腸道微生物參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

田 明， 鄭 丹， 劉春龍

天津市安定醫(yī)院 綜合科，天津 300000

抑郁癥為現(xiàn)代社會(huì)常見疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年發(fā)布數(shù)據(jù)報(bào)告，抑郁癥全球發(fā)病率約為4.4%，且呈逐年上升趨勢(shì)，成為僅次于癌癥的第二大人類殺手。我國抑郁癥的終身患病率6.9%，超過9 500萬人飽受抑郁癥困擾［1］。抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。傳統(tǒng)認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病因素為遺傳因素或環(huán)境因素。最近研究表明，抑郁癥與腸道微生物密切相關(guān)［2］。人體為行走的微生物群落，而腸道微生物數(shù)量最多。生活在宿主腸道中的微生物始終與宿主保持信息交換［3］，腸道微生物的穩(wěn)定狀態(tài)與宿主健康密切相關(guān)。腸道-腦軸（gut-brain axis，GBA）為腸道微生物和大腦之間雙向信號(hào)傳導(dǎo)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道間可以通過GBA進(jìn)行雙向相互作用，影響人的情緒，參與抑郁癥的發(fā)?。?］。GBA整合了腸道與大腦之間的神經(jīng)、激素和免疫信號(hào)，并為腸道微生物區(qū)系及其代謝物進(jìn)入大腦提供了一條潛在的途徑。腸道微生物可以通過改變微生物組成或產(chǎn)生微生物神經(jīng)活性代謝物等機(jī)制調(diào)節(jié)GBA。腸道微生物產(chǎn)生的多巴胺、氨基丁酸等代謝物可直接或間接地向神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送信號(hào)，影響人的行為和情緒［5］。本文就腸道微生物通過GBA影響抑郁癥的發(fā)病機(jī)制予以綜述，并從GBA的角度為預(yù)防抑郁癥提供新思路。

1 健康人群和抑郁癥患者的腸道微生物組成特征

1.1 健康人群腸道微生物組成 對(duì)于新生兒來說，腸道中的大部分微生物群來自母親，其組成多變，受胎齡、環(huán)境暴露、抗生素治療與其他醫(yī)療干預(yù)的影響［6］。新生兒腸道微生物多樣性低，變形桿菌和放線菌相對(duì)占優(yōu)勢(shì)［7］。隨著嬰兒攝入越來越復(fù)雜的飲食底物，腸道微生物區(qū)系的組成和豐度都發(fā)生了變化。到2～3歲時(shí)，嬰兒腸道中發(fā)育出一個(gè)穩(wěn)定的、與成人相似的微生物群。健康成年人的腸道中棲息著大量腸道微生物群。腸道微生物約占人體體質(zhì)量的0.3%，其包含的基因可能為人類基因組的100倍［8］。成人腸道微生物多樣性高，基本上可以分為類桿菌、變形桿菌、放線菌、梭桿菌、韋氏桿菌、螺旋藻等，其中類桿菌與微生物占主導(dǎo)地位。大多數(shù)腸道微生物群是厭氧、兼性厭氧菌，包括類桿菌、大腸桿菌、乳桿菌和少數(shù)需氧細(xì)菌［9］。

1.2 抑郁癥患者腸道微生物分布特征 相比健康人群，抑郁癥患者腸道微生物的多樣性明顯降低。通過分析腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS-D）、抑郁癥患者以及健康人群的糞便微生物樣本發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者和抑郁癥患者的糞便微生物組成相似，但與健康人群相比存在明顯差異［10］。抑郁癥患者與健康對(duì)照組的糞便多樣性比較結(jié)果表明：在菌門水平上，抑郁癥患者類桿菌、變形桿菌和梭菌的豐度均顯著高于健康對(duì)照組，菌落總數(shù)顯著低于健康對(duì)照組；在科水平上，鏈球菌科、黎肯納科、卟啉單胞菌科、腸桿菌科的豐度明顯高于健康對(duì)照組，類桿菌科、反芻球菌科、普氏菌科、乳螺科、白藜蘆科的豐度均明顯低于健康對(duì)照組；在屬水平上，抑郁癥患者普雷沃特氏菌增加，而鏈球菌及魯米諾球菌減少［11-12］。

