受過二線治療，28例患者接受過三線及以上治療；ECOG PS評分為0～1分19例（57.6%）；安羅替尼初始劑量為12 mg的患者27例（81.8%）；同時，PD-1抑制劑使用卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和帕博利珠單抗的患者分別為18例、10例和5例。

表1 33例上皮性卵巢癌患者的一般資料Table 1 Baseline characteristics of 33 patients with EOC

2.2 近期療效

在33例可評估患者中，PR 12例，SD 15例，PD 6例，ORR為36.4%（95%CI: 20.4%～54.9%），DCR為81.8%（95%CI: 64.5%～93.0%）。33例可評估患者的最佳療效瀑布圖見圖1。

圖1 33例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的上皮性卵巢癌患者最佳療效瀑布圖Figure 1 Waterfall plot for the best percentage change in the target lesions of 33 advanced epithelial ovarian cancer patients treated with anlotinib combined with PD-1 blockades

2.3 遠期療效

截至2021 年9 月30 日，本研究隨訪時間0.9～33.5月，中位隨訪時間17.5月。33例上皮性卵巢癌患者的中位PFS為7.6月（95%CI: 3.1～12.1月），6個月和12個月PFS率分別為57.6%（95%CI: 39.1%～72.3%）和41.8%（95%CI:24.8%～57.9%）。中位OS為19.6月（95%CI:15.1～24.1月），12個月和24個月的OS率分別為75.8%（95%CI: 57.3%～87.1%）和40.4%（95%CI:23.3%～56.9%），見圖2～3。

圖2 33例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的上皮性卵巢癌患者無進展生存曲線圖Figure 2 Progression-free survival curve of 33 patients with advanced epithelial ovarian cancer who were treated with anlotinib combined with PD-1 blockades

2.4 無進展生存期的影響因素分析

2.4.1 單因素分析 本研究根據(jù)基線特征進行了單因素分析，ECOG PS評分0～1分患者的中位PFS顯著優(yōu)于評分2分患者（P=0.027），F(xiàn)IGO分期Ⅲ期患者顯著優(yōu)于Ⅳ期患者（P=0.016），同時，鉑敏感型患者顯著優(yōu)于鉑耐藥型患者（P=0.046）。此外，接受三種PD-1抑制劑的患者PFS并無顯著性差異（P=0.572），見表2。表明ECOG PS評分、FIGO分期和一線鉑類藥物敏感度與PFS顯著相關。

表2 根據(jù)基線特征對33例上皮性卵巢癌患者的PFS單因素分析Table 2 Univariate analysis for PFS of 33 patients with EOC according to baseline characteristics

2.4.2 多因素分析 多變量Cox回歸分析結(jié)果顯示：ECOG PS評分（HR=0.66,P=0.041）和FIGO分期（HR=0.57,P=0.026）均為PFS的獨立影響因素。然而，一線鉑類藥物敏感度對PFS的影響并不顯著（HR=1.44,P=0.069），見表3。

表3 根據(jù)基線特征對PFS進行多變量Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis for PFS according to baseline characteristics

2.5 不良反應

33例上皮性卵巢癌患者中有30例（90.9%）出現(xiàn)治療相關不良反應（TRARs）。12例（36.4%）患者出現(xiàn)3級及以上TRARs，治療期間未出現(xiàn)5級不良反應。常見的TRARs為疲勞、惡心和嘔吐、高血壓、腹瀉、皮疹、疼痛、手足綜合征、體重減輕、肝毒性、反應性皮膚毛細血管內(nèi)皮增生（RCCEP）、蛋白尿、肺炎和出血。3級及以上TRARs為惡心和嘔吐（15.2%）、高血壓（15.2%）、疲勞（9.1%）、腹瀉（6.1%）、手足綜合征（6.1%）、皮疹（3.0%）和蛋白尿（3.0%），見表4。

表4 33例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的上皮性卵巢癌患者不良反應Table 4 Adverse reactions in 33 patients with EOC treated with anlotinib and PD-1 blockades

3 討論

多數(shù)上皮性卵巢癌患者一線治療有效，但是大部分患者會復發(fā)并最終發(fā)展為化療耐藥，尤其是鉑耐藥。然而，非鉑類單一藥物方案有效率僅為10%～30%[13]，不能滿足臨床需求。研究表明，血管生成在上皮性卵巢癌的增殖轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用。在上皮性卵巢癌患者的一線和后續(xù)聯(lián)合治療中，除了貝伐珠單抗表現(xiàn)出優(yōu)異的臨床結(jié)果外，抗血管生成TKI藥物也在三線治療中表現(xiàn)出初步療效，阿帕替尼和舒尼替尼單藥后線治療均顯示出不錯的療效和安全性。同時，近年來PD-1/PD-L1抑制劑等免疫藥物對接受過標準治療的上皮性卵巢癌患者也表現(xiàn)出潛在的療效和安全性。Keynote-100和Checkmate研究顯示：帕博利珠單抗和納武利尤單抗單藥治療晚期上皮性卵巢癌顯示出初步療效，不過整體客觀緩解率仍然較低（＜15%）[9-10]。因此，對于晚期上皮性卵巢癌患者新的聯(lián)合治療方案的探索就顯得尤為重要。

