運(yùn)動(dòng)減輕孤獨(dú)癥神經(jīng)炎癥的可視化分析

藍(lán)婉婷，鐘救根,2，沈瑩瑩，龔嘉恒，鄒智，侯曉暉,2

1.廣州體育學(xué)院殘疾人運(yùn)動(dòng)與健康促進(jìn)國(guó)際協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東廣州市 510500；2.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海市 200438

0 引言

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)屬于廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙，患者在社會(huì)互動(dòng)和社會(huì)交往過(guò)程中存在持續(xù)性障礙，并在行為、興趣和活動(dòng)方面表現(xiàn)出限制性、重復(fù)性和刻板性[1]。ASD 的發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì)。2019年《中國(guó)孤獨(dú)癥教育康復(fù)行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r報(bào)告Ⅲ》指出，目前我國(guó)的ASD 患者超過(guò)1 000 萬(wàn)，兒童約200 多萬(wàn)，患病率約為1%，并且以每年近20萬(wàn)的速度增長(zhǎng)[2]。

ASD 的病因可能與環(huán)境、遺傳和免疫功能障礙等因素相關(guān)[3]。神經(jīng)炎癥可能是ASD 的一個(gè)發(fā)病因素，ASD 患者在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中均存在異常的炎癥反應(yīng)[4-5]。大腦和腦脊液中小膠質(zhì)細(xì)胞激活異常，炎性細(xì)胞因子水平升高[6-7]。在病因不明且臨床治療無(wú)效的背景下，現(xiàn)有的研究主要探索能夠減輕障礙、提高患者生活質(zhì)量的干預(yù)方法。運(yùn)動(dòng)療法是改善ASD 癥狀的有效方法之一[8-9]。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以改善ASD 患者的認(rèn)知、社交、行為及運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)[10-11]。但運(yùn)動(dòng)減輕ASD 癥狀的生物學(xué)機(jī)制尚未明確。在其他疾病中，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥達(dá)到改善疾病癥狀的效果。對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究顯示[12]，運(yùn)動(dòng)可以減輕海馬炎癥和改變小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量與激活，改善其癥狀。因此，我們推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥，特別是調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子，改善ASD患者癥狀[13]。

CiteSpace是結(jié)合信息可視化方法、文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和數(shù)據(jù)挖掘算法的交互式可視化工具。本文借助CiteSpace 工具對(duì)ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞研究領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，探索小膠質(zhì)細(xì)胞在ASD中的作用機(jī)制、研究熱點(diǎn)及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)；進(jìn)一步對(duì)ASD的神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子的改變，以及運(yùn)動(dòng)改善ASD癥狀的免疫調(diào)控機(jī)制和可能通路進(jìn)行綜述。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)，以主題字段檢索，檢索式：(autistic disorder OR autism spectrum disorder OR autism OR autistic OR ASD OR asperger syndrome) AND (microglia OR microglial OR glia OR neuroglial OR Iba1)。檢索時(shí)段2012 年1 月至2021年12月。檢索時(shí)間2022-01-06。

1.2 數(shù)據(jù)分析軟件與方法

采用CiteSpace 5.8.R3軟件對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行去重篩選和分析，同時(shí)使用該軟件對(duì)檢索文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞行共現(xiàn)分析、聚類(lèi)分析，探索高頻關(guān)鍵詞。其中關(guān)鍵詞聚類(lèi)標(biāo)簽采用對(duì)數(shù)似然比(log-likelihood ratio,LLR)算法提取。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)類(lèi)型與年發(fā)文量

共檢索到文獻(xiàn)825 篇，排除會(huì)議、報(bào)道、廣告、圖書(shū)、報(bào)紙、征文通知、人物專(zhuān)訪(fǎng)、主編致詞等不相關(guān)文獻(xiàn)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，共納入783 篇。其中綜述325 篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)373 篇，人群實(shí)驗(yàn)80 篇(多為尸檢結(jié)果)，細(xì)胞分子研究等5 篇。近10 年來(lái)，有關(guān)于ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞的研究呈逐年增加趨勢(shì)，2021年的發(fā)文量達(dá)到2012年的4.5倍。見(jiàn)圖1。