2 GBA在抑郁癥發(fā)病中的研究進(jìn)展

GBA由一個(gè)雙向通信網(wǎng)絡(luò)組成，該網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控和整合腸道功能，并將它們連接到大腦的認(rèn)知和情感中心。GBA包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、腸內(nèi)分泌與神經(jīng)免疫系統(tǒng)［13］。此外，GBA還整合了腸道和大腦之間的神經(jīng)、激素、免疫信號(hào)和其他因素。腸道微生物區(qū)系通過迷走神經(jīng)通路和免疫系統(tǒng)向大腦發(fā)送信號(hào)，調(diào)節(jié)大腦的功能和活動(dòng)，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)病。腸道微生物是否對(duì)抑郁癥的發(fā)展有直接影響有待深入研究。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物失調(diào)可導(dǎo)致代謝紊亂，神經(jīng)保護(hù)因子的產(chǎn)生減少，對(duì)神經(jīng)元蛋白的免疫反應(yīng)被誤導(dǎo)，提示腸道微生物為抑郁癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素［14］。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)途徑 神經(jīng)遞質(zhì)可分為氨基酸、肽、生物堿和乙酰膽堿。抑郁癥發(fā)病過程中大腦中5-羥色胺顯著降低［15］。腸道微生物可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生影響大腦的情緒，其中雙歧桿菌產(chǎn)生γ-氨基丁酸，部分細(xì)菌可產(chǎn)生血清素［16］。動(dòng)物研究結(jié)果表明，服用含有植物乳桿菌PS128的益生菌可導(dǎo)致小鼠的抗抑郁樣作用以及紋狀體中血清素和多巴胺水平升高。腸道微生物是腸道色氨酸代謝中不可或缺的部分［17］。色氨酸是神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)5-羥色胺生物合成的唯一前體。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，5-羥色胺在調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和遷移，軸突生長、髓鞘形成和突觸形成方面起到重要作用［18］。有研究證實(shí)，腸道微生物色氨酸代謝的改變影響外周色氨酸的利用率及中樞色氨酸水平，進(jìn)而導(dǎo)致中樞5-羥色胺代謝的變化［19］。

2.2 迷走神經(jīng)通路 微生物區(qū)系影響大腦最快、最直接的方式之一是劫持迷走神經(jīng)信號(hào)。迷走神經(jīng)主要將信息從胃腸束傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。特定的腸道微生物如空腸彎曲菌、雷氏乳桿菌等可通過迷走神經(jīng)信號(hào)與大腦溝通［20］。有研究表明，消融腸道相關(guān)的迷走神經(jīng)通訊導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)、焦慮和恐懼相關(guān)行為的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，長期給予鼠李糖乳桿菌和迷走神經(jīng)刺激均可以降低應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇水平，達(dá)到治療抑郁癥的作用［21］。

2.3 代謝途徑 抑郁癥患者腸道類桿菌與健康人群相比顯著減少，而類桿菌具有很強(qiáng)的將碳水化合物代謝酵解為短鏈脂肪酸的能力。食物中的碳水化合物是腸道細(xì)菌的共同底物，在腸道細(xì)菌的作用下，轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，如醋酸、丙酸、丁酸和戊酸等。單鏈脂肪酸參與胃腸生理、免疫功能、宿主代謝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。單鏈脂肪酸可以刺激腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-羥色胺，進(jìn)而影響大腦的情緒。短鏈脂肪酸可激活G蛋白偶聯(lián)受體41和G蛋白偶聯(lián)受體43刺激交感神經(jīng)，參與生成神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的相互作用［22］。相反的，梭狀芽孢桿菌、克雷伯氏菌、副桿菌、梭狀芽孢桿菌、克雷伯氏菌等在抑郁癥患者中減少，這些細(xì)菌以代謝蛋白質(zhì)為主，能夠產(chǎn)生氨、腐胺和苯酚等物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥患者在基線水平攝入蛋白質(zhì)的量和10年后的抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示細(xì)菌通過代謝蛋白質(zhì)可能參與抑郁癥的發(fā)病［23］。

