某三級甲等醫(yī)院抽查的100例2型糖尿病住院患者的抗糖尿病藥使用合理性分析

于恒彩，葛蘭蘭，聶瑞芳，張 超，張雅慧，李平平

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京 100050； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟南250021； 3.山東第一醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，濟南 250021； 4.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院質(zhì)量控制與績效管理辦公室，濟南 250021)

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，長期的高血糖狀態(tài)可損害多個系統(tǒng)，尤其是眼、心、血管、腎和神經(jīng)損害，或器官功能不全或衰竭，可導(dǎo)致患者殘疾或者早亡；病情嚴重或遭受重大刺激時，可發(fā)生急性代謝紊亂，嚴重危害患者身體健康。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的最新數(shù)據(jù)顯示，我國成人糖尿病患者達1.41億例，居世界第1位，且>90%的患者為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者，2021年我國有140萬人死于糖尿病[1]。有研究結(jié)果顯示，我國超過50%的T2DM患者血糖控制不達標[2]?？梢?，糖尿病已成為威脅我國城鄉(xiāng)居民健康的主要慢性病之一。糖尿病的基本治療措施中，藥物治療占有重要的地位。目前常用的口服降糖藥有α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)、雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、格列奈類藥物、噻唑烷二酮類藥物(TZD)、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i)和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)，注射類抗糖尿病藥有胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)[3]。為了解山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院(以下簡稱“我院”)T2DM住院患者抗糖尿病藥使用情況，本研究采用回顧性調(diào)查方法，對100例T2DM患者的病歷進行統(tǒng)計，分析抗糖尿病藥的用藥特點，并對臨床使用合理性進行評價，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，從我院信息系統(tǒng)中調(diào)取2021年內(nèi)分泌科第一診斷為T2DM的875例住院患者病歷，用隨機數(shù)字表法從中抽取100例。納入標準：第一診斷為T2DM；醫(yī)囑中使用抗糖尿病藥。排除標準：合并感染及急性并發(fā)癥者；合并腫瘤等惡性疾病者；病歷不完整者。

1.2 方法

收集T2DM住院患者的性別、年齡、住院時間(d)、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病病程，入院和出院時的空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，以及醫(yī)囑中的藥物名稱、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次和用藥起止日期等資料，判斷并統(tǒng)計出聯(lián)合治療方案。依據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》和《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》等規(guī)范和指南共識、抗糖尿病藥的藥品說明書等，結(jié)合患者基本信息及病情，分析抗糖尿病藥的使用特點及使用合理性。

1.3 血糖達標標準

根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[3]，患者空腹血糖為4.4～7.0 mmol/L，餐后血糖<10 mmol/L，HbA1c<7.0%，視為達標。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基本信息

100例T2DM住院患者中，男性患者66例，女性患者34例，男性多于女性；>45歲的患者占85%，以中老年患者為主；超重和肥胖患者占53%；糖尿病病程>10年的患者占62%；入院HbA1c≥7%的患者占85%；住院時間多為7～14 d(占76%)，見表1。

表1 100例T2DM住院患者的基本信息Tab 1 General information of 100 inpatients with T2DM

2.2 抗糖尿病藥使用情況

2.2.1 藥品使用頻率：對100例患者使用的26種抗糖尿病藥的使用頻次進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)使用頻次較高的藥品為阿卡波糖片、鹽酸二甲雙胍片、門冬胰島素注射液和達格列凈片。使用頻率排序居前10位的抗糖尿病藥見表2。

表2 100例T2DM住院患者使用頻率排序居前10位的抗糖尿病藥Tab 2 The top 10 antidiabetic drugs ranked by frequency of application in 100 inpatients with T2DM

2.2.2 聯(lián)合用藥情況：患者的用藥方案包括單一用藥、二聯(lián)用藥和三聯(lián)用藥等6大類；以三聯(lián)用藥和四聯(lián)用藥為主，多為以胰島素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，如胰島素+AGI+DPP-4i、胰島素+AGI+雙胍類藥物、胰島素+AGI+雙胍類藥物+SGLT2i以及胰島素+AGI+雙胍類藥物+GLP-1RA，見表3。