圖1 2012年至2021年ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量

2.2 關(guān)鍵詞

2.2.1 共現(xiàn)分析

將ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)關(guān)鍵詞按頻次排序，頻次出現(xiàn)300 以上的關(guān)鍵詞為autism spectrum disorder和microglia。前20 位(表1)關(guān)鍵詞中與神經(jīng)炎癥相關(guān)的關(guān)鍵詞涉及maternal immune activation、neuroinflammation、astrocyte、cytokine。研究對(duì)象主要為動(dòng)物模型和人群，動(dòng)物模型包括mouse、mice、rat 等，人群涉及children、adolescent、adult、aged。前20 位關(guān)鍵詞包含1 個(gè)與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能相關(guān)的重要腦區(qū)[14]prefrontal cortex，之后還有hippocampus、cerebral cortex、corpus callosum、dentate gyrus、dorsolateral prefrontal cortex、corpus callosum、visual cortex等。

表1 頻次前20的關(guān)鍵詞

2.2.2 聚類(lèi)分析

對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類(lèi)分析，共得到24個(gè)聚類(lèi)，聚類(lèi)大小按文獻(xiàn)量分布，前10 位聚類(lèi)從大到小依次編號(hào)0～9(圖2、圖3)：#0 cerebral cortex、#1 mouse model、#2 young children、#3 neurite、#4 neurons、#5 brain injury、#6 enteric nervous system、#7 risk、#8 cortical development、#9 prenatal exposure。LLR 值越大，對(duì)該聚類(lèi)代表性越強(qiáng)。根據(jù)LLR值確定該聚類(lèi)的代表標(biāo)簽詞。

圖2 關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜

圖3 關(guān)鍵詞時(shí)間演化圖譜

3 討論

3.1 ASD與神經(jīng)炎癥

越來(lái)越多的證據(jù)支持神經(jīng)炎癥是ASD病因關(guān)鍵的一環(huán)，并涉及到多個(gè)系統(tǒng)的相互作用和改變(如神經(jīng)解剖和細(xì)胞分子)。ASD 患者在外周和CNS 中都存在異常的炎癥反應(yīng)[4-5]。如在ASD 患者的腦脊液、血液和尸檢腦組織的樣本中發(fā)現(xiàn)存在免疫細(xì)胞失衡及促炎細(xì)胞因子水平升高[14]。本研究中，neuroinflammation關(guān)鍵詞排序?yàn)榈?位，表明神經(jīng)炎癥是ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

神經(jīng)炎癥是CNS在損傷、感染、毒素等各種影響內(nèi)穩(wěn)態(tài)因素的刺激下產(chǎn)生的復(fù)雜免疫反應(yīng)，涉及多種免疫細(xì)胞和駐留細(xì)胞[15]，表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)激活和增殖，以及免疫細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)[16]。星形膠質(zhì)細(xì)胞在支持神經(jīng)元功能、通過(guò)血腦屏障運(yùn)輸物質(zhì)、儲(chǔ)存能量、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等方面發(fā)揮重要作用[17]。小膠質(zhì)細(xì)胞是定植于CNS的特異性免疫細(xì)胞，其從原始髓系祖細(xì)胞發(fā)育而來(lái)并遷移到大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦的發(fā)育、功能和維持穩(wěn)態(tài)、介導(dǎo)神經(jīng)炎癥方面起著重要作用[18]。在受到外界刺激時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)改變其形態(tài)，以快速地適應(yīng)大腦變化，并通過(guò)一系列刺激信號(hào)(如細(xì)胞因子和ATP)相互影響，從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)[19]。與此同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞的活性也受到促炎和抗炎細(xì)胞因子的調(diào)控[20]。

3.1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞改變

有研究表明[21-22]，與ASD 情緒控制、社會(huì)交往和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)相關(guān)的腦區(qū)受損，在灰質(zhì)(如杏仁核、海馬和楔前葉)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)(如弓狀和鉤狀束)中都存在神經(jīng)解剖學(xué)和細(xì)胞分子變化。

本研究顯示，#0 cerebral cortex 聚類(lèi)的文獻(xiàn)研究年份從2012 年延續(xù)至2021 年，表明相關(guān)腦區(qū)的改變?cè)贏SD-小膠質(zhì)細(xì)胞研究領(lǐng)域中受到持續(xù)關(guān)注。在關(guān)鍵詞排序中，研究部位排名第一的是prefrontal cortex，說(shuō)明前額葉皮質(zhì)是ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞領(lǐng)域研究最多、最受關(guān)注的腦區(qū)。

