劉冬苗，李楊，魯文茹，謝聰*（.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 5055；2.深圳市龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 585）

世界衛(wèi)生組織癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，占比11.7%，其發(fā)病率和病死率在女性惡性腫瘤中均列榜首。妊娠相關(guān)乳腺癌（pregnancy assisted breast cancer，PABC）是乳腺癌的特殊類型，包括妊娠期間確診的乳腺癌即妊娠期乳腺癌（breast cancer in pregnancy，BCP）及產(chǎn)后1年內(nèi)確診的乳腺癌，約占所有乳腺癌患者的0.2%～3.8%。對于腫塊較大（＞5 cm）、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有保乳意愿但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳等患者可實施新輔助化療，目的在于通過全身化療使腫瘤縮小，為后續(xù)手術(shù)或放療創(chuàng)造有利的條件。由于妊娠的特殊性，目前對于妊娠期行新輔助化療的報道較少。對于BCP患者，臨床上醫(yī)師既要考慮患者因素，如臨床獲益和耐受程度，也要兼顧胎兒安全，如化療藥物暴露是否會增加胎兒致畸、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)等風(fēng)險，診療難度明顯增大。本文報道了1例妊娠18周初診斷為乳腺癌的患者在接受了5個周期新輔助化療后，在妊娠35周順利行剖宮產(chǎn)一活嬰的病例。臨床藥師從循證學(xué)出發(fā)，查閱大量資料，對其化療方案、藥物劑型、藥物劑量、輔助用藥等進(jìn)行深度分析討論，并密切關(guān)注患者妊娠情況，監(jiān)護(hù)藥物對母體及胎兒的不良反應(yīng)，為該類患者的臨床決策提供了參考依據(jù)。

1 病例概況

患者，女，30歲，身高155 cm，體質(zhì)量58 kg，體質(zhì)量指數(shù)24.1 kg·m，體表面積1.59 m，以“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房腫塊6月余，妊娠18周，確診左側(cè)乳腺癌7 d”主訴入院?；颊?020年12月無意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房外上限腫塊，外院行左側(cè)乳腺穿刺活檢，未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。2021年1月患者妊娠。2021年5月患者自覺腫塊進(jìn)行性增大，外院行左側(cè)乳腺及左腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，病理示浸潤性導(dǎo)管癌，淋巴結(jié)見腫瘤組織。2021年6月患者就診于本院。入院體格檢查：兩側(cè)乳房不對稱，左乳外上限腫塊，直徑約9 cm，皮膚紅腫，皮溫高；左腋窩淋巴結(jié)腫大，大小約2.5 cm×1.5 cm。于本院再行左側(cè)乳腺腫塊及左腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，經(jīng)病理學(xué)會診后確診為左乳浸潤性導(dǎo)管癌，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果顯示：雌激素受體（ER）（弱＋，約3%）、孕激素受體（PR）（弱＋，約2%）、HER-2（0）、Ki-67（＋80%）。心臟彩超及心電圖無異常，Barthel指數(shù)100分。產(chǎn)科超聲：孕18周。否認(rèn)家族性遺傳病史，否認(rèn)家族性腫瘤病史。否認(rèn)食物藥物過敏史及煙酒史。

經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會診后，于患者妊娠19周予TAC（紫杉類＋蒽環(huán)類＋環(huán)磷酰胺）方案化療，具體藥物見表1。

表1 患者所用具體藥物
Tab 1 Specific medicine used by the patient

化療周期（Q3W） 所用藥物及劑量 給藥途徑 妊娠期用藥安全D1 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）300 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注 孕婦慎用D1 鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液40 mg＋5%葡萄糖注射液250 mL 靜脈滴注 孕婦慎用D1 注射用環(huán)磷酰胺0.8 g＋0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注 孕婦慎用D1 鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg＋0.9%氯化鈉注射液20 mL 靜脈推注 可能安全D1 地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈推注 可能有害D1～2 地塞米松片3.75 mg 口服 可能有害D1～2 艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg 口服 可能有害D1～2 注射用還原型谷胱甘肽1 g＋0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注 無D1 美司鈉注射液0.4 g＋0.9%氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注 可能安全D2 聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液6 mg 皮下注射 無