2.3 用藥合理性

100例患者中，9例存在不合理用藥，主要為聯(lián)合用藥不合理、用藥頻次和用藥劑量不合理，見表4。

表4 100例T2DM住院患者抗糖尿病藥不合理應(yīng)用情況Tab 4 Irrational application of antidiabetic drugs in 100 inpatients with T2DM

2.4 用藥有效性

患者出院時的血糖水平較入院時明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5；并非所有患者出院時血糖均達標，血糖達標率見表6。

表5 100例T2DM患者入院與出院時血糖水平比較Tab 5 Comparison of blood glucose levels of the 100 inpatients with T2DM between admission and discharge mmol/L)

表6 100例T2DM住院患者的血糖達標率Tab 6 Compliance rate of blood glucose in 100 inpatients with T2DM

3 討論

隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，尤其是T2DM。目前，臨床上常用的抗糖尿病藥種類復(fù)雜，有7類口服降糖藥和2類注射類抗糖尿病藥。三級甲等醫(yī)院收治的T2DM患者多為中老年患者，糖尿病病程長，且多有并發(fā)癥及血壓異常、血脂異常等合并癥，因此，應(yīng)選擇合理的降糖治療方案，以保證血糖盡快達標，減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

3.1 藥物選擇的傾向性分析

表2數(shù)據(jù)顯示，阿卡波糖片、鹽酸二甲雙胍片、門冬胰島素注射液和達格列凈片的使用頻率居前4位。(1)阿卡波糖屬于AGI，通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，尤其適合以米、面食為主的我國人群，因此，其在我院使用頻率居首位是合理的。(2)《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[3]指出，生活方式干預(yù)和二甲雙胍為T2DM患者高血糖的一線治療；若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的藥物治療方案中。二甲雙胍不僅具有良好的降糖作用和優(yōu)越的費效比，還具有減重、心血管方面的獲益；由于其主要通過減少肝臟葡萄糖的生成、抑制葡萄糖的腸道吸收和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，故其單獨使用并不增加低血糖風(fēng)險。二甲雙胍使用頻率較高與其自身的優(yōu)勢及在指南中的地位一致。(3)SGLT2i作為新型口服降糖藥，近年來備受關(guān)注。SGLT2表達于近端腎小管中，負責(zé)腎小管濾過的大部分葡萄糖的重吸收。SGLT2i通過抑制SGLT2，減少原尿中葡萄糖在腎臟中重吸收回血液，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄而降低血糖。研究結(jié)果表明，SGLT2i除降糖作用外，還有減重減脂、保護心臟及腎臟的作用，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準其用于心力衰竭成人患者。達格列凈于2017年在國內(nèi)上市，是我國首個上市的SGLT2i[4]。由于上市早于其他SGLT2i，達格列凈具有更多的臨床證據(jù)。文獻報道，達格列凈的腎臟保護作用優(yōu)于恩格列凈和卡格列凈，其臨床使用頻率逐漸增大[5-7]。我院達格列凈片的使用頻率居第4位，在口服降糖藥中僅次于阿卡波糖片和鹽酸二甲雙胍片，與其多方面的獲益作用有關(guān)，也符合指南及文獻的推薦。經(jīng)典藥物阿卡波糖片和鹽酸二甲雙胍片由于獨特的優(yōu)勢，其使用頻率仍居前列，與文獻報道一致[8-9]。達格列凈片作為新型口服降糖藥，由于多方面獲益深受我院醫(yī)師重視，其使用頻率居前列，與文獻報道的非三級甲等醫(yī)院無SGLT2i或某些三級醫(yī)院該品種使用頻率靠后不一致[10-11]。這體現(xiàn)出我院抗糖尿病藥品種配備齊全，也反映出患者病情復(fù)雜。對于使用達格列凈的患者，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)注意監(jiān)測泌尿道、生殖道感染方面的不良反應(yīng)，囑咐患者適量飲水，保持小便通暢，減少感染的發(fā)生[4]。(4)門冬胰島素作為速效胰島素類似物，與短效人胰島素相比，起效時間快，峰值時間和作用時間短，在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險方面具有明顯的優(yōu)勢；持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)或餐時+基礎(chǔ)胰島素注射是符合胰島素生理分泌模式的治療方案，在控制血糖達標和避免低血糖風(fēng)險方面具有很大的優(yōu)勢[12]。通過病例統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，我院住院T2DM患者多為糖尿病病程>10年的患者，入院時HbA1c水平高，血糖控制差，因此，入院多采用CSII胰島素強化治療方案，作為具有療效安全優(yōu)勢的門冬胰島素則為首選用藥，導(dǎo)致其使用頻率在我院注射類抗糖尿病藥中居第1位。