ASD 患者的尸檢結(jié)果表明，前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元過(guò)度生長(zhǎng)的標(biāo)記物增加，神經(jīng)元樹(shù)突棘增加；海馬的樹(shù)突分支減少[23]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[24]，ASD 大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活異常，數(shù)量、形態(tài)和神經(jīng)元的相互作用都有改變，尤其是在控制執(zhí)行功能的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)等區(qū)域。一項(xiàng)PET/CT 掃描分析[25]揭示了ASD 患者大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞激活的分布模式，在活體中證明ASD 患者大腦中存在小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在ASD 患者和對(duì)照組大腦的分布模式相似，但在部分腦區(qū)的激活數(shù)量相增加，包括小腦、腦干、前扣帶皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)(前和中)、顳葉皮質(zhì)(顳和梭狀回)、頂葉皮質(zhì)、胼胝體等，而這些區(qū)域與ASD患者的學(xué)習(xí)記憶、刻板行為相關(guān)[25]。

因此，ASD 不同腦區(qū)中小膠質(zhì)細(xì)胞的改變可能是導(dǎo)致ASD患者表型異質(zhì)性和嚴(yán)重程度的原因，且小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的增加與ASD患者大腦中存在的神經(jīng)炎癥相關(guān)[13]。這些證據(jù)表明，神經(jīng)炎癥，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的改變，可能是影響ASD發(fā)生發(fā)展的重要因素。

3.1.2 細(xì)胞因子改變

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞或其他體細(xì)胞分泌的具有信息活性的小蛋白，對(duì)于大腦的正常發(fā)育、突觸可塑性和對(duì)損傷的反應(yīng)必不可少[26]。對(duì)ASD 患者的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者腦組織中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)、干擾素(interferon,IFN)-γ、IL-8 較正常對(duì)照組顯著增加[27]。多項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)，ASD 模型鼠腦組織中存在著促炎細(xì)胞因子及其結(jié)合蛋白的過(guò)表達(dá)，如IL-6、IL-18 和IL-18 結(jié)合蛋白、IL-1 及其受體拮抗劑IL-1ra[28](表2)。正常且穩(wěn)定的IL-1β 及其IL-1ra 對(duì)大腦的正常發(fā)育和功能是必要的，過(guò)高的IL-1β 可能導(dǎo)致ASD 刻板動(dòng)作和認(rèn)知障礙的加劇[29]。而給予ASD 模型小鼠抗炎藥物后，腦組織中IL-17a、IFN-γ 等促炎細(xì)胞因子分泌減少，同時(shí)IL-10 等抗炎細(xì)胞因子分泌增加，小鼠的ASD 樣行為有明顯改善[30]。這些研究表明，ASD 存在異常的炎癥反應(yīng)，包括促炎性細(xì)胞因子水平升高和/或抗炎性細(xì)胞因子水平降低。由細(xì)胞因子改變產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥可能是ASD病理生理學(xué)機(jī)制之一[31]。

表2 ASD患者或動(dòng)物模型中樞細(xì)胞因子的改變

除了中樞細(xì)胞因子改變，ASD 患者外周也存在細(xì)胞因子異常變化。ASD 核心癥狀與其外周異常神經(jīng)炎癥有關(guān)。在母體免疫激活(maternal immune activation,MIA，一種ASD 模型)小鼠外周血中觀察到IL-6、IL-17、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量以及巨噬細(xì)胞中IL-12p40及趨化因子增加；而在母體暴露之前進(jìn)行流感疫苗預(yù)處理后，皮質(zhì)酮和IL-17a 水平降低，MIA 小鼠社交障礙得到改善[32]。ASD 患者外周血中抗炎細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 等分泌減少，可能是ASD 患者重復(fù)刻板行為和適應(yīng)能力降低的原因[33]。有研究發(fā)現(xiàn)[34]，血漿細(xì)胞因子水平與ASD 癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，炎性細(xì)胞因子水平的升高可能導(dǎo)致溝通障礙加重和異常行為增加。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)支持ASD的病因可能是神經(jīng)炎癥失調(diào)，小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活、炎性細(xì)胞因子水平的改變是ASD發(fā)生發(fā)展的重要因素。減輕神經(jīng)炎癥可能是ASD治療未來(lái)的研究方向。