期間患者未訴特殊不適，出院后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常?；颊哂谌焉?2周、25周、28周、31周按期復(fù)查心臟彩超及胎兒二級產(chǎn)科彩超，均無異常，遂按原方案進(jìn)行第2～5周期化療，在完成第5周期化療出院后，患者偶感咳嗽、胸悶，無發(fā)熱，返院完成相關(guān)檢驗檢查，腫瘤科醫(yī)師綜合呼吸科及產(chǎn)科意見，暫?；?，予頭孢呋辛抗感染治療并擇期行剖宮產(chǎn)手術(shù)。最終患者在妊娠35周行剖宮產(chǎn)一活嬰，胎兒Apgar評分9～10分，一般情況好。

2 分析

2.1 化療指征判斷

患者入院時妊娠18周，屬于妊娠中期，左乳浸潤性導(dǎo)管癌診斷明確。根據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及現(xiàn)有的影像學(xué)檢查，分期為局部晚期，但不能排除有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期），乳腺外科評估不適宜手術(shù)治療，腫瘤科評估具有術(shù)前新輔助化療適應(yīng)證。患者為首次妊娠，有強(qiáng)烈生育意愿，治療目標(biāo)為盡可能地控制腫瘤病情，同時盡量減少胎兒損傷。臨床藥師查閱相關(guān)指南和共識：專家組建議孕周＜13周的BCP患者考慮終止妊娠，而對于孕13周～34周的BCP患者可根據(jù)病情實施手術(shù)或化療，胎兒重要器官的發(fā)育在妊娠中晚期基本已經(jīng)完成，此時進(jìn)行細(xì)胞毒藥物治療不會增加先天性畸形的發(fā)生率，考慮骨髓抑制可能增加分娩后母親及新生兒的感染和出血風(fēng)險，最后一個化療周期和分娩之間應(yīng)留出3周的時間窗。

2.2 化療方案選擇

對于“HER-2 陰性乳腺癌術(shù)前化療”，指南推薦蒽環(huán)聯(lián)合紫杉方案：TAC（1A），AT（2A）。蒽環(huán)類對于BCP患者具有相對充足的循證學(xué)依據(jù)，紫杉醇獲得歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）推薦，而環(huán)磷酰胺早期使用致畸率為18%，中晚期使用致畸率為1%。該患者心臟彩超及心電圖均顯示其左心功能正常，既往無心血管疾病史，家族無心臟病史，無使用蒽環(huán)類藥物禁忌，醫(yī)師和臨床藥師充分告知患者妊娠期間接受抗腫瘤治療可能存在的風(fēng)險后，確定采用TAC方案。

2.3 化療藥物劑型選擇

白蛋白結(jié)合型紫杉醇及阿霉素脂質(zhì)體用于乳腺癌新輔助化療有較多的循證學(xué)證據(jù)。在國外開展的兩項研究表明阿霉素脂質(zhì)體用于局部晚期乳腺癌新輔助化療有效，我國一項對比研究也表明阿霉素脂質(zhì)體與表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的療效相當(dāng)且毒性較小?；谶@些研究，我國有專家共識闡述阿霉素脂質(zhì)體作為新輔助化療的短期應(yīng)用可取，其在早期乳腺癌的應(yīng)用也將越來越明確。而白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于乳腺癌新輔助治療已獲得指南推薦，雖然其周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較高，但毒性具劑量依賴性，若治療期間患者出現(xiàn)不可耐受的周圍神經(jīng)毒性，可根據(jù)《紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變規(guī)范化管理專家共識》進(jìn)行調(diào)整劑量等干預(yù)措施，且有研究表明劑量下調(diào)可降低毒性而不會影響病理學(xué)完全緩解（pCR）率。

