楊惠芳，王占奎

1 病例介紹

患者，女，30歲，因“面部紅斑14年，右下肢不自主震顫20 d”于2021年5月6日入院。患者14年前無明顯誘因出現(xiàn)面部紅斑，伴脫發(fā)、右下肢疼痛，對光略敏感，于外院診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、狼瘡性腎炎”，給予“激素、羥氯喹”(具體用量不詳)治療，好轉出院。后患者自訴長期服用“激素”，間斷服用免疫抑制劑治療，病情控制尚可。20 d前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢不自主抖動，呈靜止性震顫，伴咳嗽、咳痰(少量黃白痰)，偶伴輕度胸悶，考慮“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腦病”收治入院。既往肝硬化病史14年，否認其他家族遺傳病史。查體：雙手可見姿勢性震顫，右下肢可見靜止性震顫，余未見明顯異常。實驗室檢查示：補體C3 0.481 g/L，補體C4 0.085 g/L，紅細胞計數(shù)3.77×10/L，血小板計數(shù)96×10/L；γ-谷氨酰轉肽酶88.00 U/L，總蛋白43.90 g/L，白蛋白24.80 g/L，球蛋白19.10 g/L，前白蛋白187.10 mg/L，其余檢測未見明顯異常。顱腦MRI檢查示：兩側基底節(jié)、丘腦區(qū)異常信號，考慮腦病改變(見圖1)?？紤]特發(fā)性震顫，不排除肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)。追查血漿氨82.0 μmol/L，銅藍蛋白<0.101 g/L，鈣2.08 mmol/L，無機磷0.80 mmol/L，鈣磷濃度積1.66 mmol/L，銅3.58 μmol/L。肝膽胰脾腎彩超示：肝硬化，脾大，肝內(nèi)多發(fā)偏強回聲結節(jié)，門靜脈流速減低。眼科裂隙燈檢查示：雙眼角膜(Kayser-Fleischer,K-F)環(huán)體征陽性(見圖2)。綜合檢查結果：患者確診為SLE合并HLD。給予甲潑尼龍16 mg/d，他克莫司2 mg/d，羥氯喹200 mg/d控制SLE；葡萄糖酸鋅/硫酸鋅150 mg/d(以鋅元素計)分3次口服治療HLD，并給予補鈣、抑酸、護胃等對癥治療?；颊卟∏楹棉D出院。

兩側基底節(jié)、丘腦區(qū)見對稱性長T1信號、長T2信號、T2 FLAIR序列呈高信號

圖1 患者顱腦MRI檢查所見

角膜K-F環(huán)體征陽性

圖2 患者眼科裂隙燈檢查所見

2 討論

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HLD又被稱為威爾遜病，是一種以銅代謝異常為特點的常染色體隱性遺傳性疾病。其臨床表現(xiàn)多樣，起病隱匿，多數(shù)呈慢性病程。SLE是一種全身多系統(tǒng)性彌漫性結締組織病，可累及多個器官，臨床表現(xiàn)復雜。SLE合并HLD臨床較為罕見，容易誤診、漏診。

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HLD由Wilson于1912年報道。據(jù)統(tǒng)計，該病在全球患病率為1/30 000～1/10 000，為臨床罕見病，發(fā)病無明顯性別差異。據(jù)國內(nèi)2次流行病學調查研究顯示，我國的患病率約為5.87/100 000。相關研究已證實其發(fā)病主要與銅離子轉運ATP酶β肽(ATP7B)基因突變有關，發(fā)病機制為銅離子轉運ATP酶功能缺陷導致銅排泄障礙在體內(nèi)大量蓄積，沉積在內(nèi)臟、關節(jié)等部位，臨床表現(xiàn)為進行性加重的肝功能損傷、精神異常、角膜K-F環(huán)及肌肉關節(jié)癥狀等。其中神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括震顫、運動遲緩、肌強直、肌張力障礙、舞蹈癥、構音障礙和吞咽困難等，震顫是該病最常見的癥狀之一。神經(jīng)受累在顱腦MRI檢查中通常以兩側豆狀核對稱性T2WI高信號，T1WI低信號表現(xiàn)為主。徐敏濤等進行影像分析后發(fā)現(xiàn)常見累及部位有豆狀核、中腦、腦橋、丘腦、外囊、內(nèi)囊后肢、尾狀核頭及小腦腳。有文獻報道沒有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者很可能被誤診，而角膜K-F環(huán)是該病最具特征性表現(xiàn)，當出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后，患者在疾病診斷時都存在角膜K-F環(huán)。

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本例患者為年輕女性，14年前已在院外診斷為SLE，今以右下肢不自主震顫為主訴就診。因此，首先考慮是否為原發(fā)疾病累及顱腦導致狼瘡腦病，但狼瘡腦病常見的臨床表現(xiàn)有頭痛、焦慮抑郁、認知障礙、癲癇、腦血管病、精神失常和其他少見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。顱腦MRI多無特異性表現(xiàn)。一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，40%的狼瘡腦病患者MRI檢查是正常的，60%常見于額葉和枕葉區(qū)的微血管病變。本例患者既往病情控制良好，SLE相關血清學指標未見明顯異常，提示并非原發(fā)病病情活動，可排除狼瘡腦病?；颊唢B腦MRI表現(xiàn)為兩側基底節(jié)、丘腦區(qū)異常信號，符合HLD的影像學特征。另外，患者有肝硬化病史14年，SLE肝臟受累多表現(xiàn)為肝酶異常，通常繼發(fā)于藥物肝損害、脂肪肝以及慢性病毒感染等，也可見于狼瘡性肝炎，但本患者診斷為SLE和肝硬化，并不符合SLE肝臟受累的特點。Ferenci等納入1 357例HLD患者研究發(fā)現(xiàn)，58%的成人患者在診斷時已經(jīng)患有肝硬化。故筆者推斷本例患者以肝損害為首發(fā)癥狀，但當時誤診為肝硬化。由于肝病表現(xiàn)沒有特異性，加上對該病的認識不夠，臨床易誤診為原發(fā)性肝疾病。同時本例眼部角膜K-F環(huán)體征陽性，符合HLD典型三聯(lián)征(錐體外系癥狀、肝功能損傷、眼部體征)，結合銅藍蛋白降低最終診斷為HLD。

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HLD的治療原則為減少金屬銅攝入，促進排銅。飲食中適當限制銅攝入，但也有研究表明并未有充分證據(jù)證實限銅飲食對患者帶來的獲益。常用的治療藥物包括銅螯合劑和抑制銅吸收劑，銅螯合劑包括青霉胺、二巰基丙醇、二巰基丙磺酸鹽和曲恩汀等，抑制銅吸收主要是口服鋅制劑，四硫代鉬酸鹽既能螯合銅，同時也能抑制銅的吸收。青霉胺是治療HLD的首選藥物，但在20世紀時有報道發(fā)現(xiàn)該藥可誘發(fā)藥物性狼瘡，并且之后也有相關個案報道。本例患者未首選青霉胺治療，以免誘發(fā)SLE的活動。

綜上所述，SLE合并HLD在國內(nèi)外較少報道，其臨床表現(xiàn)復雜多樣，在診療過程中易出現(xiàn)誤診、漏診，臨床醫(yī)師應對此提高警惕，注意鑒別。