3.2 運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥改善ASD

運(yùn)動(dòng)是一種為改善或保持身體健康而進(jìn)行的有計(jì)劃的身體活動(dòng)[39]，對(duì)健康人以及患有代謝和神經(jīng)精神疾病(如抑郁、焦慮、精神分裂癥、癡呆和其他神經(jīng)退行性疾病)患者都有良好的效果[40]，也被證實(shí)可以減少ASD 患者的刻板行為、社會(huì)交往缺陷[8]。在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，ASD 兒童的刻板行為發(fā)生率減少一半以上[41]。在2015年美國(guó)國(guó)家孤獨(dú)癥中心發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目中，運(yùn)動(dòng)被列為ASD 的重點(diǎn)干預(yù)措施之一[42-43]。在現(xiàn)有的研究中，對(duì)ASD患者采取運(yùn)動(dòng)干預(yù)的時(shí)間為30～60 min，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度多以患者主觀感覺(jué)不適作為監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)動(dòng)方式以有氧運(yùn)動(dòng)為主，如慢跑、體操、體育游戲、水上運(yùn)動(dòng)、騎馬、太極拳和瑜伽等[44-45]。有研究推薦ASD 患者的運(yùn)動(dòng)頻率為每周1～4 次[46]。目前ASD患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)在時(shí)間、強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)量和頻率等具體細(xì)節(jié)上仍不明確，除了鼓勵(lì)A(yù)SD患者參與和堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，目前還沒(méi)有針對(duì)該群體的具體運(yùn)動(dòng)處方推薦。

雖然關(guān)于運(yùn)動(dòng)改善ASD 的生物學(xué)機(jī)制仍不清楚，但大量研究已經(jīng)證實(shí)，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以提高機(jī)體抗感染能力，這種免疫調(diào)控與不同的細(xì)胞因子反應(yīng)相關(guān)，具體表現(xiàn)為外周抗炎細(xì)胞因子IL-6、IL-1ra和IL-10水平升高，促炎細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 水平降低[47]。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)[48]，適應(yīng)水中運(yùn)動(dòng)干預(yù)4 周后，ASD 兒童血漿中IL-1β、IL-2R、IL-4、IL-6 等細(xì)胞因子水平下降，學(xué)習(xí)障礙、焦慮，刻板動(dòng)作和認(rèn)知等得到改善。另外，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，進(jìn)而減輕神經(jīng)炎癥[49-50]。盡管目前無(wú)直接證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)控ASD患者中樞神經(jīng)炎癥而改善癥狀，但有研究表明[51]，運(yùn)動(dòng)可以緩解其他精神或神經(jīng)類(lèi)疾病的神經(jīng)炎癥，改善其癥狀。

抑郁大鼠模型進(jìn)行自主跑輪運(yùn)動(dòng)干預(yù)6 周，抑郁癥狀顯著改善；三維定量和免疫組化觀察顯示，海馬組織及其各亞區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)減少，海馬DG 亞區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活減少，血清IL-1β水平降低[12]。

中高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)16周可以提高阿爾茨海默病患者腦脊液中血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells,sTREM)2 水平，并改善其認(rèn)知[51]。sTREM2 可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞中Akt-GSK3β-β-catenin和NF-κB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，吞噬凋亡神經(jīng)元及誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[52]。

因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)于神經(jīng)炎癥的調(diào)控非常重要。運(yùn)動(dòng)對(duì)ASD 癥狀的有益影響也可能是通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥，或調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥通路實(shí)現(xiàn)的，具體的機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。