對于新型制劑用于BCP患者，沒有指南或共識給出明確的意見。醫(yī)師傾向于使用循證學(xué)依據(jù)較多的溶液型制劑，但有研究顯示新輔助治療中白蛋白結(jié)合型紫杉醇比溶液型紫杉醇有更高的pCR率，尤其是對三陰性乳腺癌患者。阿霉素脂質(zhì)體是將阿霉素包封于聚乙二醇化脂質(zhì)體中的制劑，具有靶向性、緩釋作用、良好的組織相容性及低心臟毒性等優(yōu)點。鑒于白蛋白結(jié)合型紫杉醇及阿霉素脂質(zhì)體這兩種新型制劑上市時間相對較短，暫未找到其用于BCP患者的相關(guān)報道。阿霉素及紫杉醇均為P-糖蛋白（P-gp）底物，胎盤中P-gp通常高表達(dá)，游離的阿霉素及紫杉醇具有高蛋白結(jié)合力，可受到P-gp外排。有離體雙灌注人胎盤子葉模型實驗比較了三種紫杉醇制劑Taxol（溶液型）、Abraxane（白蛋白結(jié)合型）和Genexol-PM（聚合物膠束）進(jìn)入胎兒循環(huán)的速率，以及在胎盤中的累積程度，結(jié)果表明僅在用Genexol-PM灌注時胎盤有更高的紫杉醇吸收，而用Abraxane灌注的紫杉醇吸收與Taxol相當(dāng)。有實驗比較溶液型阿霉素及其兩種脂質(zhì)體制劑（pH敏感型[L-DOX]和聚乙二醇化型[PLDOX]）在人胎盤絨毛膜癌細(xì)胞中的細(xì)胞攝取和毒性，結(jié)果表明PL-DOX的毒性明顯低于其他制劑，且在整個灌注過程中基本保持在母體循環(huán)中。PLDOX在表面形成空間屏障并阻礙其與細(xì)胞表面分子的非特異性相互作用，以及隨后的內(nèi)吞作用，使其具有更低的胎盤透過率。

基于以上研究，臨床藥師建議使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇及阿霉素脂質(zhì)體，最終，醫(yī)師采納臨床藥師建議，化療方案使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇和阿霉素脂質(zhì)體。

2.4 化療藥物劑量確定

3周方案的新輔助化療研究中白蛋白結(jié)合型紫杉醇以260 mg·m給藥，阿霉素脂質(zhì)體以35 mg·m給藥，指南推薦環(huán)磷酰胺以500 mg·m給藥。醫(yī)師傾向于對妊娠患者實施初始劑量減少作為胎兒保護(hù)措施，臨床藥師意識到妊娠期間，患者的表觀分布容積、細(xì)胞色素酶P450酶活性、血漿白蛋白濃度、血漿容量等都會發(fā)生變化，不應(yīng)該事先減少劑量。研究顯示娠娠期間阿霉素的濃度-時間曲線下面積（

AUC

）降低了5.2%，阿霉素暴露量下降可能獲得更低的心臟毒性風(fēng)險，但隨著孕周的增加，胎兒逐漸發(fā)育，氧耗逐漸增加，相應(yīng)加重心肺負(fù)荷，這是否會抵消妊娠期間阿霉素暴露量下降帶來的心臟獲益未知。而對于紫杉醇，娠娠期間

AUC

下降達(dá)27.4%，而血藥濃度超過閾值的時間降低了10.9%，峰濃度（

C

）降低了36.8%。紫杉醇的藥代動力學(xué)行為是非線性的，有文獻(xiàn)認(rèn)為其藥代動力學(xué)參數(shù)的變化可能不會改變療效，而是對不良反應(yīng)有影響，較低的

C

和

AUC

意味著妊娠人群與未妊娠人群相比毒性風(fēng)險更低，但這是否會轉(zhuǎn)化為療效下降尚不清楚。最終醫(yī)師權(quán)衡獲益與風(fēng)險，選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇以185 mg·m給藥，阿霉素脂質(zhì)體以25 mg·m給藥，環(huán)磷酰胺以500 mg·m給藥。

2.5 輔助用藥選擇

惡心、嘔吐是化療藥物常見的不良反應(yīng)。根據(jù)指南，含蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺的化療方案具有高致吐風(fēng)險，發(fā)生惡心嘔吐的概率＞90%，可選NK-1受體拮抗劑＋5-HT3受體拮抗劑＋地塞米松±奧氮平作為預(yù)防方案。上市后有阿瑞匹坦與異環(huán)磷酰胺合用出現(xiàn)了神經(jīng)毒性的報道，環(huán)磷酰胺為異環(huán)磷酰胺的同分異構(gòu)體，不確定阿瑞匹坦與其是否存在相互作用，在獲得更多安全性數(shù)據(jù)之前，臨床藥師不推薦使用這類藥物。5-HT3受體拮抗劑已被廣泛用于妊娠導(dǎo)致的惡心和嘔吐。對于必須接受醫(yī)源性早產(chǎn)的胎兒，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松可促胎肺成熟，提升新生兒Apgar評分，最終醫(yī)師選擇5-HT3受體拮抗劑＋地塞米松作為止吐方案。臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，與1代相比，2代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合能力更強(qiáng)，預(yù)防化療所致急性惡心嘔吐的療效更好。醫(yī)師接納臨床藥師建議，選用帕洛諾司瓊。