2.4 免疫系統(tǒng)通路 腸道致病菌引起的免疫功能障礙和慢性炎癥與抑郁癥密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，49%的 炎 癥性 腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者有抑郁癥狀且IBD為抑郁癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)一步分析機(jī)制發(fā)現(xiàn)，腸道中的致病菌可以通過釋放脂多糖、脂蛋白、鞭毛等激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放［24］。促炎介質(zhì)可通過迷走神經(jīng)傳入途徑作用于小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中駐留的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，也是感知大腦環(huán)境變化并調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥過程的關(guān)鍵。小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中釋放過多的促炎細(xì)胞因子，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，調(diào)節(jié)大腦的功能、行為和認(rèn)知［25］。

3 通過調(diào)節(jié)腸道微生物對(duì)抑郁癥進(jìn)行干預(yù)及治療

腸道微生物促進(jìn)宿主營養(yǎng)和能量平衡，調(diào)節(jié)免疫動(dòng)態(tài)平衡。然而，某些情況如飲食變化改變、長期服用抗生素和其他藥物等會(huì)打破這種互惠互利的平衡。通過糞便微生物移植（faecal microbiota transplant，F(xiàn)MT）、益生菌、飲食干預(yù)等方式可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的失調(diào)。

3.1 FMT FMT指將健康供體的腸道微生物移植到患者的胃腸道，重塑患者的腸道微生物平衡，是一種修復(fù)紊亂的微生物生態(tài)系統(tǒng)和微生物功能網(wǎng)絡(luò)的方式，目前已廣泛用于治療炎癥性腸病、梭狀芽胞桿菌的感染、腸道免疫缺陷等腸道感染和代謝性疾?。?6］。Paramsothy等［27］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可以增加潰瘍性結(jié)腸炎患者的微生物多樣性，改變其組成以誘導(dǎo)疾病緩解。

3.2 益生菌 益生菌為活性微生物，足量的益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群平衡并促進(jìn)營養(yǎng)吸收。益生菌對(duì)炎癥性腸病患者具有明顯的抗炎作用。同時(shí)在動(dòng)物和人類身上進(jìn)行的臨床研究表明，益生菌治療可以改善行為和情緒［28］。

3.3 飲食 飲食對(duì)腸道微生物群的影響早在嬰兒期就很明顯，母乳喂養(yǎng)的嬰兒和配方奶喂養(yǎng)的嬰兒之間腸道微生物群存在明顯差異。在成年期，腸道微生物群組成與自我報(bào)告的長期飲食模式有關(guān)，其中碳水化合物和單糖攝入量較高的人普氏桿菌增多，動(dòng)物蛋白和飽和脂肪攝入量較高的人類桿菌增多。多不飽和脂肪酸的攝入量影響微生物—炎癥抑制關(guān)系，低omega-3與omega-6比例均與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)，omega-3具有抗炎作用，而 omega-6具有促炎作用［29］。通過膳食纖維干預(yù)來預(yù)防和治療抑郁癥是一種新興的方法。膳食纖維是一種人體不能消化和吸收的物質(zhì)。膳食纖維廣泛存在于蔬菜、水果、谷物、堅(jiān)果和其他食物中。膳食纖維是碳水化合物及其類似物質(zhì)的總和，包括多糖、低聚糖、纖維素、半纖維素、果膠、樹膠和蠟質(zhì)、木質(zhì)素。Chiara等［30］用菊粉對(duì)成年雄性大鼠進(jìn)行飲食干預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，膳食纖維干預(yù)組大鼠類桿菌和變形桿菌數(shù)量增加，而菌落總數(shù)減少。膳食纖維的微生物代謝產(chǎn)物可以誘導(dǎo)含有阿魏酸酯酶基因的細(xì)菌（如發(fā)酵乳桿菌）釋放阿魏酸。有研究表明，阿魏酸通過調(diào)節(jié)5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用。到目前為止，關(guān)于膳食纖維緩解抑郁機(jī)制的研究較少，有待進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)語

腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響為近年來研究的熱點(diǎn)，腸道微生物引起抑郁癥的發(fā)病機(jī)制取得了較大進(jìn)展。目前的研究僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，導(dǎo)致抑郁癥的關(guān)鍵微生物區(qū)系尚未確定，因此通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療抑郁癥仍有廣闊的發(fā)展空間。膳食纖維干預(yù)、改善腸道菌群失衡為抑郁癥的防治提供了新的靶點(diǎn)。