3.2 聯(lián)合用藥的合理性分析

由表3可見，三聯(lián)用藥和四聯(lián)用藥較多，聯(lián)合用藥多以胰島素為基礎(chǔ)，聯(lián)合作用機制不同的口服降糖藥或GLP-1RA；具體分析發(fā)現(xiàn)多為短期胰島素強化治療方案與非胰島素類抗糖尿病藥的聯(lián)合應(yīng)用，病例數(shù)最多的聯(lián)合方案為胰島素+AGI+DPP-4i，其次為胰島素+AGI+雙胍類藥物+SGLT2i?！吨袊?型糖尿病防治指南(2020年版)》[3]推薦，二聯(lián)治療3個月不達標應(yīng)啟動三聯(lián)方案，三聯(lián)治療血糖仍不達標應(yīng)將治療方案調(diào)整為多次胰島素治療。有臨床研究結(jié)果提示，胰島素強化治療期間聯(lián)合二甲雙胍、SGLT2i、阿卡波糖和GLP-1RA等治療均可以改善采用胰島素強化治療患者的血糖控制和血糖波動水平，并可能減少胰島素用量[13-16]。由于我院住院患者多為病程>10年的中老年患者，入院血糖控制不佳(HbA1c>7%)，多伴有慢性并發(fā)癥及合并癥，并且受到醫(yī)院質(zhì)量控制目標限制，大多數(shù)患者住院時間<14 d，且患者急于將血糖降至目標范圍，因此，我院住院T2DM患者采用胰島素強化治療聯(lián)合作用機制不同的口服降糖藥或GLP-1RA的方案符合患者的病情需要，也與指南及文獻的推薦一致。臨床藥師提示，胰島素強化治療聯(lián)合多種口服降糖藥或GLP-1RA時，應(yīng)密切監(jiān)測血糖，防止低血糖的發(fā)生。

本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，5例患者聯(lián)合用藥不合理(見表4)，其中2例為胰島素強化治療方案聯(lián)合磺酰脲類藥物，3例為GLP-1RA聯(lián)合DPP-4i?！?型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識(2021年版)》[12]指出，短期胰島素強化治療期間應(yīng)停用胰島素促泌劑。我院采用較多的CSII胰島素強化治療方案最接近患者的生理胰島素分泌模式，但是，若胰島素劑量不適宜，可導(dǎo)致低血糖。胰島素促泌劑包括磺酰脲類和格列奈類藥物，通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，常見的不良反應(yīng)為低血糖和體重增加，與胰島素強化治療的不良反應(yīng)一致，因此，短期胰島素強化治療期間聯(lián)合應(yīng)用胰島素促泌劑易致低血糖，屬于不合理的聯(lián)合用藥，臨床醫(yī)師應(yīng)予以注意。DPP-4i通過抑制DPP-4進而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高。GLP-1RA通過激活GLP-1R以葡萄糖濃度依賴性的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌。DPP-4i和GLP-1RA的體內(nèi)作用靶點一致，兩者藥理作用相同，故不應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用。有文獻報道，GLP-1RA聯(lián)合DPP-4i不會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，也不具有成本效益，因此，并不推薦聯(lián)合應(yīng)用腸促胰素類藥物治療[17]。臨床醫(yī)師應(yīng)予以注意。