還原型谷胱甘肽是谷胱甘肽主要的活性狀態(tài)，能與親電子基與自由基等有害物質(zhì)結(jié)合，從而產(chǎn)生解毒和保護(hù)細(xì)胞的作用。在一項還原型谷胱甘肽治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的效果觀察研究中，研究組早產(chǎn)、羊水污染、新生兒Apgar≤7分發(fā)生率均顯著低于對照組，表明孕期使用還原型谷胱甘肽是安全的。美司鈉具有巰基可與環(huán)磷酰胺有毒代謝物丙烯醛結(jié)合形成無毒的化合物，也可與4-OH-環(huán)磷酰胺和4-OH-異環(huán)磷酰胺結(jié)合，從而避免膀胱炎的發(fā)生，靜脈使用后，僅少量藥物以硫化物的形式存在于全身血液循環(huán)中，故臨床藥師認(rèn)為其在妊娠期使用是安全的。另外一項質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對孕婦體外子宮肌層的松弛作用的研究表明PPI會減少子宮肌層平滑肌的自發(fā)收縮，因此臨床藥師建議分娩前3周停止使用艾司奧美拉唑?；熯M(jìn)行到第4周期時醫(yī)師咨詢臨床藥師是否可以使用右雷佐生作為預(yù)防蒽環(huán)類心臟毒性的藥物。右雷佐生有潛在遺傳毒性，2014年英國藥品與保健品管理局（MHRA）警示右雷佐生的使用限制：乳腺癌患者在開始使用右雷佐生前，應(yīng)已累積接受至少300 mg·m阿霉素的劑量，該患者整個新輔助治療期間接受阿霉素的劑量不會超過此劑量，因此藥師不推薦患者此階段使用右雷佐生。

患者每個化療周期結(jié)束24 h后均預(yù)防性皮下注射聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（PEG-rhG-GSF）。盡管粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）在妊娠期間的有效性和安全性尚未確立，但有研究稱G-CSF的使用不會影響新生兒的結(jié)局，且有共識指出對于接受粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）高?；煼桨傅幕颊咄扑]預(yù)防性使用G-CSF，而患者所使用的TAC方案，為常見的可引發(fā)高FN發(fā)生風(fēng)險的化療方案，可使用PEGrhG-GSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。臨床藥師和醫(yī)師認(rèn)為該患者使用G-CSF潛在獲益大于對胎兒的潛在危險，予以使用。

3 小結(jié)

隨著乳腺癌的高發(fā)，BCP發(fā)病率也隨之增加，與分娩后再對病情進(jìn)行評估和治療相比，妊娠期間接受任何有效干預(yù)都顯示出總體生存率提高的趨勢，因此妊娠期接受細(xì)胞毒藥物治療也越來越常見。阿霉素脂質(zhì)體及白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于乳腺癌新輔助治療已多有研究，但用于BCP患者的新輔助化療鮮有報道。雖有證據(jù)證明在妊娠中晚期使用化療藥物相對安全，但妊娠期接受化療仍有風(fēng)險，如可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩以及不得不接受醫(yī)源性早產(chǎn)導(dǎo)致胎兒出生體重過輕等問題，故化療期間需密切監(jiān)測母親及胎兒各項指標(biāo)，臨床藥師要對不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)異常及時處理，以減少不良事件的發(fā)生。

在本例患者的新輔助治療過程中，臨床藥師查詢國內(nèi)外指南共識及相關(guān)文獻(xiàn)，參與治療方案的制訂，對使用中的藥物實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)并記錄用藥日志，積極與患者溝通，對患者進(jìn)行用藥教育，以保證患者用藥安全，并從循證學(xué)方面對患者實施化療的指征、方案、劑型、劑量以及輔助用藥進(jìn)行分析討論。BCP的治療難點在于必須兼顧患者治療的有效性及胎兒的安全性，隨著藥物納米制劑載體的問世，化療過程中藥物的選擇尤為關(guān)鍵，需要臨床藥師積極參與，為臨床醫(yī)師提供建議，實施個體化治療。特殊人群如兒童、老人、妊娠婦女等是臨床藥師在臨床工作中需要重點監(jiān)護(hù)的對象，臨床藥師須不斷學(xué)習(xí)，與時俱進(jìn)，不斷提高自身業(yè)務(wù)水平，才能在多學(xué)科診療中發(fā)揮作用，為患者提供更全面的藥學(xué)服務(wù)。