3.3 運(yùn)動(dòng)改善ASD神經(jīng)炎癥的可能通路

3.3.1 核轉(zhuǎn)錄因子kappaB (nuclear factor-kappa B,NFκB)信號(hào)通路

在ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)研究的前20 位關(guān)鍵詞中出現(xiàn)pathway 一詞。小膠質(zhì)細(xì)胞參與ASD 的發(fā)病受多種信號(hào)通路調(diào)控。其中，NF-κB 信號(hào)通路是近年來(lái)備受關(guān)注通路。ASD 患兒外周血中NF-κB 的DNA 結(jié)合活性顯著升高[53]。NF-κB 可能參與ASD 的發(fā)病機(jī)制，是未來(lái)藥物治療ASD 的潛在靶點(diǎn)[54]。NF-κB 是存在于包括小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的幾乎所有細(xì)胞中的一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可以被脂多糖、活性氧、細(xì)胞因子等物質(zhì)激活，是炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答的核心介質(zhì)[55]。運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)抑制NF-κB 激活減輕炎癥反應(yīng)。有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加抑郁癥小鼠海馬miR-223 的表達(dá)，激活miR-223/TLR4/Myd88-NF-κB 通路，從而減輕海馬炎癥，改善其癥狀[56]。運(yùn)動(dòng)可能經(jīng)NF-κB 信號(hào)通路調(diào)控ASD患者小膠質(zhì)細(xì)胞功能，減輕中樞神經(jīng)炎癥。

3.3.2 微生物-小膠質(zhì)細(xì)胞軸

除了NF-κB 信號(hào)通路外，目前ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞領(lǐng)域有許多研究關(guān)注到腸道與大腦之間的雙向溝通。在ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞排序中，gut microbiota位居前20位，表明腸道微生物與ASD-小膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系緊密，是目前研究的熱點(diǎn)。

23%～70%的ASD 患者伴有腸易激綜合征、慢性腹瀉和/或便秘等胃腸道疾病[57]。同時(shí)，ASD患者的腸道菌群在多樣性和組成上與正常對(duì)照組有差異，如梭狀芽胞桿菌和乳酸桿菌的豐度在ASD患者中升高，而普雷沃氏菌減少[58]。隨著“微生物-腸-腦軸”的提出，腸道微生物如何影響大腦的謎團(tuán)正在慢慢被解開(kāi)，包括神經(jīng)、激素和免疫途徑[59]。近年來(lái)“微生物-小膠質(zhì)細(xì)胞軸”作為可能的免疫途徑在ASD的發(fā)生發(fā)展中受到關(guān)注。MIA 模型小鼠不僅表現(xiàn)出腸道生態(tài)失調(diào)、腸道通透性增加和腸道炎癥等胃腸道功能障礙，同時(shí)也表現(xiàn)出小膠質(zhì)細(xì)胞的異常改變和炎性因子基因表達(dá)增加[18,58]。腸道微生物的衍生物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和穩(wěn)態(tài)功能，可能通過(guò)循環(huán)到達(dá)大腦，影響小膠質(zhì)細(xì)胞增殖、形態(tài)、激活等[60]。在ASD 中關(guān)注腸黏膜屏障和血腦屏障的完整性和腸道微生物群的變化至關(guān)重要。

運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)有益菌種的產(chǎn)生，增加腸道微生物的多樣性，影響微生物-腸-腦軸[61]，可能與減輕ASD神經(jīng)炎癥，改善癥狀有關(guān)。

4 小結(jié)

ASD 的高發(fā)病率和高致殘率會(huì)對(duì)個(gè)人生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。探究ASD 的病因，了解其分子機(jī)制，尋找有效的治療策略十分必要。本研究顯示，神經(jīng)炎癥，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的改變是ASD 病因?qū)W研究的熱點(diǎn)。ASD 患者體內(nèi)存在的神經(jīng)炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞表型、激活、形態(tài)的改變，以及大腦中關(guān)鍵細(xì)胞因子水平的改變有關(guān)，這些變化可能是ASD患者表型異質(zhì)性和嚴(yán)重程度的原因。

規(guī)律的運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)健康的一種經(jīng)濟(jì)有效的策略。運(yùn)動(dòng)對(duì)ASD 患者的積極效應(yīng)在功能層面已經(jīng)被證實(shí)，目前亟需機(jī)制層面的相關(guān)研究來(lái)揭示運(yùn)動(dòng)的機(jī)理。對(duì)其他神經(jīng)或精神類(lèi)疾病的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子水平，減輕神經(jīng)炎癥。運(yùn)動(dòng)也可能通過(guò)減輕ASD患者的神經(jīng)炎癥改善癥狀，其中，NF-κB或腸道微生物-小膠質(zhì)細(xì)胞軸可能是重要的通路，值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。