3.3 用法與用量的合理性分析

表4顯示，不合理用藥還包括用藥劑量、用藥頻次不合理。(1)1例患者醫(yī)囑開具恩格列凈片5 mg，1日1次，用藥劑量偏小。恩格列凈為SGLT2i，其藥品說明書中的推薦劑量為早晨10 mg，1日1次；對該藥耐受的患者，劑量可以增至25 mg；肝損害患者不需要調(diào)整劑量，估算腎小球濾過率(eGFR)<45 mL/(min·1.73 m2)的患者不應(yīng)使用該藥，eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)的患者不需要調(diào)整劑量。查閱病歷發(fā)現(xiàn)，該患者的eGFR為100 mL/(min·1.73 m2)，因此，該患者可以應(yīng)用恩格列凈片并且不需要調(diào)整劑量，醫(yī)囑開具5 mg，1日1次，用藥劑量偏小，影響藥物療效。(2)格列美脲片為磺酰脲類胰島素促泌劑，其藥品說明書提示1日1次服用即可，有醫(yī)囑開具2 mg，1日2次，用藥頻次不符合藥品說明書要求，同時會影響患者依從性。(3)1例患者醫(yī)囑開具鹽酸二甲雙胍片500 mg，1日1次，查閱病例發(fā)現(xiàn)，該患者為65歲男性T2DM患者，伴有多個并發(fā)癥(糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病周圍血管病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變)，eGFR為108 mL/(min·1.73 m2)，采用門冬胰島素注射液+德谷胰島素注射液強化治療，聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖片+鹽酸二甲雙胍片。鹽酸二甲雙胍片的藥品說明書中指出，與胰島素聯(lián)合使用，該藥起始劑量應(yīng)為500 mg，1日1次，1周后增加500 mg，此后可以每周增加500 mg，直到達到滿意的血糖控制?！抖纂p胍臨床應(yīng)用專家共識(2018年版)》[18]指出，二甲雙胍起效的最小劑量為500 mg/d，最佳有效劑量為2 000 mg/d，成人最大推薦劑量為2 550 mg/d；二甲雙胍的療效具有劑量依賴效應(yīng)；在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(A級推薦)；eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)的患者無需調(diào)整劑量(B級推薦)。查閱病歷發(fā)現(xiàn)，該患者胰島素強化治療聯(lián)合二甲雙胍已經(jīng)超過1周，且并未發(fā)現(xiàn)有二甲雙胍相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，且eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)，因此，該患者的二甲雙胍并未達到最佳有效劑量，500 mg、1日1次的維持日劑量偏小，會影響二甲雙胍的療效，臨床醫(yī)師應(yīng)予以注意。

3.4 用藥方案的有效性分析

由表5—6可見，患者出院時空腹血糖和餐后血糖水平均較入院時顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但血糖達標率僅約60%，與文獻報道的目前我國T2DM患者血糖達標率低一致[2]。我院患者多采用胰島素強化降糖方案，但是部分患者血糖仍未達標，其原因可能為：(1)采用的血糖達標標準單一，本研究中部分患者可能適用于更寬松的血糖控制目標；(2)住院時間短，本研究中98%的患者住院時間<14 d，而血糖平穩(wěn)達標是一個緩慢的過程；(3)HbA1c水平反映近3個月的血糖控制情況，短期內(nèi)很難達標。多項研究結(jié)果顯示，HbA1c水平與患者并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)[19-20]。為了更好地預(yù)防和治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，控制血糖達標至關(guān)重要。臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)囑咐患者定期于門診復(fù)查血糖和HbA1c水平，根據(jù)血糖控制情況及時調(diào)整降糖方案，盡快使血糖達標，以提高葡萄糖目標范圍內(nèi)時間(TIR)，控制TIR>70%[21]。

綜上所述，我院抗糖尿病藥品種齊全，T2DM患者抗糖尿病藥的應(yīng)用基本合理且藥物治療有效；經(jīng)典口服降糖藥阿卡波糖和二甲雙胍，以及新型口服降糖藥SGLT2i中的達格列凈使用頻率高；聯(lián)合用藥現(xiàn)象普遍，用藥方案以胰島素強化治療聯(lián)合作用機制不同的口服降糖藥或GLP-1RA為主，應(yīng)密切監(jiān)測血糖，防止低血糖發(fā)生。部分患者存在用法與用量、聯(lián)合用藥不適宜現(xiàn)象，臨床醫(yī)師應(yīng)予以注意。此外，并非所有患者出院時血糖都達標，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)告知出院患者定期于門診復(fù)查，積極控制血糖達標，以減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高生活質(zhì)量。