圖3 33例接受安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的上皮性卵巢癌患者總生存曲線圖Figure 3 Overall survival curve of 33 patients with advanced epithelial ovarian cancer who were treated with anlotinib combined with PD-1 blockades

本研究共納入33例經(jīng)標準治療失敗晚期上皮性卵巢癌患者，均接受了安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑方案治療?？傮w結(jié)果顯示：33例患者的ORR為36.4%，DCR為81.8%，中位PFS為7.6個月，顯示出良好的療效和生存獲益。Cui等[14]開展了一項針對鉑耐藥復發(fā)上皮性卵巢癌患者使用安羅替尼為基礎治療的回顧性研究，共納入38例患者，結(jié)果顯示，17例患者接受安羅替尼單藥治療的ORR為23.5%。此外，Keynote-028研究[15]共納入26例PD-L1陽性的晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者，接受帕博利珠單抗單藥治療，ORR為11.5%。同時Checkmate研究[10]共納入20例鉑耐藥復發(fā)的上皮性卵巢癌患者，納武利尤單抗單藥治療的ORR為15%。本研究中安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑相較于其他單藥治療療效獲得明顯提升，兩種藥物表現(xiàn)出潛在的協(xié)同抗腫瘤作用，這與阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合治療肝細胞癌中的結(jié)論一致[16]。

Liu等[17]開展了一項納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療復發(fā)性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床試驗，納入38例復發(fā)性上皮性卵巢癌患者，結(jié)果顯示：ORR為28.9%，DCR為55.3%，中位PFS為9.4月。該研究中的ORR和DCR均低于本研究，可能是因為安羅替尼不同于貝伐珠單抗，安羅替尼作為一種多靶點TKI藥物，具有抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖轉(zhuǎn)移的雙重作用[18]。該研究中的PFS要長于本研究（中位PFS：9.4月vs.7.6月），可能是由于兩項研究患者基線情況不同，Liu等研究中的大多數(shù)患者只接受過一線全身化療，而本研究中的患者是標準二線或三線治療后失敗的患者，還有ECOG PS評分比例的差異，本研究中ECOG PS評分2分的患者占42.4%，遠高于Liu等研究中的0。此外，本研究針對PFS的多變量Cox回歸分析表明，ECOG PS狀態(tài)和FIGO分期是PFS的獨立影響因素，這與之前的研究結(jié)論一致[19-20]。同時，在本研究中一線鉑類藥物敏感度對PFS的影響未發(fā)現(xiàn)具有顯著統(tǒng)計學差異，但是具有邊緣的統(tǒng)計學意義，這可能是研究樣本量較少造成的。

本研究OS分析結(jié)果顯示，中位OS略長于Keynote-028試驗（19.6月vs.13.8月）和安羅替尼在上皮性卵巢癌患者中的回顧性研究（19.6月vs.16.5月）[14-15]。推測原因可能是自2018年以來另一種免疫療法和PARP抑制劑（奧拉帕尼和尼拉帕尼）獲批并應用于臨床。據(jù)了解，PARP抑制劑對晚期上皮性卵巢癌患者后線治療顯示出初步臨床獲益[21]。因此，在患者使用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑方案進展后，仍有另一種PD-L1抑制劑和PARP抑制劑可供患者使用，從而使患者持續(xù)獲得生存獲益。

安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的總體不良反應是可耐受和可控的，這與最近報告的安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期實體瘤患者中的安全性數(shù)據(jù)一致[22]。需要注意的是，3～4級TRARs發(fā)生率為37.5%，高于納武利尤單抗和貝伐珠單抗治療的復發(fā)性卵巢癌患者（≥3級TRARs為23.7%）。盡管如此，對于上皮性卵巢癌患者，安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑不良反應仍是可耐受的。此外，聯(lián)合方案中常見的TRARs是高血壓、手足綜合征、蛋白尿和出血，這可歸因于安羅替尼的治療，并且與之前安羅替尼在治療上皮性卵巢癌患者中的安全性數(shù)據(jù)一致[14]。另外，使用PD-1抑制劑治療引起的免疫相關不良反應，如皮疹、RCCEP和肺炎的發(fā)生率相對較低。值得注意的是，RCCEP為18例接受卡瑞利珠單抗治療患者的特定不良反應，因此，接受卡瑞利珠單抗患者實際的RCCEP發(fā)生率為22.2%，明顯低于卡瑞利珠單抗單藥治療其他癌癥的發(fā)生率（約60%）。這種差異可歸因于聯(lián)合安羅替尼在降低卡瑞利珠單抗治療期間RCCEP發(fā)生率方面所發(fā)揮的作用[23]。因此，安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑方案的總體不良反應耐受性良好。

綜上，安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑后線治療晚期上皮性卵巢癌顯示出一定的療效，耐受性良好，可作為晚期上皮性卵巢癌標準治療失敗后的一種選擇，但仍需進行隨機對照研究進一步證實其療效及安全性。